儿童再生障碍性贫血的治疗

儿童再生障碍性贫血的治疗

1888年Ehrlich首次报道再障病例，1904年AnatoleChauffard首次命名为“aplasticanaemia”再生障碍性贫血(再障)(aplasticanemia,AA)是一组以外周全血细胞减少(peripheralpancytopenia)和骨髓有核细胞增生减低(marrowhypoplasia)为特征的骨髓衰竭性疾病(bonemarrowfailure，BMF)，排除骨髓肿瘤细胞侵润(abnormalinfiltration)和骨髓纤维化(网硬蛋白增加,increasedreticulin)病因和发病机制、临床表型和预后差异很大。遗传性和获得型重型再障为儿童重大血液疾病，严重威胁患者健康和生命EhrlichP..Charite-Annalen.1888;13:301-309.再生障碍性贫血概述中华医学会儿科分会血液学组.小儿再生障碍性贫血的诊疗建议.中华儿科杂志.2001;39(7):422-423.谢晓恬,应大明.小儿再生障碍性贫血诊疗建议.中国小儿血液与肿瘤杂志2007;12(5):236-240.MarshJCW,etal.Guidelinesforthediagnosisandmanagementofaplasticanaemia.BrJHaematol.2009;147:43-70.《儿童获得性再生障碍性贫血诊疗建议》修订的背景根据国际上骨髓衰竭综合征领域的研究进展，结合我国儿童AA临床诊治实际情况，制定新的《儿童再生障碍性贫血诊疗建议》，与国际接轨，规范和提高我国儿童获得性再生障碍性贫血的诊治水平具有重要临床现实意义DeZernAE,BrodskyRA.Clinicalmanagementofaplasticanemia.ExpertRevHematol.2011;4(2):221.儿童血细胞减少的诊断与鉴别诊断

影像学80%20%Fanconi贫血全血细胞减少的骨髓衰竭综合征家族性骨髓衰竭单一血细胞减少的骨髓衰竭其他可引起骨髓衰竭的综合征常染色体/X染色体隐性遗传（>15个FANC基因)DC

X染色体连锁（DKC1），常染色体显性/隐性遗传DBA

常染色体显性遗传（25%有RPS19）SD’S

常染色体隐性遗传（SBDS)SCN

常染色体显性遗传（ELA-2，GFI-1)TAR

常染色体隐性遗传AmTP

常染色体隐性遗传（MPL）血液/肿瘤学特征巨红细胞症，血小板减少症，贫血，嗜中性粒细胞减少症；骨髓细胞减少；MDS，白血病，实体肿瘤1/3儿童MDS源于IBMFSUC-IBMFSDokalI,VulliamyT.Hematologica.2010;95(8):1236TeoJT,etal.Pediatrics2008;122:e139–e148Fanconi贫血手、眼畸形DC的三联征CaladoRT,YoungNS.Telomeredisease.NEnglJMed.2009;361(24):2533-65..既往儿童AA诊疗建议AA的诊断需要满足以下5项条件全血细胞减少：如只有1~2系下降,则需有血小板计数降低一般无脾肿大骨髓至少1个部位增生减低或重度减低，伴有巨核细胞明显减少(全片<7个)除外引起全血细胞减少的其它疾病一般抗贫血药治疗无效中华儿科杂志。2001:39(7):422-423.中国小儿血液与肿瘤杂志。2007;12(5):236-240临床表现：贫血、出血、感染等实验室检查血常规检查：①血红蛋白<100g/L；②血小板<100×109/L；③中性粒细胞绝对值<1.5×109/L；④校正网织红细胞比例<1%，淋巴细胞比例增高骨穿刺涂片检查：增生程度减低或活跃，骨髓小粒造血细胞减少，非造血细胞（淋巴细胞、网状细胞、浆细胞、肥大细胞等）比例增高；巨核细胞明显减少或缺如，红系、粒系可明显减少骨髓活检（髂骨）：全切片或部分切片增生减低，巨核细胞减少或缺如，造血组织减少，脂肪和/或非造血细胞增多，纤维组织无明显增生，网状纤维染色阴性，无异常细胞侵润除外可致全血细胞减少的其他疾病，如IBMF、MDS、低增生白血病、PNH等本诊疗建议关于诊断的标准AA的诊断（至少对获得性AA而言）仍主要为临床排除诊断，必须首先排除可致全血细胞减少的其他疾病（放化疗后骨髓抑制、低增生性MDS（RCC）、低增生性白血病等）血液学及骨髓检查为AA诊断和鉴别诊断的主要依据强调全面的病史采集、详尽的体格检查和实验室检查(1)明确或排除诊断；(2)与先天性骨髓衰竭综合征鉴别；(3)搜寻病因或基础疾病；BCSHDefinition：AAisdefinedaspancytopeniawithahypocellularbonemarrowintheabsenceofanabnormalinfiltrateandwithnoincreaseinreticulin关于AA的诊断标准关于AA的实验室和辅助检查外周血常规和涂片检查：重要线索和诊断依据血小板减少：(1)诊断AA的必要条件之一。如仅两系减少，必需包括血小板减少；(2)部分AA病例早期仅单纯血小板减少，或伴中性粒细胞轻度降低。强调应结合骨髓涂片和骨髓活检检查（巨核细胞数量等）尽早明确诊断，尤其当针对所谓ITP的治疗疗效不佳时；应反复动态观察血象和骨髓变化情况网织红细胞计数：反映骨髓增生能力的快速简易指标，但易受贫血程度影响。强调校正网织红细胞计数的价值，包括“校正网织红细胞绝对计数”(correctedreticulocytecount)和“网织红细胞生成指数”(reticulocyteproductionindex,RPI)网织红细胞绝对计数=[RBC计数

网织红细胞计数/100RPI=Retcount(%)(Hct测定值/Hct正常值)骨髓涂片检查：重要线索和诊断依据了解造血细胞增生程度；粒、红、淋巴细胞形态和各阶段百分比；巨核细胞数目和形态；骨髓小粒造血细胞面积；是否有异常细胞侵润等骨髓穿刺涂片检查的部位选择：首选髂骨，对儿童，尤其是NSAA的诊断和鉴别具有重要临床意义NSAA儿童病例胸骨和髂骨在增生程度、骨髓小粒造血细胞面积和巨核细胞数量方面均存在显著性差异胸骨穿刺风险较大骨髓活检：重要诊断和鉴别诊断依据

4岁的患儿如无特殊情况均需骨髓活检。建议先活检后骨穿，以减少抽吸造成的干扰无法取活检的患儿建议进行骨髓clot病理和免疫组织化学检查骨髓活检及细胞遗传学检查在获得性AA与低增生性MDS鉴别和指导临床合理治疗方面具有极为重要的价值RCC为儿童最常见MDS类型（约50%）81%骨髓增生低下细胞遗传学（核型）异常比例高达17%~31%。单体7最为常见。成人MDS单体5更常见和重要。血小板减少和或粒细胞减少为最常见血液学异常Intheabsenceofacytogeneticmarker,theclinicalcoursewillhavetobecarefullyevaluatedand2BMexaminationswithbiopsiesatleast2weeksapartarerecommendedbeforeadiagnosisofRCCcanbeestablished.骨髓红系成熟障碍（

10个原红细胞聚集、伴分裂相增多，呈patchy分布）为低增生RCC的重要特征和诊断依据骨髓活检免疫组化检测到小巨核细胞或其他病态造血或发育异常（dysplasia）有助于RCC的诊断获得性AA则无上述发现细胞遗传学检查和基因突变检测骨髓涂片和活检难以鉴别RCC和IBMF，强调有条件的单位尽量进行DNA断裂实验和相关基因突变检测染色体断裂分析/实验：丝裂霉素C诱导断裂实验啊(mitomycinC,MMC)或双环氧丁烷(diepoxybutane,DEB)诱导断裂实验。儿童AA指南诊断中的要点MDS-RCC的鉴别IBMFS的鉴别儿童骨髓取材位置骨髓病理的重要性精确诊断合理治疗儿童再生障碍性贫血治疗流程图综合考虑AA临床严重程度、病因（特发性或继发性）、造血干细胞来源、患者全身情况、我国和患者家庭社会经济状况和患者（家长）意愿以及移植技术力量/条件多方面因素，合理制定和选择个体化分型治疗方案全血细胞减少初诊患儿确诊获得性再生障碍性贫血完善相关检查排除先天性骨髓衰竭疾病及MDS等疾病同胞全相合造血干细胞移植非输血依赖的NSAA依赖输血的NSAA重型再生障碍性贫血SAA/VSAA非重型再生障碍性贫血（NSAA）首选IST（CsA+ATG）及促造血治疗CsA和/或促造血治疗成功二次含ATG的IST治疗失败且无移植条件行HLA配型检测同胞供者并寻找无关供者失败维持治疗及观察随访有全相合同胞供者无全相合同胞供者3-6个月评价疗效有下列供者及移植条件10/10全相合或9/10不全相合无关供者干细胞移植,次选同胞不全相合成功成功成功失败仍无移植条件其他治疗疗效不佳移植后维持治疗及观察随访疗效不佳MarshJCW,etal.Guidelinesforthediagnosisandmanagementofaplasticanaemia.BrJHaematol.2009;147:43获得性SAA诊疗流程获得性NSAA诊疗流程MarshJCW,etal.Guidelinesforthediagnosisandmanagementofaplasticanaemia.BrJHaematol.2009;147:43-70.支持治疗（supportivecare）为SAA重要治疗手段。包括成分血输注、感染防治、驱铁治疗和造血生长因子合理应用等成分血输注血小板输注：综合考虑血小板计数和临床出血表现，决定是否给予血小板输注。①Plt10109/L，推荐给予预防性血小板输注；②Plt20109/L，但存在感染等血小板消耗危险因素时也预防性输注血小板；③活跃性出血时无论血小板数量应给予治疗性血小板输注；④推荐尽量采用机采血小板；⑤预期接受异基因SCT移植者，推荐采用辐照血小板红细胞制剂：尽量给予去白红细胞制品；预期接受异基因SCT移植者，推荐辐照红细胞制品造血生长因子的应用：无证据显示，造血生长因子能促进造血功能的恢复和重建，不推荐常规应用异基因造血干细胞移植(SCT)显著改善SAA和VSAA预后，为根治性治疗手段，其疗效已得到广泛验证、肯定和推荐BSC:bestsupportivecareTreatmentalgorithmofSAAPasswegJR,MarshJCW.Aplasticanemia:first-linetreatmentbyimmunosuppressionandsiblingmarrowtransplantation.Hematology.2010;2010:36-422000年后，10-yrOS=79%2%异基因造血干细胞移植(SCT)疗效与患者年龄密切相关，但总体疗效优于CSA+ATG免疫抑制治疗PasswegJR,MarshJCW.Aplasticanemia:first-linetreatmentbyimmunosuppressionandsiblingmarrowtransplantation.Hematology.2010;2010:36-42

20yr患者，5-yrOS=85%2%本诊疗建议结合国际研究进展，强调和推荐同胞HLA相合异基因造血干细胞移植作为我国儿童SAA首选/一线治疗措施非血缘HLA全相合供体(MUD)移植的开展也逐年增加？非血缘HLA全相合或高位点相合供体(MUD)移植？半相合移植haploidentical-HSCTDaviesJK,etal.Anupdateonthemanagementofsevereidiopathicaplasticanemiainchildren.BJH.2007,136:549国内开展造血干细胞移植的医疗单位（成人和儿科）较多，HLA配型和移植技术不断提高国际大样本长期随访研究证实，同胞相合异基因SCT的远期疗效显著优于IST亚太人群HLA同源性高于欧美国家人群，非血缘HL