肾上腺疾病：原发性醛固酮增多症

肾上腺疾病：原发性醛固酮增多症1111醛固酮是什么？由肾上腺皮质球状带细胞合成和分泌的一种盐皮质激素主要作用于肾脏远曲小管和肾皮质集合管，增加对钠离子的重吸收和促进钾离子的排泄，也作用于髓质集合管，促进氢离子的排泄，酸化尿液解剖位置肾上腺（glandulasuprarenalis）：长约5cm，宽约3cm，厚约1cm。通常左侧肾上腺比右侧的略大。左肾上腺较长，呈月牙形；右肾上腺较短，呈三角形皮质:约占肾上腺的80-90％。由外向内可分为球状带、束状带和网状带三层髓质：约占肾上腺的10-20％皮质：球状带（zonaglomerulosa）：球状带细胞分泌盐皮质激素（mineralocorticoid），主要功能是调节水盐代谢，维持体内钠钾平衡，如醛固酮束状带（zonafasciculata）：主要功能是调节糖和蛋白质的代谢，如氢化可的松网状带（zonareticularis）：分泌雄激素和少量雌激素

髓质：髓质细胞又称嗜铬细胞（chromaffincell），根据细胞内含有颗粒不同髓质细胞又可分为两种：①肾上腺素细胞；②去甲肾上腺素细胞

肾上腺解剖结构定义病理生理病因分类临床表现筛查及确诊方法治疗本讲内容由于肾上腺皮质分泌过多的醛固酮，导致体内潴钠排钾，血容量增多、肾素-血管紧张素系统活性受抑制；主要临床表现为高血压伴（或不伴）低血钾；醛固酮过多是导致心肌肥厚、心力衰竭和肾功能受损的危险因素，与原发性高血压相比，原醛症患者心脏、肾脏等高血压靶器官损害更严重定义患病率

回顾性或前瞻性研究：5-10%；国外资料：高血压患者中患病率：1级1.99%2级8.02%3级13.2%难治性高血压：17-23%

亚洲普通高血压人群：5.0%2010年CSE：难治性高血压7.1%（11省19个中心1656例）病因分类类型发病率肾上腺醛固酮瘤（APA）30%～35%特发性醛固酮增多症（IHA）60%～66%糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症（GRA）2%原发性肾上腺皮质增生（PAH）2%产生醛固酮的肾上腺癌、异位肿瘤1%WorldJHypertens.2015;5(2):14–27.doi:10.5494/wjh.v5.i2.14.病理及病理生理病理：肾上腺及肾脏肾上腺：腺瘤：多为单个腺瘤，直径一般2.0cm左右，术中可见瘤体包膜完整，切面为金黄色均质性；增生：双侧增生多见；腺癌：仅占1%，较腺瘤为大，直径多在6cm以上。肾脏：主要病变为长期失钾所致。严重者有小管坏死，以近曲小管明显，常继发肾盂肾炎。临床表现高血压：可早于低血钾3-4年出现，大多数表现为缓慢发展的良性高血压的经过，但随病程延长，血压逐渐增高，尤以舒张压明显神经肌肉功能障碍：肌无力或周期性麻痹（低血钾）；感觉异常，肢端麻木或手足抽搐（细胞内低钙）失钾性肾病及肾盂肾炎：长期大量失钾，小管功能紊乱，浓缩功能受损，多饮、多尿，尤其是夜尿增多，同时易伴发尿路感染、肾盂肾炎心脏功能改变：心律失常，Q－T间期延长，U波出现其它：儿童生长发育迟缓，胰岛素释放减少，糖耐量减低等实验室检查生化检验：肾性失钾：血钾＜3.5mmol/L时24h尿钾＞25mmol或者血钾＜3.0mmol/L时24h尿钾＞20mmol代谢性碱中毒：尿中丢失H+及H+向细胞内转移导致激素测定（立卧位RAAS、醛固酮肾素比值）功能试验等低血钾意义有多大？仅少部分原醛患者伴低血钾(9%-37%)多见于严重病例50%肾上腺腺瘤患者及17%特发性肾上腺增生患者血钾<3.5mmol/L低钾血症敏感性及特异性较低，在原醛的诊断中预测价值不大筛查原醛症的高危人群血压>150/100mmHg（3次不同时间）；

难治性高血压>140/90mmHg（3种传统降压药物，其中包括一种利尿剂），或<140/90mmHg（4种或更多传统降压药物）；高血压合并自发或利尿剂所致的低钾血症；高血压合并肾上腺意外瘤;高血压合并阻塞性睡眠呼吸暂停；具有早发性高血压或早发（<40岁）脑血管事件家族史的高血压患者；原发性醛固酮增多症患者所有高血压一级亲属筛查方法及指标立位醛固酮/肾素比值（ARR）筛查：（aldosteronetoreninratio）血浆醛固酮(ng/dl)肾素活性(ng/ml/h)比值

（注：血醛固酮1ng/dl=27.7pmol/L）ARR测定的推荐程序进行ARR测定前准备尽量纠正低钾血症鼓励患者自由摄入钠盐，而不是限制停用明显影响ARR的药物至少4周:安体舒通、依普利酮、阿米洛利、氨苯蝶啶；排钾利尿剂（呋塞米、氢氯噻嗪）；源于甘草的物质（如，甜甘草糖、咀嚼烟草）如经上述准备测定的ARR仍不具备诊断价值，如高血压可应用对ARR测定无明显影响的药物控制，则下列药物至少停用2周：β受体阻滞剂、中枢α2受体激动剂（如，可乐定、α甲基多巴）、非甾体抗炎药物；ACEI、ARB、肾素抑制剂、二氢吡啶类钙通道阻滞剂如控制血压需要，可开始应用对ARR影响较小的药物（如维拉帕米缓释片、肼苯哒嗪、哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪）；口服避孕药、激素替代治疗（HRT）或服用含雌激素的药物可降低肾素浓度，ARR出现假阳性（测定肾素活性时不会出现这种情况）。ARR测定的推荐程序血标本采集环境上午10:00左右采集血标本，患者起床（坐、站立或行走）至少2小时后，坐位休息5-15分钟后取血认真仔细取血，防止血液凝固或溶血室温运送标本（无需冰浴）至实验室后立即离心，分离血浆并快速冻存，以备测定。ARR测定的推荐程序分析结果时需考虑的因素年龄：如患者年龄大于65岁，其肾素活性较青年人低，因此其ARR增高性别：排卵期女性（尤其是黄体期）ARR高于男性，ARR出现假阳性（测定肾素活性时不会出现这种情况）取血时间、近期饮食、体位、体位保存时间用药血液采集方式，过程是否顺利血钾水平血肌酐水平，肾功能不全可导致ARR假阳性如何解释ARR结果单位：醛固酮：ng/dl;肾素活性：ng/ml

h;国人经验数据25高度疑似＞30基本确诊原发性醛固酮增多症确诊实验指南推荐ARR阳性患者进行一项或更多确诊试验；自发性低血钾+血浆肾素低于可测范围+PAC>20ng/dl（550pmol/L）时，没有必要行确诊试验原发性醛固酮增多症确诊实验开博通试验口服钠负荷试验静脉盐水负荷试验氟氢可的松抑制试验

开博通试验实验方法：患者维持坐位或站立位至少1小时后，口服开博通25-50mg，服药后维持坐位1或2小时服药前及服药后1或2小时取血测定肾素活性、醛固酮、皮质醇开博通试验结果分析：正常：醛固酮被抑制，降低，下降幅度>30%原醛患者：醛固酮不被抑制，肾素活性仍处于抑制状态醛固酮腺瘤患者均呈上述表现特发性醛固酮增多症者部分醛固酮可被抑制，降低开博通试验口服盐负荷实验实验方法：增加钠盐摄入200mmol/d（约6g）持续3天，通过24小时尿钠监测同时口服氯化钾缓释片，保持血钾正常收集第3天-第4天24小时尿，测定尿醛固酮结果分析：原醛：24小时尿醛固酮<10ug/24h（27.7nmol/天）可排除>12ug/24h（33nmol/天）确诊>10ug/24h（39nmol/天）确诊口服盐负荷实验盐水输注试验实验方法：试验开始前卧位，至少1小时4小时内静脉输注0.9%生理盐水2000ml于8:00am-9:30am开始试验实验过程中，患者保持卧位基线及4小时后取血测定肾素、醛固酮、皮质醇及血钾实验期间坚持患者心率、血压盐水输注试验结果分析：正常：盐水输注后醛固酮<5ng/dl原醛：盐水输注后醛固酮>10ng/dl可疑：盐水输注后醛固酮5~10ng/dl盐水输注试验氟氢可的松抑制试验实验方法：患者口服氟氢可的松：0.1mg，q6h，连服4天。同时口服氯化钾缓释片，使血钾接近4.0mmol/L。口服氯化钠缓释片30mmol，tid，饮食摄入充足的钠盐，使24小时尿钠排泄率≥3mmol/kg体重服用4天后：10:00am取血测定血醛固酮及肾素活性7:00am及10:00am取血测定皮质醇取血时保持坐位氟氢可的松抑制试验结果分析：服药后第4天10:00am：血浆醛固酮>6ng/dl肾素活性<1.0ng/（ml

h）皮质醇水平小于7:00am进行确诊试验时的注意事项根据当地实验室条件、患者依从性、费用等选择确诊实验当患者患有未控制的高血压或充血性心力衰竭时，选择盐水负荷实验及盐水输注实验时需慎重行确诊实验期间建议服用对RAS系统无影响或影响较小的药物定位诊断指南推荐肾上腺CT扫描为首选的无创性定位方法，因肾上腺腺瘤较小，故应采用高分辨CT可发现几毫米大小的肿瘤并提高肾上腺腺瘤的诊断阳性率核磁共振显像(MRI)在原醛症亚型中对较小腺瘤的分辨率低于CT扫描，故不推荐在原醛症中首选MRI检查定位诊断肾上腺静脉插管取血样(adrenalvenoussampling，AVS)测醛固酮和皮质醇，指南强调由有经验的放射科医生完成，分别测定两侧肾上腺静脉血浆醛固酮和皮质醇水平以确诊腺瘤或增生，可极大提高原醛症的诊断符合率；单侧APA中，肿瘤侧静脉所取血样的醛固酮水平显著升高而对侧血与周围血循环中醛固酮水平相当肾上腺静脉分段取血：操作步骤插管在清晨8～9时开始,在数字减影(DSA)引导下进行,插管至下腔静脉、左右肾上腺静脉内,推注少量造影剂证实后，先抽弃导管内残留液体,然后采血测醛固酮及皮质醇；为了避免站立位对醛固酮分泌的影响以及醛固酮分泌昼夜节律对检查结果的干扰，患者在插管前保持卧位8h以上。整个过程中患者保持卧位，在上午11时半之前操作结束；测定内容:血样取自双侧肾上腺静脉及肾静脉水平下的下腔静脉处,测定血浆醛固酮和皮质醇水平；判别标准:病变侧与病变对侧醛固酮之比(Aside/Acontra)及病变侧与病变对侧醛固酮与皮质醇之比(A/C)side/(A/C)contra大于2.0者,提示病变侧肾上腺优势分泌醛固酮,即一侧肾上腺腺瘤,反之为增生张炜等.中国实用内科杂志，2004，24（3）：152-154治疗醛固酮分泌瘤(APA)或单侧肾上腺增生(PAH)，应采用手术切除；特发性醛固酮增多症：手术效果可能不理想，目前多主张用药物治疗，对于青少年或中年后增生型病人，长期药物治疗有困难者，可考虑手术；醛固酮癌、异位分泌醛固酮肿瘤，酌情放疗或化疗；糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症：长期小剂量应用地塞米松治疗药物治疗不能手术患者给予药物治疗.安体舒通的副作用:乳房触痛(54%)；乳房增大(33%)；肌肉痛性痉挛(29%)；性欲减退(13%)从长期考虑,原醛（腺瘤或单侧增生）患者肾上腺切除术较终生用药有更好的成本效益比药物治疗双侧肾上腺增生者建议药物治疗：盐皮质激素受体拮抗剂：螺内酯或依普利酮

依普利酮新的选择性盐皮质激素受体拮抗剂

，无雄激素及孕激素拮抗作用，可降低盐皮质激素受体拮抗剂导致的内分泌相关副作用其盐皮质激素受体拮抗作用为安体舒通的60%耐受性好，费用昂贵，治疗原醛的临床证据相对较少半衰期短，为达到最佳疗效，每日需服用2次用药剂量及注意事项安体舒通起始剂量12.5-25mg，qd逐渐达到最大有效剂量，最大量100mg/d依普利酮起始剂量25mg，qd或bid如患者患慢性肾脏疾病Ⅲ期(GFR<60ml/（min•1.73m²）安体舒通及依普利酮用药要慎重，因有高钾血症的风险，IV期患者应避免应用指南推荐如确诊为单侧醛固酮瘤或单侧肾上腺增生，则应行腹腔镜单侧肾上腺手术切除术。如患者不能手术或为双侧肾上腺增生，则用盐皮质激素受体拮抗剂治疗，螺内酯作为一线用药，而依普利酮作为选择用药。对GRA患者，推荐用小剂量肾上腺糖皮质激素治疗以纠正高血压和低血钾。其他药物如CCB、ACEI、ARB仅有在少数原醛症患者中使用的报告，一般认为它们可降血压，但无明显拮抗高醛固酮的作用，醛固酮合成酶抑制剂在将来可能会被使用。

诊断步骤：证实原醛症的存在

高血压低血钾、肾性失钾的证实高钠试验

血、尿Ald增多且不能被抑制的证实生理盐水输注试验Captopril抑制试验

肾素及血管紧张素II减低且不被兴奋的证实低钠试验（二）鉴别原醛症的病因APA和IHA的鉴别诊断立卧位试验：原理：正常人血浆Ald受ACTH昼夜节律调节。卧位Ald为50～250pmol/L，至12amAld下降；与cortisol波动一致。立位(4小时)，从卧位变为立位时回心血量减少，（