慢性心衰治疗的新视野

慢性心衰治疗的新视野（完整版）心力衰竭(心衰)是多种心血管疾病的严重和终末阶段,是全球慢性心血管疾病防治的重要内容。美国心脏病学专家Braunwald教授曾言：心衰一直是CVD领域尚未被征服的“挑战”。据统计，世界范围内心力衰竭的患病率为1%～2%，70岁以上患者占10%以上。《中国心血管病报告2013》提出我国心血管病患病率处于持续上升阶段,中国成人心衰患病率为0.9％。意味着我国有超过1000万的心衰患者。

心力衰竭是临床上一个棘手的问题，心力衰竭病理生理和发病机制的研究不断深入，心衰的治疗措施有哪些新的突破呢？本文以阐述慢性心力衰竭的治疗领域新的进展，展开更广阔的心衰治疗视野。

慢性心衰的治疗观念自20世纪90年代以来已有重大转变，从旨在改善血流动力学状态转变为长期修复性策略，以改变衰竭心脏的生物学性质；从采用强心、利尿、扩血管药物转变为神经内分泌抑制剂。现代观点认为，“神经内分泌细胞因子的长期激活”是导致心衰发生发展的病理基础。

一、从最新临床研究看心衰药物的发展前景

1ARNI（沙库巴曲缬沙坦）

沙库巴曲缬沙坦是首个ARNI，可抑制RAAS并调节利钠肽系统，是心衰领域近20年来的突破性创新药物。最新发布的《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》新增了血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI），将其列为I类推荐。

沙库比曲/缬沙坦是一种血管紧张素受体-脑啡肽酶双重阻滞剂，通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统以及提高利钠肽系统的调节能力而发挥心脏保护作用。从慢性到急性，从门诊到院内，PARADIGM－HF、TRANSITION及PIONEER－HF三大临床研究已证实ARNI是心衰治疗里程碑式的突破，沙库巴曲缬沙坦可优化HFrEF患者从住院到出院的长期管理。2014年公布的PARADIGM-HF研究是心衰领域规模最大的临床研究，共纳入47个国家985个中心的8,442例患者（NYHAII-IV级，LVEF≤40%HFrEF患者），其研究结果显示，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦可降低20%心血管死亡或心衰住院风险，16%全因死亡风险，20%心脏猝死风险，38%的30天内心衰再住院风险。由此奠定了沙库比曲/缬沙坦改变心衰治疗格局的地位。2018年发表的TRANSITION研究纳入了1,000余例患者，旨在探讨因急性失代偿性心衰（ADHF）而需住院治疗的射血分数降低的心衰（HFrEF）患者血流动力学稳定后，于出院前（血流动力学稳定后≥24h开始）和出院（1-14天内）起始沙库巴曲缬沙坦治疗的安全性和耐受性。该研究的10周结果显示，院内起始沙库巴曲缬沙坦可快速显著降低NT-proBNP水平，幅度达28%；院内和院外沙库巴曲缬沙坦治疗耐受性相当。2019ACCP公布PIONEER-HF研究12周结果，院内起始沙库巴曲缬沙坦能带来更多获益。与依那普利相比，院内早期起始沙库巴曲缬沙坦能进一步降低NT-proBNP水平，ADHF稳定后的患者院内使用沙库巴曲缬沙坦可避免更多的临床复合事件发生。

目前，沙库比曲/缬沙坦已在全球60多个国家(包括美国和欧盟)获得批准。至今为止，沙库比曲/缬沙坦的临床安全性和耐受性良好，远期疗效和安全性有待进一步临床研究验证。

2SGLT-2抑制剂（恩格列净、达格列净）

SGLT-2抑制剂可抑制近端肾小管葡萄糖的重吸收，引发利尿和尿钠排泄，达到降血压、减重并保护肾功能的作用。研究显示此类药物不局限于其降糖效应，它促进尿钠排泄、渗透性利尿、抑制心肌纤维化等作用是SGLT2i改善心衰患者预后的机制。SGLT2i先后获得多项心血管病领域改善预后的证据，也为心力衰竭领域增加了一个改善预后的跨界药物。

ESC2019公布了最新的DAPA-HF研究结果，研究证实达格列净可显著改善射血分数降低心衰患者（HFrEF）的临床预后。DAPA-HF研究是一项针对SGLT2i改善心血管病预后的一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂大型临床研究。研究结果显示，达格列净能够将心衰患者的心衰加重事件和心血管死亡风险降低26%（HR=0.74，95%CI：0.65，0.85，p=0.00001），包括将心衰加重风险下降30%，将心血管死亡风险下降18%。同时，使用KCCG症状量表对患者报告的心衰症状的评估表明，达格列净能够显著改善患者报告的心衰症状。此外，无论是否合并糖尿病，患者的获益相同。

最新发布的《2019ESC/EASD糖尿病和糖尿病前期与心血管疾病指南》也将SGLT2抑制剂（恩格列净，卡格列净，达格列净）作为糖尿病合并心衰患者的IA类推荐。此外目前正在进行中的另外几项关于SGLT2i心衰患者的预后研究包括DELIVER研究、以及EMPEROR-Reduced和EMPEROR-Preserved研究也非常值得期待，我们更加希望能看到SGLT2i在HFpEF领域的治疗突破。

3鸟苷酸环化酶激动剂

由于心衰患者的NO生物利用度下降，因此增强NO-sGC通路有望成为心衰的潜在治疗靶点。可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂可以通过增加可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）浓度进一步增加心肌细胞内环磷鸟苷（cGMP）浓度，达到血管舒张、利钠利尿、抗心肌肥大和纤维化的生物学效应。该药物不仅可以直观降压，更可以抑制心肌的病理性重塑，从病因层面治疗心衰。

一项涉及维利西呱治疗HFrEF患者的全球研究VICTORIA研究对其疗效和安全性进行了评估，认为对于有症状的慢性HFrEF（左室射血分数＜45%）的患者，在接受标准药物治疗的基础上加用维利西呱效果优于安慰剂。

4羟基麦芽糖铁

缺铁和贫血是常见的慢性心力衰竭合并症，且预后较差。2019年JACCHeartFail上发表的一项研究显示，缺铁是心衰患者的常见并发症，缺铁也会加重其潜在疾病，并对临床结果和生活质量产生负面影响。2016年欧洲心脏病学会关于急性和慢性心力衰竭诊断和治疗的指南认为，铁缺乏是慢性心力衰竭的共病，并建议所有新诊断的慢性心力衰竭患者进行铁状态筛查;此外，特别建议静脉内铁疗法用于治疗缺铁症。

CONFIRM-HF研究表明，静脉给予心力衰竭患者1~2次铁剂（羟基麦芽糖铁复合物），可显著改善心功能，并降低61%的入院风险；FAIR-HF、CONFIRM-HF研究均发现，铁替代治疗改善了心衰患者的全面评估结果，NYHA分级、6分钟步行距离及生活质量。HFrEF患者采用静脉注射铁剂治疗铁缺乏可改善症状、提高生活质量和功能能力（口服铁剂无此作用），但尚不清楚静脉注射铁剂能否减少住院或死亡风险。IRON-MAN研究、Affirm-AHF研究旨在评估静脉注射铁剂的最新发病率/死亡率，正在临床研究过程中。静脉注射铁剂，如羧基麦芽糖铁和异麦芽糖铁也成为了心衰临床研究的另一热点。

5正性肌力药物

Omecamtivmecarbil是一种选择性心肌肌球蛋白激活剂，以增加肌球蛋白在其与肌动蛋白的紧密结合，延长收缩期时长、增加每搏输出量等有效改善心脏功能，但不会增加心肌细胞内钙离子浓度，且dP/dtmax无变化，心肌耗氧量也无增加。

发表在2016年《Lancet》上的COSMIC研究结果：OM对比安慰剂组在心率、NT-proBNP、LVESV、每搏输出量和LVEF五个层面上的影响做出了对比。研究结论得出OM可有效降低心率、减少室壁牵张并增加每搏输出量。

另一正处于入组阶段的名为GALACTIC-HF的研究（通过改善心肌收缩力进而减少心力衰竭患者不良心脏结局的全球性路径研究）希望对8000例心衰患者进行研究，评估通过改善心力衰竭患者的心肌收缩力是否能减少射血分数降低的慢性心力衰竭患者心力衰竭事件（心力衰竭住院和其他心力衰竭紧急治疗）和心血管死亡风险。到目前为止，该研究已入组超过7000例慢性心力衰竭患者，预计在2019年上半年完成入组，并于2021年初获得结果。

二、心衰器械治疗

临床实践表明器械治疗是心衰终末期和重症心力衰竭患者的最后治疗选择，在未来有极大可能改变我们治疗心衰的方式。1希氏束起搏（HBP）

目前，心脏再同步化治疗仍是心力衰竭器械治疗中最主要的部分，对纽约心脏病协会心功能分级Ⅲ～Ⅳ级伴宽QＲS波，特别是完全性左束支传导阻滞患者的疗效显著，但仍有约1/3的患者出现心脏再同步化治疗无反应。左心室多部位起搏技术通过左心室四极导线达到多位点起搏，对于常规CRT无效者建议左室多部位起搏，并建议以下患者增加希氏束起搏（HBP）：左室导线植入失败者、CRT术后无应答者、房颤室率快（药物难控制、消融失败或有禁忌症）、房颤慢心率者。已有研究表明，该技术有助于提高心脏再同步化治疗的反应率，能明显改善左心室重塑。

2心脏收缩调节刺激器治疗（CCM）

CCM是治疗心衰的新型方法，弥补了CRT治疗的空白。CCM又称不应期刺激术，是在心室1次正常除极（QRS波）后的有效不应期内发放脉冲刺激，该刺激不起搏心脏，但增加钙离子内流，并且可调节自主神经张力，从而增加迷走神经张力。适应于心功能II-III级、QRS波时限正常（＜120ms）、EF<35%的心衰患者。对于缓慢性心律失常起搏指征，或宽QRS有CRT治疗指征或心功能为I级的患者，不推荐使用。

注小规模临床试验显示，CCM可改善心衰患者运动耐力和生活质量，而无明显致心律失常作用。同时，不增加全因死亡率和住院率。

3迷走神经刺激术（VNS）

迷走神经刺激术（VNS）已广泛投入到心力治疗研究中。通过对抗交感神经作用，降低肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）活性，促进循环NO释放，减少炎症介质。当前应用VNS装置主要为CardioFit系统。INOVATE-HF研究（规模最大的Ⅲ期临床试验）入选全球85个中心的707例心衰患者，随访16个月，评价其安全性及有效性。研究结论VNS虽不能改善心衰患者全因死亡率和心衰再住院率，但能提高患者NYHA分级、6分钟步行距离及生活质量。

新的心衰器械治疗已开始在不同地区投入使用，但仍存在不同程度的局限性，远期疗效和安全性有待证实。随着医学科学技术的发展，心脏器械治疗将不断进步，为心力衰竭患者的治疗提供更多帮助。

三、关于射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）的治疗

对于射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）的治疗目前仍缺乏循证学治疗有效获益的证据。HFpEF患者关键性大型RCT包括PEP-CHF、CHARM-Preserved、I-Preserve、TOPCAT等，研究显示血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）缬沙坦沙库巴曲能够作为HFpEF的补充治疗。2019ESC公布了PARAGON-HF研究结果，这项研究对于HFpEF的管理来说是重要的突破性进步，该研究纳入了全球来自43个国家848个中心的4822例HFpEF患者。其主要终点评估沙库巴曲缬沙坦与缬沙坦相比，对HFpEF患者心血管死亡和总体心衰住院的影响。相较缬沙坦，沙库巴曲缬沙坦降低主要终点风险13%，但以微小的差距未达到统计学意义，P=0.059；目前看来，我们对HFpEF的认识仍处于不断提高当中，从以前任何研究均未发现有治疗能够带来获益，到现在