放射性肺损伤研究进展与挑战

放射性肺损伤研究进展

与挑战6/15/2024放射性肺损伤研究进展与挑战肺受照射剂量体积因素与放射性肺损伤分子生物学特征与放射性肺损伤疗前肺功能与放射性肺损伤放疗新技术及化疗和靶向治疗带来的挑战放射性肺损伤的治疗6/15/2024TD5/5forasinglelung1/32/33/3450030001750TD50/5forasinglelung1/32/33/3650040002450Emami,redj,1991剂量体积因素与放射性肺损伤6/15/2024Kwa,redj,1998剂量体积因素与放射性肺损伤6/15/2024V20和放射性肺损伤V20IncidenceofRP(%)<22%022%-31%732%-40%13>40%36P=0.0013Graham,redj,19996/15/2024MLD和放射性肺损伤MLDIncidenceofRP（%）<20Gy

8>20Gy

24P=0.016Graham,redj,19996/15/2024剂量体积因素和放射性肺损伤总结ParametersORPPVSENSSPECACCFNRVdose1.41-13.218-64%50-75%49-82%52-81%25-50%MLD2.02-5.6621-27%64-81%53-63%55-65%19-36%NTCP1.93-11.1821-33%56-100%53-79%55-76%0-44%OR:oddsratio;PPV:positivepredictivevalue;SENS:Sensitivity;SPEC:Specificity;ACC:Accuracy;FNR:FalsenegativerateRodriguesetal.RadiotherOncol20046/15/2024正常肺体积的定义对其DVH的影响WangW,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys.20136/15/2024肺体积的定义对其RILT预测价值的影响WangW,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys.20136/15/2024剂量体积因素与放射性肺损伤山东省肿瘤医院的研究：V5、V13、V20、MLD等参数均与放射性肺炎的发生相关V5和V20是最为重要的因素(p值分别为0.045和0.037;OR=3.166and3.030)V5和V20预测放射性肺炎的ROC曲线下面积分别为0.643和0.648WangD,etal.ClinTranslOncol2012预测阈值SENSPEPPVNPVV5=0.80.3870.8820.4440.855V20=0.30.5810.7010.3210.8736/15/2024atV10,V15,V20andV30lever(P﹤0.05).剂量体积因素与放射性肺损伤医科院肿瘤医院数据（1）6/15/2024DVHofcontralaterallungfor≥grade3RPandnoRPgroupAtCV10andCV5level(P﹤0.05)医科院肿瘤医院数据（2）剂量体积因素与放射性肺损伤6/15/2024照射剂量体积与放射性肺损伤小鼠动物实验设计：“大剂量小体积”组（25％组）：前后两野对穿，SAD＝100cm，6MVX，照射体积1.748cm3（25％肺体积），照射剂量DT＝4610cGy，单次“小剂量大体积”组（100％组）：前后两野对穿，SAD＝100cm，6MVX，照射体积6.99cm3（100％肺体积），照射剂量DT＝2000cGy，单次对照组：除了不进行放疗，其余步骤与实验组相同天津医科大学附属肿瘤医院数据6/15/2024总观察时间为16周100％组：30只中有5只死于呼吸衰竭

25％组：26只中有1只死于呼吸衰

天津医科大学附属肿瘤医院数据P=0.048照射剂量体积与放射性肺损伤6/15/2024断层放疗病人的放射性肺损伤JoIY,etal.JRadiatRes20146/15/2024断层放疗低剂量照射与放射性肺损伤JoIY,etal.JRadiatRes20146/15/2024食管癌大野照射后放射性肺损伤TanabeS,etal.JRR20136/15/2024食管癌大野照射后放射性肺损伤TanabeS,etal.JRR20136/15/2024心脏受照射剂量与放射性肺损伤MSKCC(Deasy

Jetal.ASTRO2012)2004.11~2010.1,接受根治性放疗的II~III期NSCLC病人98例发生放射性肺炎的独立预测因素：HeartV40(0.22,p<0.02),HeartD20(0.17,p<0.05),HeartD30(0.17,p<0.05)诱导化疗(0.16,p<0.06)lungV60(0.16,p<0.07),lungD15(0.13,p<0.1),andlungD20(0.14,p<0.09)Deasy

Jetal.ASTRO20126/15/2024肺癌术后放疗放射性肺炎危险因素放疗剂量:50-60Gy肺限制剂量：

全肺切除术，V20<10%

肺叶切除术，V20<25%20例行全肺切除术后病人

无1例发生2级以上放射性肺炎Zhaolujunetal.LungCancer20126/15/2024肺癌术后放疗放射性肺炎危险因素Group1：V20>20%andadjuvantChemoGroup2:oneoftheriskfactorsGroup3:NoneoftheriskfactorsZhaolujunetal.LungCancer20126/15/2024术后放疗后死亡病例报告右上肺鳞癌术后(pT2N2M0)术后3周始化疗2周期（NP方案）化疗后1周应用IMRT放疗：支气管断端、同侧肺门、同侧纵隔放疗50.4Gy/28次放疗结束后2天出现发热、咳嗽、气短，经激素等治疗1周后无效死亡HuY,etal.OncolLet20136/15/2024放射性肺损伤研究进展与挑战肺受照射剂量体积因素与放射性肺损伤分子生物学特征与放射性肺损伤疗前肺功能与放射性肺损伤放疗新技术及化疗和靶向治疗带来的挑战放射性肺损伤的治疗6/15/2024放射性肺损伤涉及的细胞化学因子炎性因子白细胞介素6（IL-6）白细胞介素1（IL-1）C反应蛋白（CRP）肿瘤坏死因子（TNF）上皮相关标记KL-6抗原血清细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）血管相关因子ACE凝血酶纤维增生因子TGF-βPDGF碱性纤维母细胞生长因子（bFGF）……

赵路军,王绿化.中国肺癌杂志

2005;8:479-480.

6/15/2024血液中TGF-β1水平与放射性肺损伤PlasmaTGF-β1changedremarkablyat4weeks(40-50Gy)ofRT.RelativeTGF-β1level(during-RToverpre-RT)significantlycorrelatedwithRP(P=0.011at4wkstimepoint).ZhaoLJ,Lungcancer20086/15/2024血液中TGF-β1水平与放射性肺损伤LujunZhao,RedJ20096/15/2024血液中TGF-β1水平与放射性肺损伤Areaundercurve:0.75295%CI:0.638–0.867,P<0.001

TheincidenceofRILTwas46.2%inpatientswithduring-RTTGF-β1levelhigherthanitspre-RTlevel,versus7.9%inthosewithduring-RTlevelnolargerthanitspre-RTlevel(P<0.001)LujunZhao,RedJ20096/15/2024Group1:4.3%Group2:47.4%Group3:66.7%联合TGF-β1比值和MLD预测RILTTheincidenceofRILTineachsubgroupbasedonthetworiskfactors:TGF-β1ratio>1andMLD>20Gy.Group1:patientswithnoneoftheriskfactorsGroup2:patientswithoneoftheriskfactorsGroup3:patientswithbothoftheriskfactorsP<0.001LujunZhao,RedJ20096/15/2024血管紧张素转换酶与放射性肺损伤ZhaoLJ,Cytokine20076/15/2024联合应用TGF-β1和Cyfra21-1预测放射性肺损伤医科院肿瘤医院数据(ASTRO2012)：52例病人，留取放疗前和放疗4-5周时的血液测量TGF-β1和Cyfra21-1观察终点：2级以上放射性肺损伤（RILT）（CTCAE3.0）中位放疗剂量60Gy,61.6%的病人接受了化疗，48.1%接受了同步放化疗。2级以上RILT发生率23.1%XuH,etal.ASTRO20126/15/2024TGF-β比率>1和<1的病人RILT的发生率分别为47.6%和20.4%疗前Cyfra21-1>4.3ng/mL和<4.3ng/mL的病人RILT发生率分别为44.7%和10.8%。根据上述两个危险因素的有无分为高中低危三组，其RILT的发生率分别为：72.7%、29.7%和7.4%联合应用TGF-β1和Cyfra21-1预测放射性肺损伤XuH,etal.ASTRO20126/15/2024联合应用TGF-β1和Cyfra21-1预测放射性肺损伤XuH,etal.ASTRO20126/15/2024基因多态性与放射性肺损伤MACC数据：TGFbeta1rs1982073:T869C位点的CT/CC基因型与放射性肺炎发生的风险降低有关，≥2级的风险为0.489，P=.013；≥3级的风险为0.390，P=0.007（YuanX,JClinOncol2009）中国医科院肿瘤医院的数据则没有发现这种相关性（WangL，JClinOncol2010)中国人中TGFβ1rs11466345位点的AG/GG基因型与放射性肺损伤的风险相关，而rs1982073多态性与肺损伤无关（NiuX,JThoracOncol2012）医科院肿瘤医院：P53和ATM基因多态性与肺癌放疗病人放射性肺炎的发生相关（YangM,etal.IntJRadaitOncolBioPhys2011）MDACC数据：ATM基因多态性与肺癌放疗病人严重放射性肺炎的发生相关（XiongH,IntJRadiatOncolBioPhys2013)6/15/2024P53和ATM基因多态性与放射性肺炎YangM,etal.IntJRadaitOncolBioPhys2011中国医科院肿瘤医院数据：6/15/2024P53和ATM基因多态性与放射性肺炎YangM,etal.IntJRadaitOncolBioPhys20116/15/2024ATM基因多态性与放射性肺损伤XiongH,IntJRadiatOncolBioPhys2013MDACC数据：6/15/2024单一指标areaunderROCcurve

0.5–0.68

二维模型

(e.g.,MLDandpre-RTdiffusioncapacityforcarbonmonoxide)areaunderROCcurve0.61–0.72LIND，redj,2002应用联合模型预测放射性肺损伤6/15/2024TGFβ1<baselineandV30<30%(n=29);6.9%

TGFβ1<baselineandV30>30%

or

TGFβ1>baselineandV30<30%(n=35);22.8%

TGFβ1>baselineandV30>30%(n=14);42.9%

p=0.02FuXL,redJ,2001应用联合模型预测放射性肺损伤6/15/2024密西根大学数据：联合生物因素和MLD预测

放射性肺损伤StenmarkMH,etal.IntJRadiatOncolBioPhys20126/15/2024联合SNP和MLD预测放射性肺损伤TuckerSL,etal.IntJRadiatOncolBioPhys2013MDACC研究结果6/15/2024放射性肺损伤研究进展与挑战肺受照射剂量体积因素与放射性肺损伤分子生物学特征与放射性肺损伤疗前肺功能与放射性肺损伤放疗新技术及化疗和靶向治疗带来的挑战放射性肺损伤的治疗6/15/2024肺间质改变与严重放射性肺损伤SanukiN,etal.JRadiatRes2012106例接受放化疗肺癌病人中发生≥3级放射性肺损伤的风险因素6/15/2024疗前肺功能与放射性肺损伤

——医科院肿瘤医院数据WangJBetal.IntRadiatOncolBioPhys20136/15/2024WangJBetal.IntRadiatOncolBioPhys2013疗前肺功能与放射性肺损伤

——医科院肿瘤医院数据6/15/2024疗前肺组织特征与放射性肺损伤

——天津市肿瘤医院数据王琦等，中华放射肿瘤学杂志2014肺癌行三维放疗且放疗前行HRCT检查患者262例患者一般情况：年龄、性别、KPS评分、吸烟史、是否合并COPD、是否合并ILD和FEV1/FCV肿瘤自身因素：肿瘤位置、病理和分期治疗因素：放疗总剂量、MLD、V20、是否为术后、是否同步化疗治疗前HRCT肺组织影像学特征（网格影分级、PE分级、是否合并蜂窝改变和磨玻璃密度影)CTC4.0标准评价ARP6/15/2024疗前肺组织特征与放射性肺损伤

——天津市肿瘤医院数据王琦等，中华放射肿瘤学杂志2014影像学评估选取6个层面作为观察的样本：肺尖层面、主动脉弓层面、隆突层面、肺门层面、下肺静脉层面和右膈顶层面每个层面需观察4种征象，分别为网格影、肺气肿、蜂窝改变和磨玻璃密度根据网格影占总肺体积的比例分为3级：轻度（小于10%）、中度（10%-50%）和重度（大于50%）并根据PE的范围与分布分为0-4级，1-2级为轻度，3-4级为重度6/15/2024放疗前肺组织特征与放射性肺损伤

——天津市肿瘤医院数据王琦等，中华放射肿瘤学杂志2014网格影分级中度轻度重度6/15/2024放疗前肺组织特征与放射性肺损伤

——天津市肿瘤医院数据王琦等，中华放射肿瘤学杂志2014肺气肿分级I级II级III级IV级6/15/2024放疗前肺组织特征与放射性肺损伤

——天津市肿瘤医院数据王琦等，中华放射肿瘤学杂志2014磨玻璃密度6/15/2024放疗前肺组织特征与放射性肺损伤

——天津市肿瘤医院数据王琦等，中华放射肿瘤学杂志2014蜂窝状改变6/15/2024放疗前肺组织特征与放射性肺损伤

——天津市肿瘤医院数据王琦等，中华放射肿瘤学杂志2014放疗前HRCT影像学征象分析网格影129例轻度56例（43.4%），中度49例（38.0%），重度24例（18.6%）肺气肿154例1级71例（46.1%），2级55例（35.7%）3级20例（13.0%），4级8例（5.2%）蜂窝状改变37例（14.1%）磨玻璃密度影22例（8.4%）6/15/2024放疗前肺组织特征与放射性肺损伤

——天津市肿瘤医院数据王琦等，中华放射肿瘤学杂志20146/15/2024放疗前肺组织特征与放射性肺损伤

——天津市肿瘤医院数据王琦等，中华放射肿瘤学杂志20146/15/2024严重肺功能不足病人的SBRT日本，TakedaA，Chest2012回顾性分析265例SBRT治疗的肺部肿瘤病人，最低随访时间6个月，慢阻肺根据GOLD标准分期，放射性肺炎根据CTCAE3.0分级。中位随访期19.2个月，多因素分析显示高V20、少吸烟、肺手术史是放射性肺炎的危险因素，严重慢阻肺病人较正常肺功能病人放射性肺炎更轻微，吸烟史与慢阻肺分级明显相关。来自日本的另一项研究（YoshitakeT,Anticancerres2012）:采用SBRT治疗15例需吸氧的早期肺癌病人，剂量40-60Gy/4-10次2Y及5YOS分别为67%和34%，只有2例病人发生2级放射性肺炎。6/15/2024放射性肺损伤研究进展与挑战肺受照射剂量体积因素与放射性肺损伤分子生物学特征与放射性肺损伤疗前肺功能与放射性肺损伤放疗新技术及化疗和靶向治疗带来的挑战放射性肺损伤的治疗6/15/2024SBRT后肺功能指标无明显变化RTOG0236数据的再分析2年随访期，对55例不能手术T1-2N0M0病人的肺功能指标进行了分析放疗剂量：20Gyx3肺功能指标改变超过15%认为是发生有意义的变化StanicS,etal.ASTRO20126/15/2024SBRT后肺功能指标无明显变化放疗后6周，平均FVC预计值的百分数、FEV1和DLCO分别下降0.3%、6%、和3.4%放疗后3个月及2年时的变化与此类似。血气及血氧饱和度的变化微乎其微肺功能指标的变化与SBRT后放射性肺损伤的发生没有相关性放射性肺损伤的发生与正常肺组织受照射的V5,V10,V20及MLD无关，有无放射性肺炎病人的各指标均基本相同StanicS,etal.ASTRO20126/15/2024SBRT后放射性肺不张的风险瑞典KarolinskaUniversityHospital的回顾性分析临近气管树SBRT的83例病人，中位随访20个月（1-98个月）剂量：PTV单次4-20Gy，1-5次评价指标：气管树的D（0.1cm3）；D（0.2cm3）；

D（0.3cm3）；D（0.5cm3）；D（1cm3）；D（2cm3）Karlsson

Ketal.ASTRO20136/15/2024有22例病人发生了与放射损伤相关的肺不张,除D（2cm3）外，其余指标均与放疗后肺不张相关发生肺不张的中位D（0.1cm3）的EQD2

为210.6Gy3(α/β=3Gy)没有发生肺不张的病人中位EQD2为132.4Gy3低于EQD289.7Gy3的病人没有发生放射性肺不张

(D0.1cm3)=EQD2100Gy3

和200Gy3病人1年肺不张发生率分别为6.0%和17.5%；2年发生率分别为17.0%和43.8%SBRT后放射性肺不张的风险Karlsson

Ketal.ASTRO20136/15/2024呼吸门控的意义？法国前瞻性随机分组研究结果：没有转移、没有手术，接受根治性放疗的NSCLC病人放疗剂量：66Gy，2Gy/f随机1:1分为门控组和自由呼吸组，自2006年7月到2011年7月，242例病人(87%stageIII)进行了随机分组(120inFBarmand122inRGRTarm)。主要观察终点：放疗后6到12周LENT-SOMA分类1级急性放射性肺炎ClaudeL,etal.ASTRO20126/15/2024呼吸门控的意义？应用LENT-SOMA分级，1级放射性肺炎发生率在自由呼吸组为19.3%，在呼吸门控组为29.9%(p=0.082)用RTOG分级标准，两组的发生率分别为48.1%和57.1%(p0.214)严重急性放射性肺炎（RTOG3级）的发生率分别为7.7%和5.7%(p=0.59)ClaudeL,etal.ASTRO20126/15/2024多西他赛与放射性肺损伤BarrigerRB,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys.2010ChemoRTCisplatin50mg/m2IVd1,8,29,36

Etoposide50mg/m2IVd1-5&29-33

ConcurrentRT59.4Gy(1.8Gy/fr)Stratification

atrandomizationPS0-1vs2IIIAvsIIIBCRvsnon-CR InclusionatbaselineUnresectablestageIIIAorIIIB

NSCLCECOGPS0-1atstudyentry

(+PS2atrandom)FEV-1>1literatstudyentry203patients147patients73patients74patientsTaxotere

75mg/m2q3wk

3ObservationHOGLUN01-24研究方案：6/15/2024多西他赛与放射性肺损伤观察终点：CTCAE3.0定义的2级以上放射性肺炎中位随访16个月，2级以上放射性肺炎：7%在MLD<18Gy和>18Gy组分别为2.2%和19%(p=0.015)

V20<35%和>35%的病人发生率分别为4.8%和17%观察组和多西他赛巩固治疗组的MLD和V20相似

两者2级以上肺炎发生率分别为3.6%和14.6%(p=0.015)BarrigerRB,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys.20106/15/2024紫杉醇卡铂与依托泊苷顺铂

同步化疗方案的比较WangL，etal.LungCancer2012IIIA、IIIB期非小细胞肺癌6/15/2024WangL，etal.LungCancer2012紫杉醇卡铂与依托泊苷顺铂

同步化疗方案的比较6/15/20242012，加拿大Meta分析研究：单个病人资料的Meta分析共有来自欧洲、北美和亚洲的836个病人接受了同步放化疗，同步化疗方案：38%的病人为EP方案，26%为CBP+PTX方案，总的症状性肺炎发生率29.8%，致死性肺炎为1.9%放射性肺炎的预测因素包括：V20(OR1.03per1%increase,P=.008)和CBP+PTX化疗(OR3.33,P<0.001).回归分析预测结果显示:

发生放射性肺炎的风险最高人群（50%）为年龄大于65岁并且接受卡铂紫杉醇化疗的病人

致死性肺炎的预测因子包括：每日剂量大于2Gy、V20、下叶病变。PalmaDA.IntJRadiatOncolBioPhys2013紫杉醇卡铂与依托泊苷顺铂

同步化疗方案的比较6/15/2024紫杉醇卡铂与依托泊苷顺铂

同步化疗方案的比较PalmaDA.IntJRadiatOncolBioPhys20136/15/2024局部晚期NSCLC靶向治疗联合放化疗I/II期临床研究毒性及有效性数据分析2000至2011年局部晚期NSCLC靶向药物联合同步放化疗的I/II期临床研究统计分析：≥3级不良事件，PFS，OS靶向联合放化疗组：8项随机试验（N=242）包含贝伐珠单抗，西妥昔单抗，厄洛替尼，吉非替尼放化疗组：6项随机试验（N=1697）SantosM,etal.ASTRO2012Abstract1686/15/2024局部晚期NSCLC靶向治疗联合放化疗I/II期临床研究毒性及有效性数据分析

靶向+放化疗放化疗pvalue累积≥3级AE118.5（95%CI：67.1-477.4）27.0（95%CI：16.8-40.2）<0.001血液学毒性43.6（95%CI：19.7-96.4）12.2（95%CI：4.7-31.6）<0.001呼吸系统毒性9.7（95%CI：4.1-34.4）0.6（95%CI：0.2-2.6）<0.001