口服固体制剂的生产技术-片剂的制备（药物制剂技术课件）

片剂的概述片剂（Tablet）系指药物与辅料均匀混合后经制粒或不经制粒压制成的片状或异型片状的固体制剂，主要供口服使用。目前应用最广泛的制剂品种。口服剂型①剂量准确，以片数作为剂量单位，应用方便；②质量稳定，因为体积较小、致密，受外界空气、光线、水分等因素的影响较少，必要时通过包衣加以保护；③便于识别，可印上标记或着色以便区别和增加美观；④携带、运输、服用均较方便；⑤生产的机械化、自动化程度较高，产量大，成本较低；⑥可以制成不同类型的各种片剂，能适应临床医疗预防用药的多种要求。优点①婴、幼儿及昏迷病人不易吞服；②压片时加入的辅料，有时影响药物的溶出和生物利用度；③如含有挥发成分，久贮含量有所下降。缺点口服片普通压制片(compressedtablets)包衣片(coatedtablets)多层片(multilayertablets)咀嚼片(chewable口腔用片口含片(buccaltablets)舌下片(sublingual外用片溶液片(solutiontablets)阴道片(vaginaltablets)皮下给药片植入片(implanttablets)注射用片(hyperdemictablets)含量准确，重量差异小，硬度适宜，应符合脆碎度的要求色泽均匀，完整美观在规定贮藏期内不得变质一般口服片剂的崩解时间和溶出度应符合要求符合微生物限度检查要求特殊要求:对于某些片剂另有各自的要求，如小剂量药物片剂应符合含量均匀度检查要求，植入片应无菌，口含片、舌下片、咀嚼片应有良好的口感。

1.物料具有良好的可压性

2.物料具有良好的流动性

3.物料具有良好的润滑性片剂制备的重要前提条件辅料的种类填充剂填充剂：增加片剂重量与体积，利于成型和分剂量。淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、干燥氢氧化铝润湿剂与粘合剂润湿剂：本身无粘性，但可润湿压片用物料并诱发物料本身的粘性，使能聚结成软材并制成颗粒。水、乙醇粘合剂：据粘性的固体粉末或溶液，使无粘性或粘性不足的物料聚结成颗粒或压缩成型。淀粉浆、糖粉和糖浆、胶浆类、纤维素类衍生物崩解剂崩解剂：能促使片剂在胃肠道中迅速崩解成小粒子的辅料。崩解原理：膨胀作用、产气作用、毛细管作用加入方法：内加法、外加法、内外加法淀粉及其衍生物、CMS-Na、泡腾崩解剂、表面活性剂等辅料的种类润滑剂其它辅料使压片时能顺利加料和出片，并减少粘冲及降低颗粒与颗粒、药片与模孔壁之间摩擦力，使片面光滑美观。硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、氢化植物油、PEG4000或PEG6000、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、滑石粉、微粉硅胶着色剂：改善外观和便于识别。天然色素、合成染料芳香剂和甜味剂：改善味觉和纠正臭味。口含片和咀嚼片性质稳定，可与大多数药物配伍，吸湿性小，价格便宜。缺点：可压性差、易吸潮。常于可压性较好的糖粉+糊精+淀粉混合使用填充剂1.淀粉（starch)糖粉系指结晶性蔗糖经低温干燥、粉碎后而成的白色粉末，其点在于粘合力强，一可用来增加片剂的硬度，使片剂的表面光滑美观，二可改善味觉。吸湿性较强常于糊精、淀粉配合使用。填充剂2.糖粉（sugar)淀粉水解的中间产物，在热水中易溶，不溶于乙醇。粘结性较强，易造成片剂的麻点和水印。糊精用量要少，并与糖粉合用为宜。影响崩解度和主药含测。填充剂3.糊精（dextrin）淀粉不完全水解产物。白色结晶粉末，略带甜味，易溶于水，微溶于乙醇。化学性质稳定，无吸湿性，适用于具有引湿性的药物。可压性好乳糖是一种优良稀释剂，制成的片剂光洁明亮美观，对主药含量测定无影响。非结晶性乳糖可供粉末直接压片。填充剂4.乳糖（lactose）可压性淀粉亦称预胶化淀粉(pregelatinizedstarch)，又称-淀粉，是新型的药用辅料。本品具有良好的流动性、可压性、自身润滑性和干粘性，并有较好的崩解作用。本品作为多功能辅料，常用于粉末直接压片。填充剂5.可压性淀粉填充剂微晶纤维素是由纤维素部分水解而制得的结晶性粉末，具有较强的结合力与良好的可压性，亦有“干粘合剂”之称，可用于粉末直接压片。片剂中含有20%以上的微晶纤维素时，崩解性较好。国外产品的商品名为Avicel，并根据粒径不同有若干规格。微晶纤维素（MCC)填充剂主要是一些无机钙盐，如硫酸钙、磷酸氢钙及药用碳酸钙（由沉降法制得，又称为沉降碳酸钙）等。其中硫酸钙较为常用，其性质稳定，无嗅无味，微溶于水，与多种药物均可配伍，制成的片剂外观光洁，硬度、崩解均好，对药物也无吸附作用。在片剂辅料中常使用二水硫酸钙。但应注意CaSO4对某些主药（四环素类药物）的吸收有干扰，此时不宜使用。7.无机盐类润湿剂①水是片剂制备中最常用的湿润剂；②水本身无粘性，但适用于遇水便能诱发出粘性的物料。③不适用不耐热、遇水易变质或易溶于水的药物1.纯化水(distilledwater)润湿剂可用于遇水易分解的药物，也可用于遇水粘性太大的药物。随着乙醇浓度的增大，湿润后所产生的粘性降低，因此，醇的浓度要视原辅料的性质而定，一般为30%-70%。中药浸膏片常用乙醇做湿润剂，但应注意迅速操作，以免乙醇挥发而产生强粘性团块。6.微晶纤2.乙醇粘合剂淀粉浆常用8%～15%的浓度，并以10%淀粉浆最为常用；淀粉浆的制法主要有煮浆法和冲浆法两种，都是利用了淀粉能够糊化的性质。冲浆是将淀粉混悬于少量（1～1.5倍）冷水中，然后根据浓度要求冲入一定量的沸水，不断搅拌糊化而成；煮浆是将淀粉混悬于全部量的水中，在夹层容器中加热并不断搅拌（不宜用直火加热，以免焦化），直至糊化。1.淀粉浆（最常用）粘合剂甲基纤维素系纤维素的甲基醚化物，具有良好的水溶性，应用于水溶性或水不溶性物料的制粒中，颗粒压缩成形性好、且不随时间变硬，常用浓度为2%～10%。2.纤维素衍生物（1）甲基纤维素（MC）（2）羟丙基纤维素(HPC)（3）羟丙甲纤维素(HPMC)（4）羧甲基纤维素钠（CMC-Na）

（5）乙基纤维素(EC)粘合剂本品为黄色高分子聚集合物，化学性质稳定，既溶于水，又溶于乙醇。可用于水溶性或水不溶性物料以及对水敏感性药物的制粒，还可用做直接压片的干粘合剂。常用于泡腾片及咀嚼片的制粒中。最大缺点是吸湿性强。3.聚维酮（PVP）粘合剂聚乙烯醇(PVA)：常用浓度为5%~20%蔗糖：常用浓度为50~70%明胶:常用浓度为10~20%聚乙二醇(PEG)：PEG4000，PEG60004.其他粘合剂制粒时主要根据物料的性质以及实践经验选择适宜的粘合剂、浓度及其用量等。崩解剂崩解剂是使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的辅料。除了缓（控）释片以及某些特殊用途的片剂（如口含片、咀嚼片、舌下片、植入片）以外，一般的片剂中都应加入崩解剂。崩解时限为检查片剂质量的主要内容，快速崩解对于难溶性药物的片剂更具实际意义。4.其他粘合剂崩解剂（1）崩解机制崩解剂：消除粘合剂或加压形成片剂的结合力，使崩解

毛细管作用膨胀作用润湿热产气作用崩解剂干淀粉：CMS-NaL-HPCCCNaPVPP泡腾崩解剂（2）常见崩解剂崩解剂（3）崩解剂加入方法内加法外加法内外加法崩解速度：外加法>内加法>内外加法溶出速度：内外加法>内加法>外加法润滑剂、助流剂及抗粘剂：减少颗粒与颗粒、药品与模孔、模壁间的摩擦力硬脂酸镁水不溶性滑石粉氢化植物油微粉硅胶助流PEGSDS（十二烷基硫酸钠）水溶性复方乙酰水杨酸片处方

乙酰水杨酸268g

对乙酰氨基酚1368g

咖啡因33.4g

滑石粉158g

淀粉浆(17％)适量轻质液状石蜡0.258g

淀粉266g

共制1000片左旋多巴肠溶泡腾片处方左旋多巴100g酒石酸50g碳酸氢钠56g羧甲基纤维素钠20g微晶纤维素30g滑石粉6g硬脂酸镁2g共制1000片问题缓释片、控释片是否能掰开服用？片剂的包衣系指在片剂（片芯或素片）表面包裹上适宜材料的衣层的操作掩盖片剂的不良臭味；防潮、避光、隔绝空气以增加药物的稳定性；控制药物在胃肠道的一定部位释放或缓缓释放；可将两种有配伍变化的药物成分分别置于片心和衣层，以免发生变化；改善片剂的外观和便于识别等糖衣薄膜衣蔗糖为主要包衣材料，包衣时间长、防潮性能差片芯外层包上一层比较稳定的高分子材料。防潮、隔绝空气。生产周期短、效率高，片重增加不大。（1）片芯具有适当的硬度，以免在包衣过程中破碎或缺损；

（2）片芯具有适宜的厚度与弧度，以免片剂互相粘连或衣层在边缘部断裂。

（3）对溶剂吸收量低、脆性小。片芯或素片包衣后（1）光洁、美观、色泽一致、无裂纹；（2）衣层均匀、牢固、不与片芯起作用；（3）不影响崩解、溶出、吸收；(一)包糖衣的生产工艺1.隔离层：胶浆（4--5层）2.粉衣层：单糖浆和滑石粉(过100目筛)（15--18层）3.糖衣层：糖浆（10--15层）4.色衣层：有色糖浆（8--15层）5.光亮层：川蜡+2%硅油片芯光亮层隔离层粉衣层有色糖衣层糖衣层1.滚转包衣法（锅包衣法）埋管式包衣法、高效包衣法2.流化床包衣法3.压制包衣法片芯成品喷包衣液缓慢干燥固化缓慢干燥在片芯外包上高分子材料的衣膜用途：胃溶、缓释、控释片剂、颗粒剂、胶囊剂特点：片重增加不大（2％

5％），可自动化操作1.滚转包衣法（锅包衣法）#(Pancoating)分类：普通包衣锅、埋管包衣锅、高效水平包衣锅等。包衣机：莲蓬形、荸荠形（+档板）组成：动力、加热、鼓风、吸尘设备材料：紫铜、不锈钢轴与水平倾斜角度：30

～40

（双向运动）转速：20～40转/min包衣材料：溶液、混悬液、固体粉末包衣液组成成分：薄膜衣材、溶剂、增塑剂、着色剂、掩蔽剂等1.常用薄膜衣材料胃溶型：①纤维素衍生物：HPMC、HPC、EC②PVP③聚乙二醇（PEG）④聚丙烯酸树脂Ⅳ肠溶型：

虫胶、醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、丙烯酸树脂ⅠⅡⅢ、

HPMCP2.其他常用的材料：增塑剂、溶剂、着色剂、蔽光剂、释放速度调节剂等。锅包衣特点：锅内空气交换效率低，干燥慢；气路不能密闭，会有有机溶剂的污染。埋管包衣特点：包衣液经埋管喷头雾化，喷在片剂上，均匀快速，避免粉尘飞扬，适于大生产。特点：①粒子的运动不依赖于气流的运动，适合于片剂和较大颗粒的包衣；②在运动中可随意停止送入空气；③粒子的运动比较稳定，适合于易磨损的脆弱粒子的包衣；④装置可密闭，卫生、安全、可靠。高效包衣机高效包衣机高效包衣机不是孤立的一台设备，而是由多组装置配套而成的整体（见图所示）。除主体包衣锅外，大致可分为四大部分：定量喷雾系统，送风系统、排风系统，以及程序控制系统。高效包衣机点滴积累1、高效包衣机是目前制药企业广泛应用的设备。2、由于高效包衣机采用对流的方式进行传热，所以其能效非常高。3、在实践中应特别注重其相应的配套设备的匹配情况。4、无孔包衣机和有孔包衣机在适用性、原理、结构及应用等各方面的各有异同。（1）糖浆不沾锅（糖衣）锅壁上蜡未除尽（洗净锅壁，或再涂一层热糖浆，撒一层滑石粉）（2）色泽不匀（糖衣）片面粗糙，有色糖浆用量过少且未搅匀；温度太高，干燥过快，糖浆在片面上析出过快，衣层未干就加蜡打光（针对原因予以解决）（3）片面不平（糖衣）撒粉太多，温度过高衣层未干就包第二层（改进操作方法，做到低温干燥，勤加料，多搅拌）（4）起泡（薄膜衣）固化条件不当，干燥速度过快（掌握成膜条件，控制干燥温度和速度）（5）皱皮（薄膜衣）选择衣料不当，干燥条件不当（更换衣料，改善成膜温度）（6）不能安全通过胃部（肠溶衣）衣料选择不当，衣层太薄，衣层机械强度不够（选择衣料，重新调整包衣处方）（7）肠内不溶解（排片）（肠溶衣）衣料选择不当，衣层太厚，贮存变质（针对原因，合理解决）问题包衣片在保存时重点注意哪些防护措施？片剂的制备制粒压片直接压片湿法制粒压片干法制粒压片粉末直接压片结晶直接压片药物对湿、热稳定的湿法制粒压片对水、热不稳定，有吸湿性或采用直接压片法流动性差的干法制粒压片

对湿、热不稳定且剂量小（＜25mg）粉末直接压片结晶性或颗粒性药物流动性、可压性好结晶直接压片湿法制粒压片工艺流程图主药辅料混合压片粉碎和过筛制软材干燥整粒混合制湿粒填充剂挥发物润湿剂粘合剂崩解剂润滑剂崩解剂（1）按主药含量计算片重（2）按干颗粒总重计算片重有些中药成份复杂，没有准确的含量测定方法，这时选择该法计算片重。片重=每片含主药量(标示量)颗粒中主药的百分含量(实测值)片重=干颗粒重+压片前加入的辅料量预定的应压片数例：乙酰螺旋霉素片中每片含乙酰螺旋霉素0.1g，制成颗粒后，测得颗粒中的含主药量为48.5%，本品含乙酰螺旋霉素应为标示量的95.0%~105.5%，计算片重范围。=0.1片重=48.5%×95.0%~105.5%0.20~0.22g(1)压片机主要结构：①加料器—加料斗、饲料器；②压缩部件—上、下冲和模圈；③各种调节器—压力调节器、片重调节器、推片调节器。单冲压片机单冲压片机压力调节器连在上冲杆上，用以调节上冲下降的深度，下降越深，上、下冲间距越近，压力越大，反之则小。片重调节器连在下冲杆上，用以调节下冲下降的深度，下降越深，从而调节模孔容积而控制片重。推片调节器连在下冲，用以调节下冲推片时抬起的高度，使恰好与模圈的上缘相平，由饲料器推开。单冲压片机单冲压片机的产量约80~100片/分，最大压片直径12mm，最大填充深度11mm，最大压片厚度6mm，最大压力15kN。多用于新产品试制。单冲压片机压片机的冲模旋转压片机主要工作部分有：转盘、冲模、轨道、压轮及调节装置、加料装置、充填装置等部件。机台分三层，上层装有若干上冲，在中层对应的位置上装着模圈，在下层对应的位置上装着下冲。压片过程：填充→压片→推片。旋转压片机旋转压片机旋转压片机多冲旋转式压片机工作过程示意图旋转压片机旋转压片机按冲数分有16冲、19冲、27冲、33冲、55冲、75冲等。按流程分单流程和双流程两种。单流程仅有一套上、下压轮，旋转一周每模孔仅压出一个药片。双流程在两套压轮、饲料器、刮粉器、片重调节器、压力调节器等，均装于对称位置，中盘旋转一周每副冲压制两个药片。旋转压片机的优点：①饲粉方式合理，片重差异小；②由上、下冲同时加压，压力分布均匀；③生产效率高等，如55冲生产能力可达50万片/小时。旋转压片机特点：生产能连续化和自动化；省去了制粒，干燥等工序；节能、省时、省力；适于对湿热不稳定的药物；产品崩解或溶出较快。问题：如果药物粉末没有适当的粒度、结晶形态和可压性，就应选用有适当粘合性、流动性和可压性的新辅料。因为绝大多药物粉末或辅料并不具有良好的流动性和可压性。问题原因解决方法裂片粘合剂选择不当、细粉过多、压力过大等①调整处方；②降低压力松片片剂硬度不够，①调整压力；②增加粘合剂粘冲含水量过多、润滑剂使用不当、冲头表面粗糙和工作场所湿度过高①降低含水量；②调整润滑剂；③查看冲头；④降低环境湿度崩解迟缓崩解剂用量不当、润滑剂用量过多、粘合剂粘性太强、压力过大等颗粒大小不匀、下冲升降不灵活等变色或色斑颗粒过硬、混料不匀等充分混匀麻点润滑剂和粘合剂用量不当、颗粒引湿受潮、颗粒大小不匀、粗粒或细粉量多、冲头表面粗糙等①降低环境湿度；②制粒均匀，整粒；④更换冲头迭片出片调节器调节不当、上冲粘片等调整出片调节问题片剂包装可以采取哪些措施防止药片吸潮？片剂的质量检查2015版《中国药典》中的关于片剂的质量检查项目主要有：外观重量差异硬度崩解时限脆碎度溶出度含量均匀度要求：片剂外观应完整光洁，色泽均匀，边缘整齐，片形一致，字迹清晰。方法：100片，白色背景，自然光或75W白炽灯，光源距片60cm，眼距片30cm，观察30s结果：合格，不合格片（杂色点、花斑、异物、畸形片等）

片剂的重量差异的限度应符合表中的规定

超出重量差异限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。平均片重或标示片重重量差异限度0.30g以下±7.5%0.30g及0.30g以上±5%糖衣片在包衣前检查，符合规定后包衣，包衣后不再检查。薄膜衣片应在包薄膜衣后检查。定义：片剂坚硬的程度测定原因：硬度不够，包装、运输过程中可破裂、松散；硬度太大，崩解、溶出可受影响测定范围：几乎所有的片剂都应进行测定测定方法：药典没有规定，但厂标有规定，也有经验要求，不统一定义：崩解时限是药典规定的崩解时间的限度。实际上测定崩解时间，即片剂在规定时间内在规定介质中崩解，全部通过2mm筛孔所需时间。测定原因：片剂须先崩解，再溶出，所以影响吸收。重要的前提。测定范围：一般内服片剂都应做；做了溶出度或释放度则不用做崩解时限。不同类型片剂的崩解时限要求如下所示：

其他有关崩解时限检查法详细要求可查看2015年版《中国药典》第四部（通则0921）片剂类型普通片全粉片浸膏片半浸膏片糖衣片肠溶衣片崩解时限15min全粉片30min浸膏片60min半浸膏片60min60min人工肠液2h不得有裂缝、崩解、软化等，人工肠液60min崩解BJ-2崩解时限测试仪测定方法：取6片，分别置