【医用钛铜合金的探究现状综述7200字】

医用钛铜合金的研究现状综述目录TOC\o"1-2"\h\u8634医用钛铜合金的研究现状综述 15919关键词：钛铜合金；生物材料；医学 179211医用生物材料的发展及钛铜合金临床应用现状 243281.1医用生物材料的发展 267681.2钛铜合金的临床应用现状 2113902医用生物材料应用存在的问题 3173012.1医用生物材料引起的感染 3191922.2医用生物材料引起的免疫反应 4290613钛铜合金的抗感染原理 481113.1铜离子的抗菌效果 4266083.2钛铜合金对巨噬细胞极化的调控 5118723.3钛铜合金在生物医学中的应用 6305044未来与展望 770314小结 731172参考文献 8摘要：生物材料是一类可以用于医疗诊断、治疗、修复和替换受损人体组织、器官或改善其性能的高科技功能材料，它们涉及数亿人的健康，是保障人类健康所必需的物质。生物材料的发展，经历了从完全惰性到具有一定生物活性的过程，如生物诱导性、生物降解性等。钛铜合金作为一类新型医用生物材料，不仅有良好的生物学性能和机械性能，更是有着一定的抗菌和免疫能力。钛铜合金由于有铜的加入具有明显的抗菌性能，在促进菌群杀灭的同时还能增强巨噬细胞吞噬，促进巨噬细胞活化，从而表达多种细胞因子，减少体内炎症反应。本文通过查阅既往文献，对当前临床医用生物材料应用现状及钛铜合金的抗菌免疫机制等进行探讨，并对医用钛铜合金的应用进行展望，从而改变钛铜合金的性能，为未来医用钛铜合金的临床应用提供参考。关键词：钛铜合金；生物材料；医学钛及钛合金是优良的结构材料，具有密度低、比强度高、塑性和韧性好、耐热性和耐腐蚀性好、加工性能好等特点。在航空、航天、车辆工程、生物医学工程等领域具有非常广泛和重要的应用价值[1]。铜及铜合金通常具有优良的导电性和导热性、延展性和耐腐蚀性，部分铜合金还具有较高的强度，因此被广泛应用于电气、电子、化工、电力、交通、航空航天等行业和军事部门[2]。医用金属材料的应用最要紧的是可以保持其抗菌能力并抑制生物膜形成功能，因而采取合适的金属材料实现医用成为当前临床需要解决的重要问题，钛铜互溶性小，物理性能和化学性能方面存在差异较大[3]。但将钛铜合金应用于医学，可在一定程度上发挥其金属性能，从而在增强医用材料坚固性的同时提升其抗菌效果，减少局部炎症反应，从而增强医疗治疗效果，本研究对当前医用钛铜合金研究现状进行综述。1医用生物材料的发展及钛铜合金临床应用现状1.1医用生物材料的发展生物材料最早的使用记录是3000多年前古埃及人使用棉花纤维等天然材料来缝合伤口；而当代意义上的生物医用材料学可以追溯到20世纪40年代[4]。我们今天所知的第一批应用于医学的生物材料是在20世纪50年代左右，这些材料最初是为其他应用而开发的，但经由医生中的开拓者应用于医学。例如，1958年一本关于血管外科的教科书将血管假体的构造描述如下：从布店购买涤纶、Orlon或尼龙布，用剪刀剪成所需的形状；然后先用高温杀菌，再用类似材料的线缝成管子[5]。1960年，一篇开创性的论文提出了生物材料可能需要的特性，然后描述了这种生物材料的化学设计，同时也开启了我们今天所知的水凝胶领域。自那篇开创性的出版物以来，该领域已经取得了很大进展，用它们制造的生物材料和医疗设备在全球价值已经超过3000亿美元[6]。在上个世纪90年代以来，随着材料科学、分子生物学以及医学的发展，生物材料已经进入一个全新的阶段：使生物材料真正具有与人体相似的结构以及功能，促进组织和器官的再生和恢复。但其突破仍需深度研究材料与机体的相互作用机制[7]。目前，市场上已有数百种市售和定制合成的生物材料，挽救了数万生命并提高数百万人的生活质量。但现阶段，前沿研究与实际临床仍有脱节，现在使用的许多医疗器械设备和产品仍然采用上个世纪的技术，因此将研究出的前沿技术实际产业化仍有很长的路要走。1.2钛铜合金的临床应用现状生物材料囊括了金属材料、高分子材料、陶瓷材料、复合材料、生物衍生材料等，其产品既包括纱布、注射器等基础医疗产品，也包括人造血管、种植体等高技术、高附加值的医疗产品[8]。其中生物金属材料包括金属、合金的生物惰性材料，它们在种植体领域的应用技术已经非常成熟。和其它材料相比，金属材料的加工更为简易，且成本也相对较低，因此医用金属材料已经普遍应用于临床治疗中。其中不锈钢、Co-Cr合金和钛合金是临床治疗中使用最多的医用金属材料[9]。不锈钢有优异的抗腐蚀性，但它的生物相容性较差。因此，科研人员进一步开发了Co-Cr合金，显著增强了生物相容性，但新的问题出现了，这种合金在生理环境中会被腐蚀生成重金属离子，并进一步扩散到人体组织内，发生中毒反应，危害人的健康。钛和钛合金不但强度高、弹性模量较低、抗蚀性能优异，而且其生物相容性好，更易使种植体和人体良好匹配[10]。然而，钛和钛合金并不能满足所有的工业要求。例如，在生物工程领域，钛及钛合金因其表面光滑和生物惰性，并不能完全满足人体骨替代物的要求。因而采用钛铜合金能很好的弥补这种不足，从而发挥生物医学材料的临床应用效果。2医用生物材料应用存在的问题2.1医用生物材料引起的感染种植体相关感染是医学临床中长期存在且亟待解决的问题。比如骨科临床，即使在严格执行无菌操作、服用抗生素的前提下，全髋关节或膝关节置换术后感染的发生率，肿瘤切除后的体内假体置换，脊柱矫形，创伤治疗中的内外固定等。仍然占有相当大的比例。统计显示，美国每年约有一半的院内感染与植入物有关，英国每年治疗和控制植入物相关感染的费用为700-1100万英镑[11]。临床上，一旦发生种植体相关感染，可能导致局部组织破坏和病原菌的全身性传播，从种植治疗失败到并发症或新的疾病，如骨髓炎和败血症，甚至截肢。这种感染通常很难控制，可能会复发。一般取出植入物，需要长期抗感染治疗，控制感染后才能再次手术。因此大大增加了患者的心理和经济负担，以及再次手术带来的新风险[12]。因此，采取多种方式来积极预防植入物相关感染的发生非常必要。目前临床上主要采取3种预防措施:(1)营造高度清洁的手术环境;(2)减少术中可能发生的细菌污染;(3)在手术期预防性地应用抗生素。但在应用抗生素来降低感染率方面，尚未有根本性突破。另外，随着抗生素耐药菌株的增多，感染问题日趋严重。因而发展防治植入物相关感染的新策略，对于保障患者的身体健康、降低医疗费用支出等均会产生显著的社会效益和经济效益[13]。2.2医用生物材料引起的免疫反应合金植入后，必然会造成组织损伤。受损组织周围的微环境释放招募、定位和触发炎症细胞功能的信号，并协调炎症和修复过程。巨噬细胞率先响应微环境刺激信号激活极化[14]。极化的巨噬细胞主要分为M1型和M2型。M1型巨噬细胞主要与急性炎症有关，表达大量炎性细胞因子，而M2型巨噬细胞主要促进组织再生和愈合，表达抗炎因子。巨噬细胞不仅参与合金植入后的反应，还对合金能否在体内长期稳定存在产生影响。一方面，巨噬细胞融合形成外来的巨细胞，试图吞噬合金，释放降解介质，如活性氧中间体、降解酶和酸[15]。另一方面，合金在体内磨损产生碎片。碎片不仅会受到机体免疫系统的攻击，引起局部组织和不良反应，还会通过激活巨噬细胞等免疫细胞，抑制成骨细胞活性，促进破骨细胞形成。研究发现，髋关节置换中，种植体周围常发生骨溶解，最终导致种植体失效。3钛铜合金的抗感染原理3.1铜离子的抗菌效果如果种植体材料本身具有较强的抗菌功能，必将有助于大大降低种植体相关感染的风险，避免抗生素的滥用和抗生素耐药性，有效降低患者服用抗生素的副作用，起到有效预防感染的作用。因此，开发具有抗菌功能的新型医用金属材料是减少或解决植入相关感染的全新策略，具有重要的临床应用价值。人们很早就开始利用铜(Cu)离子的杀菌功能，200多年前就有人使用硫酸铜来防治小麦腥黑病[16]。100多年前法国人Milharde开发出著名的具有杀菌功能的含Cu离子波尔多液，解决了法国波尔多地区的葡萄连年遭受病虫害的问题。随后相继出现了很多种含Cu离子杀菌剂，使Cu离子的杀菌功能得以广泛应用[17]。多年来，人们对铜的杀菌机理进行了大量的研究，提出了多种铜离子的杀菌机理，包括:铜离子与细菌外膜直接作用，使细菌外膜破裂，使细胞失去必要的营养和水分，最终萎缩凋亡；细菌接触铜离子时，细胞膜上发生短路，细胞膜破裂；铜与促进代谢反应的酶结合可以使细菌失活，细菌将无法呼吸、进食、消化和产生能量。Cu作为钢和许多合金中常见的合金元素，适量添加可以提高钢的强度和均匀腐蚀性能，改善钢的冷变形加工性能。人们还在钛合金中加入适量的Cu，通过沉淀强化来提高钛合金的强度和耐磨性。这些都为通过合金化开发具有抗菌功能的新型含铜医用金属材料创造了有利条件。近年来，中国科学院金属研究所利用铜离子强大、广谱的杀菌能力，通过在现有医用金属材料中添加适量的铜，率先研发出多种新型系列含铜医用抗菌金属材料。包括抗菌不锈钢(304-Cu、316L-Cu、316l-Cu)、抗菌钛合金(Ti-Cu、Ti6A14V-Cu、Ti15Zr-cu)、抗菌钴基合金(CoCrMo-Cu、L605-cu)、抗菌镁合金(Mg-Cu)和抗菌钮扣合金[18]。目前，国内外关于含铜抗菌钛合金的相关研究报道很少。3.2钛铜合金对巨噬细胞极化的调控Huang等[19]研究了巨噬细胞在Cu-Hier-Ti表面的极化，发现巨噬细胞在培养48小时后表达较高的促炎标记物，如一氧化氮合酶(iNOS)，较低的抗炎标记物，如精氨酸酶(Arg1)。Cu-Hier-Ti表面刺激肿瘤坏死因子-O(TNF-O)的产生并抑制白细胞介素-2(IL-2)的产生。此外，Cu-Hier-T表面的表面标记物CD11c和促炎因子(如TNF-α、iNOS和LL-1β)增加。上述结果表明，Cu-Hier-Ti表面促进巨噬细胞向M1极化，这是因为从材料中释放的Cu激活了巨噬细胞中的铜转运信号CTR1和ATP7。其中CTR1负责细胞对铜的摄取，ATP7负责铜的胞内转运，使巨噬细胞表达更高的iNOS，极化为M1型。XU等[20]研究了Ti6Al4V-6Cu对巨噬细胞的极化作用，发现ti6al4v-6Cu能显著抑制巨噬细胞的活化和增殖，抑制巨噬细胞炎症基因的表达，促进向型极化。PCR结果显示Ti6AI4V-6Cu抑制巨噬细胞促炎细胞因子(TNF-o、lL-1β和IL-6)的表达。Ti6Al4V-6Cu表面的巨噬细胞产生大量的抗炎细胞因子。Ti6Al4V-6Cu表面的巨噬细胞表达较低水平的MI巨噬细胞标志物基因iNOS和较高水平的M2巨噬细胞标志物Arg1。Hoene等[21]人和Walschus等[22]人改变了含铜钛合金的加工方法，将其植入大鼠颈部肌肉进行活体实验。结果是一样的。含铜钛合金促进巨噬细胞增殖，上调炎症反应，合金的加工方法似乎对巨噬细胞的免疫调节作用没有影响。黄等先后进行了两次实验，将小鼠RAW264.7巨噬细胞接种于经相同工艺处理的含铜钛合金表面，孔密度相同。虽然合金的表面孔径不同，但实验结果是一致的。所有含铜钛合金均促进巨噬细胞增殖，促进巨噬细胞MI极化和炎症表达，合金表面孔径不影响巨噬细胞的免疫调节作用。同时还发现，铜的加入并没有改变合金的表面形貌和粗糙度，但可以增强表面润湿性，而巨噬细胞的形貌并没有因为表面润湿性的改变而发生明显的变化。Chen[23]利用等离子体浸没离子注入法将铜引入钛基体，使铜沉积在钛表面形成稳定的含铜氧化物层，从而降低合金表面粗糙度。然后在小鼠巨噬细胞RAW264.7上进行体外实验，发现无论是巨噬细胞单独接种还是与小鼠骨髓间充质干细胞mBMSCs一起接种在合金表面，含铜钛合金对巨噬细胞的增殖均无不利影响，且巨噬细胞表现出抗炎的表达趋势，更倾向于此外，研究人员还在小鼠上进行了合金植入实验，含铜钛合金周围的免疫细胞表现出与体外实验一致的抗炎趋势。3.3钛铜合金在生物医学中的应用针对临床上亟待解决的骨科、齿科等领域中应用的金属植入器械相关的细菌感染问题，中国科学院金属研究所相关研究团队在医用含铜抗菌金属材料方面开展了大量系统和深入的研究，包括材料的制备与加工、结构与性能表征、抗菌特性、生物安全性、动物体内抗感染作用等，为该类新材料的临床应用奠定了坚实的材料学基础，同时提供了大量相关研究数据[24]。与临床上常见的感染细菌(大肠杆菌、金黄色葡萄球菌)溶液共培养不同时间后，普通317L不锈钢表面上逐渐形成致密的细菌生物膜，而317L-Cu(4wt.%Cu)不锈钢表面上只黏附有稀疏的细菌，表明含铜不锈钢可明显减少细菌在其表面上的黏附和繁殖。分别与大肠杆菌、金黄色葡萄球菌溶液共培养24h后，纯Ti表面上形成了致密的细菌生物膜，细菌之间通过大量胞外基质相连，而Ti-5wt.%Cu合金表面上还是只黏附有稀疏的细菌，且部分细菌已经死亡，展现出强烈的抗菌功能。Ti-5Cu合金对厌氧菌亦有强烈的杀灭作用，分别与易引起口腔疾病的两种典型厌氧菌(变形链球菌和牙龈吓啉单胞菌)共培养24h后，Ti-5Cu表面上的细菌观形态发生了明显变化，出现细胞变形皱缩、细胞壁/细胞膜损伤、质壁分离、细胞质流失等现象，进而导致细菌死亡，而纯Ti表面上的细菌长势正常良好[25]。考虑到材料的生物安全性，将317L-Cu抗菌不锈钢样品浸泡在生理盐水中不同时间，用原子吸收光谱法测定样品的日溶出量约为5×10-6mg/cm2。对于尺寸为40mm×10mm×2mm的317L-Cu抗菌不锈钢接骨板，其每日Cu溶出量约为5×10-6mg，远低于世界卫生组织推荐的成人每日推荐摄入量2~3mg，因此可以初步判断含Cu不锈钢应该是生物安全的。由于添加适量的Cu对耐蚀性影响不大，含铜抗菌不锈钢在生理环境中金属元素的释放量与同类普通医用不锈钢相当，因此两者应具有相同的生物安全性[26]。此外，细胞毒性评价结果显示，304-Cu抗菌不锈钢对L929细胞(小鼠成纤维细胞)、MG63细胞(人骨肉瘤细胞)和KB细胞(人口腔上皮癌细胞)的细胞毒性与纯钛和304不锈钢相同，均为1级，符合外科植入材料的细胞毒性要求[27]。4未来与展望药品和医疗器械对于患者治疗疾病尤为重要。西方国家医疗市场的药品和器械之比一般稳定在1∶1，而我国曾高达7∶1，只是近几年才降到4∶1或3∶1。因此，医疗器械产品在中国有巨大的市场空间。金属医疗器械广泛应用于骨科、牙科、介入支架等医疗临床[28]。据统计，我国每年骨科患者达到1600多万，其中80%以上需要手术治疗(约1300万患者)。如果其中2%被感染，将达到26万。如果考虑到易感染的糖尿病患者，这个数字会更大，给患者带来的痛苦和经济负担是不可估量的[29]。口腔是一个开放的环境，感染率会更高。这为医用抗菌金属的研究和具有抗感染功能的新型金属医疗器械的开发和应用带来了巨大的机遇。我国在医用抗菌金属材料的研究和应用方面处于国际前沿，这必将有助于提高我国金属医疗器械的国际竞争力[30]。但是，推进我国抗菌金属医疗器械的发展和应用，仍然面临着许多挑战。首先，作为行业特殊性的医疗器械产品的开发和应用受到监督，产品需要经过注册、检查和批准才能上市，一般需要较长时间，需要较大的资金投入。其次，要看到我国在医用抗菌金属等新型医用金属材料的研究方面走在国际前列，创新能力强，取得了许多创新性的研究成果[31]。我们应该大力推进创新生物材料的开发和临床应用，因此需要树立人民信心，呼吁国家给予政策和资金上的支持。最后，要多层次开展医用抗菌金属材料的相关基础和应用研究，探索相关机制，并不断发展，使我国在该领域的研究始终保持世界领先地位。4小结钛铜合金作为新型医用材料，在植入人体后可对免疫细胞进行调控，从而促进成骨的发生，故而在骨科和口腔医学领域表现出良好的应用前景。此外钛铜合金对于机体无毒性，抑制巨噬细胞介导的炎症反应从而促进血管生成，对于致病菌一直均可发挥良好效果，因而可在当前被临床应用。但是，目前含铜钛合金的免疫效应研究还存在一些问题。铜离子调节巨噬细胞极化的机制尚未统一，含铜钛合金如何调节巨噬细胞极化激活仍需深入研究。同时，缺乏足够的体内实验来验证含铜钛合金的免疫调节作用。这些都是进一步临床应用必须考虑的问题。参考文献[1]罗雷,段西明,杨西荣,等.生物医用超细晶钛及钛合金的研究进展[J].中国材料进展,2022,41(04):314-320.[2]白阳,贾顺义,李楠.口腔内金属材料与微生物的相互作用及金属抑菌机制分析[J].口腔颌面修复学杂志,2022,23(02):153-160.[3]娄静扬,耿欣荣,高慧萌,等.含铜钛合金调控巨噬细胞极化的研究进展[J].口腔疾病防治,2022,30(05):377-380.[4]陈子鹏,赵钰沁,王宸,等.生物合成高能化学物质[J].大学化学,2022,37(03):24-33.[5]尚磊.生物医用镁基金属材料研究现状与应用进展[J].中国医疗器械信息,2021,27(21):36-38+94.[6]鲍宇,杨晓波.不同生物样本中14种金属暴露生物标志物的比较研究[J].环境与职业医学,2021,38(10):1049-1056.[7]张帅,王悦,王艳,等.金属有机骨架载体固定化生物酶的研究进展[J].食品工业科技,2022,43(02):463-471.[8]连斌,吴骥子,赵科理,等.铁锰氧化物-微生物负载生物质炭材料对镉和砷的吸附机制[J].环境科学,2022,43(03):1584-1595.[9]张薇.表面改性处理的不同铜含量的钛铜合金抗菌性能及成骨性能的研究[D].中国医科大学,2021.[10]徐英卓,何亚鹏,李宵波,等.锌铜钛合金的掺杂元素改性及热处理工艺的研究进展[J].材料保护,2021,54(04):133-140.[11]张玲玲,金莹,王蒙蒙.湿法消解-电感耦合等离子体发射光谱法测定银铜钛合金中钛含量[J].分析仪器,2021,(02):134-136.[12]孔壮壮.锌铜钛合金阳极氧化工艺及耐蚀性研究[D].昆明理工大学,2021.[13]许宁辉,张众,张俊峰.电感耦合等离子体原子发射光谱法测定铌钨合金中钽硅铁铝钛铜[J].冶金分析,2021,41(01):80-86.[14]郑良玉,欧阳好,巢国辉,等.高强高弹代铍铜钛合金研究进展[J].有色金属加工,2019,48(05):1-6.[15]郝鑫,王鹤峰,于菲菲,等.占空比对Ti-Cu合金的微弧氧化膜层组织及其力学性能的影响[J].热加工工艺,2020,49(20):92-95+101.[16]吕会议,王韬,杨振,等.基于新型金属氘化物电极的真空弧离子源性能研究[J].核技术,2020,43(06):66-70.[17]黄富,余方新,冯桄波,等.高强铜钛合金的发展与应用[J].特种铸造及有色合金,2020,40(05):502-506.[18]张子明.酸蚀和阳极氧化对钛铜合金耐蚀性能和抗菌性能影响的实验研究[D].东北大学,2020.[19]HuangQ,OuyangZ,TanY,etal.Activatingmacrophagesforen-hancedosteogenicandbactericidalperformancebyCuionreleasefrommicro/nano-topographicalcoatingonaTitaniumsubstrate[J].ActaBiomater，2019，100:415-426.[20]XuX,LuY,LiS,etal.Copper-modified'Ti6Al4Valloyfabricatedbyselectivelasermeltingwithpro-angiogenicandanti-inflamma-toryproperiesforpotentialguidedboneregenerationapplications[J].MaterSciEngCMaterBiolAppl，2018,90:198-210.[21]HoeneA,PrinzC.WalschusU,etal.InviroevaluationofCopperreleaseandacutelocaltissuereactionsafterimplantationofcopper-coatedTitaniumimplantsinrat