免疫治疗毒性管理

免疫检查点抑制剂相关的毒性管理主要内容毒性发生机制和定义毒性发生的特点毒性管理建议和体会免疫检查点抑制剂（ICIs）独特的毒性毒性发生与作用机制相关，属于“on-target

off-tumor”效应疗效特征不同，不同毒性谱化疗靶向

快速分裂肿瘤细胞和正常细胞副反应

由于治疗的非特异性导致毒性多样性ICIs治疗靶向

免疫系统副反应

免疫系统激活导致独特的毒性ICIs治疗呈现出来的某些毒性或许类似与其它治疗模式ICIs需要不同的管理办法但是

相似的毒性或许有着不同机制例如：腹泻/肠炎，疲劳，皮疹/瘙痒,内分泌靶向治疗靶向

驱动肿瘤生长的特异性分子副反应

反应靶向治疗的特性毒性发生的机制发生的确切的病理生理机制不清多认为是通常为多系统多器官自身免疫性疾病不是累积性的毒性皮疹活检病理：可见T细胞从血管逐步浸润入真皮浅层进而延伸到表皮心肌炎组织病理：可见心肌间隙大量淋巴细胞浸润（CD3+、CD8+）脑炎组织病理：可见T细胞大量浸润于脑组织LeitingerM,etal.FrontImmunol.2018Jan30;9:108JohnsonDB,etal.NEnglJMed.2016Nov3;375(18):1749-1755AETRAE免疫相关的不良事件（irAE）输注反应（transfusion

effect）脱靶效应（off-target

effect）毒性的定义主要内容毒性发生机制和定义毒性发生的特点毒性管理建议和体会毒性发生率和特性整体发生率，所有G3/4AEs:7%-13%ICIs的致死性毒性发生中位时间常见致死性毒性因毒性引起致死的病例数在增加神经系统和心脏引起的致死率较高（43%）汇总112项研究的数据：PD-1、PD-L1、CTLA-4抗体及联合免疫治疗的致死性毒性发生率分别为0.36%、0.38%、1.08%和1.23%Wangetal.JAMAOncol.doi:10.1001/jamaoncol.2018.3923毒性与传统化疗比较，毒性谱不同，延迟出现LouisFehrenbacher,etal.Lancet2016;387:1837–46Puzanovetal.JournalforImmunoTherapyofCancer2017;5:95毒性在不同系统的缓解时间不同周（发生后）表示为终检值*范围：由12%（甲状腺功能减退）至79%（甲状腺功能亢进）关于缓解时间的数据仅来源于Nivolumab在鳞状非小细胞肺癌的关键研究免疫相关不良反应的缓解率差别很大，与预防和及时治疗有很大的相关性。胃肠和肝脏毒性缓解时间较快，内分泌事件需要的缓解时间较长。CancerTreatRev.2016Apr;45:7-18.CTLA-4

vs.PD-1/PD-L1抑制剂CTLA-4抑制剂毒性发生率和严重程度远远高于PD-1/PD-L1抑制剂CTLA-4抑制剂的≥3级的毒性高于PD-1抑制剂(31%vs10%;

OR4.0,95%CI3.5-4.6)CTLA-4抑制剂的毒性呈剂量依赖性Puzanovetal.JournalforImmunoTherapyofCancer(2017)5:95CTLA-4和PD-1/PD-L1抑制剂的毒性谱不同CTLA-4抑制剂:各个级别的肠炎、垂体炎和皮疹更常见PD-1抑制剂:肺炎、甲减、关节痛和白癜风更常见AnnalsofOncology0:1–9,2017

doi:10.1093/annonc/mdx286PD-1抑制剂vs.PD-L1抑制剂Parameter,%PD-1Inhibitors

(n=3284)PD-L1Inhibitors

(n=2460)PValueOverallAEs6466.8Grade3-5AEs1321.15Any-gradefatigue1921.4Any-gradediarrhea912.4Any-graderash97.8irAEs1611.07Grade3-5irAEs35.4Any-gradehypothyroidism6.74.2.07Any-gradepneumonitis42.01Any-gradecolitis1.71.4ORR1918.6.17Systematicanalysisthatincludedmultipleagentsfrom23studies:PD-1inhibitors,12studies;PD-L1inhibitors,11studiesRibasA.NEnglJMed.2012;366:2517-2519.PillaiRN,etal.Cancer.2018;124:271-277.单药与联合治疗的irAEs差异联合治疗（免疫+、化疗+、抗血管+）毒性发生率高于单药治疗在黑色素瘤的研究中联合治疗发生毒性的时间比单药早联合治疗的的毒性会出现叠加CelineBoutros，NATURE

REVIEW，2016不同瘤种的毒性类型不同PD-1抑制剂毒性在黑色素瘤比较肺癌中：消化道、皮肤毒性发生率高肺炎发生率低NSCLC发生率更高黑色素瘤发生率更高结肠炎瘙痒症腹泻皮疹肺炎结肠炎，p<0.001；瘙痒症、腹泻、皮疹、肺炎，p<0.0001OR95%CI4.21.3-14.02.41.9-3.11.91.5-2.51.81.4-2.32.31.4-3.814

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14CelineBoutros，NATURE

REVIEW，2016

主要内容毒性发生机制的定义毒性发生的特点毒性管理建议和体会免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南/共识陆续发布Aug.2017Dec.2017Feb.2018毒性管理的5大要点预防评估检查治疗监测了解毒性谱识别免疫相关风险因素告知患者及其治疗医生基线检查治疗中随访治疗后随访基线值=参考值控制进展通常认为是免疫异常的毒性反应对症处理：是否停止免疫治疗？是否仅累及某一特定器官？是否使用激素？是否使用其他免疫抑制药物？毒性缓解曲线复发免疫抑制并发症能不能用？毒性鉴别？毒性处理？能不能重启？毒性的预防和预期自身免疫性疾病患者P’tno.TreatmentFlareofautoimmunediseaseEfficacyirAEsJohnsonDB(2016)30Ipilimumab8(20%)

(rheumatologicaldiseases(5/8),psoriasis(1/5),Crohndisease(1/6),sarcoidosis1/2))ORR20%Grade3/533%

(1diedofcolitis)GutzmerR(2017)19Pembrolizu-maborNivolumab8(42%)

(rheumatologicaldiseases(5/9),ulcerativecolitis(1/1),psoriasis(1/2),thyroiditis(1/5)ORR32%(33%vs.31%

(systemicIM(6)vs.none(13))Allgrades21%(grade3/45%)MenziesAM(2017)52Pembrolizu-maborNivolumab20(38%)(rheumatologicaldiseases(14/27),ITP(2/2),psoriasis(3/8),Graves’disease(1/4))ORR33%(15%vs.44%

(systemicIM(20)vs.none(32))Allgrades29%(grade3/410%)Danlos(2018)45Pembrolizu-maborNivolumabOrothers11(24%)thyroiditis((1/8),ITP(2/2),psoriasis(4/14),vitiligo(4/17),Sjoogrensyndrome(1/1),MG(1/1))ORR38%Allgrades44%Grade

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6.7%

Inductionofmyastheniagravis(MG)23reportedcasestillJune2017;72.7%denovo;18.2%exacerbationofpre-existingMG51%acetylcholinereceptorAb(+);Symptomonset:

average5.6weeks(range2-12)30%MG-relatedmortality

JohnsonDB,etal.JAMAOncol2016;2;234-40GutzmerR,etal.EurJCancer2017;75:24-32MenziesAM,etal.AnnOncol2017;28:368-76Danlos,etal.EurJCancer2018:21e29接受器官移植的肿瘤患者AuthorDiseaseTreatmentTransplantEfficacyirAEsHerzS(2016)MelanomaNivolumabKidneyPDNoallograftrejectionKatkhudaR（2017）MelanomaPembrolizumabLiverPRNoallograftrejectionRammohanA(2017)HCCPembrolizumabLiverCRNoallograftrejectionKwatraV(2017)MelanomaPembrolizumabKidneyPDAllograftrejectionLipsonEJ(2014)MelanomaIpilimumabKidneyPRNoallograftrejectionLipsonEJ(2014)MelanomaIpilimumabKidneyPRNoallograftrejectionRanganathHA(2015)MelanomaIpilimumabLiverPDNoallograftrejectionMoralesRE(2015)MelanomaIpilimumabLiverPRNoallograftrejectionBoils(2016)MelanomaNivolumabKidneyNRAllograftrejectionAlhamadT(2016)MelanomaPembrolizumab

andIpilimumabKidneyNRAllograftrejectionSpain(2016)MelanomaNivolumab

andIpilimumabKidneyPDAllograftrejectionBarnett（2017）ACNivolumabKidneyPRAllograftrejectionKittaiAS（2017）SCCNivolumabKidneyPRNoallograftrejectionKittaiAS（2017）NSCLCNivolumabHeartSDNoallograftrejectionMaggioreU,PascualJ.AdvChronicKidneyDis.2016Sep;23(5):312-316.Kittai,etal.JImmunother.2017Sep;40(7):277-281.baseline4cyclesof

PD-1inhibitor8cyclesof

PD-1inhibitor16cyclesof

PD-1inhibitor驱动基因突变阳性NSCLC患者ICIs所致毒性ClinicaltrialnumberAgentGrade3/4sideeffectsNCT02013219(WP58)Erlotinib+Atezolizumab39%,including50%SAECheckMate012Erlotinib+nivolumab19%grade3NCT02088112Gefitinib+durvalumabALTelevation(65%)ASTelevation(45%)NCT02143466Osimertinib+durvalumabInterstitiallungdisease(38%)NCT02013219Erlotinib+atezolizumabALTelevation(7%)Pyrexia(7%);Rash(7%)GefitinibPEM+BEVNivolumab+AZD9291AhnMJ,etal.ExpertOpinDrugSaf.2017Apr;16(4):465-469

重视基线检查HistoryAutoimmuneInfectiousEndocrineOrgan-specificdiseasehistoryBaselinebowelmovementfrequencyandstoolconsistencyBloodTestsCBCCMPThyroidfunctiontestsLFTsSerumcreatinineFastinglipidprofileInfectiousdiseasescreen(hepatitispanel,CMVAb,T-spottest,HIV)CRP/LDHOtherBaselineoxygensaturationECGTroponinLipase/amylaseDermatologicexaminationImageexaminationPuzanovI,etal.JImmunotherCancer.2017;5:95.MichotJM,etal.EurJCancer.2016;54:139-148.毒性分级管理原则使用糖皮质激素对疗效的影响基线使用糖皮质激素影响疗效（剂量和持续时间）CohortPFSOSORRWithSteroids,%ORR,NoSteroids,%MSKCCHR:1.9P<.01HR:2.7P<.01619GRCCHR:1.6P=.04HR:2.5P<.01818因irAEs使用糖皮质激素（IPI-垂体炎）ArbourKC,etal.JClinOncol.2018Aug20:JCO2018790006.FajeAT,etal.Cancer.2018Jul5.doi:10.1002/cncr.31629低剂量激素(<7.5mg)高剂量激素(≥7.5mg)低剂量激素(<7.5mg)高剂量激素(≥7.5mg)皮肤毛细血管内皮增生症（CCEP）肝脏毒性肝脏毒性肺毒性肺毒性肺毒性CASE1CASE2病史启动免疫治疗后启动免疫抑制剂后肺部感染肺纤维化胸部放疗（治愈或姑息目的）放射性肺炎肺部肿瘤肺栓塞药物性肺损伤肺部感染出现或加重？肺纤维化出现或加重？放射性肺炎出现或加重？免疫相关肺炎？肺部进展？肺栓塞？药物性肺损伤？肺部感染？放射性肺炎未缓解？免疫相关肺炎未缓解？肿瘤持续进展？肺栓塞？有心（警惕性）、细心（科学性）、耐心（完整性）两种免疫相关内分泌疾病是：急性垂体炎、1型糖尿病、原发性肾上腺功能减退、甲状腺功能异常（主要是甲状腺功能减退