无菌制剂生产（中药制剂技术课件）

灭菌法认知●定义●分类

●适用范围灭菌法认知灭菌方法火焰灭菌法药液消毒法物理灭菌法化学灭菌法湿热灭菌法滤过除菌法紫外线灭菌法微波灭菌法辐射灭菌法流通蒸气灭菌法煮沸灭菌法低温间歇灭菌法射线灭菌法灭菌方法气体灭菌法干热空气灭菌法干热灭菌法热压灭菌法利用蛋白质、核酸等具有遇热、射线不稳定的特性，采用加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物的技术称为物理灭菌法。（1）干热灭菌法（2）湿热灭菌法（3）滤过除菌法（4）射线灭菌法物理灭菌法灭菌法认知系指在干燥环境中进行灭菌的方法。包括：灭菌温度和时间：160~170℃灭菌2h；170~180℃灭菌1h；

250℃灭菌45min火焰灭菌法干热空气灭菌法（1）干热灭菌法灭菌法认知系指用火焰直接灼烧灭菌的方法。该法适用于耐火焰材质（如金属、玻璃及瓷器等）的物品与用具的灭菌，不适合药品的灭菌。火焰灭菌法灭菌法认知干热空气灭菌法系指用高温干热空气灭菌的方法。该法适用于耐高温的玻璃和金属制品以及不允许湿气穿透的油脂类（如油性软膏基质、注射用油等）和耐高温的粉末化学药品的灭菌，不适于橡胶、塑料及大部分药品的灭菌。灭菌法认知干热灭菌柜灭菌法认知（2）

湿热灭菌法系指用饱和蒸气、沸水或流通蒸气进行进行灭菌的方法。包括：热压灭菌法流通蒸气灭菌法煮沸灭菌法低温间歇灭菌法灭菌法认知热压灭菌法系指用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢。适用于耐高温和耐高压蒸汽的所有药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器等。是可靠的灭菌方法。灭菌法认知蒸汽灭菌柜灭菌法认知流通蒸气灭菌法系指在常压下，采用100℃流通水蒸气加热杀灭微生物的方法。灭菌时间通常为30~60min。该法适用于消毒及不耐高热制剂的灭菌。但不能保证杀灭所有的芽孢，不是可靠的灭菌法。灭菌法认知煮沸灭菌法系指将待灭菌物品置沸水中加热灭菌的方法。煮沸时间通常为30~60min。该法灭菌效果较差，常用于注射剂、注射针等器皿的消毒。必要时加入适量的抑菌剂，如三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚等，以提高灭菌效果。灭菌法认知低温间歇灭菌法系指将待灭菌物置60~80℃的水或流通蒸气中加热1h，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置24h，让待灭菌物中的芽孢发育成繁殖体，再次加热灭菌、放置，反复多次，直至杀灭所有芽孢。该法适用于不耐高温、热敏感物料和制剂的灭菌。缺点是费时、工效低、灭菌效果差，加入适量抑菌剂可提高灭菌效率。灭菌法认知（3）

滤过除菌法系指采用过滤法除去微生物的方法。该法属于机械除菌方法，该机械称为除菌过滤器。该法适用于对热不稳定的药液、气体、水等物品的灭菌。对灭菌用过滤器应有较高要求。常用的除菌过滤器：0.22µm的微孔滤膜器和G6垂熔玻璃滤器。灭菌法认知（4）射线灭菌法系指采用辐射、微波和紫外线杀灭微生物和芽孢的方法。

包括：辐射灭菌法

微波灭菌法

紫外线灭菌法灭菌法认知系指采用放射线同位素（60Co和137Cs）放射的γ射线杀灭微生物和芽孢的方法。。本品适用于热敏物料和制剂的灭菌，常用于维生素、抗生素、激素、生物制品、中药材和中药制剂、医疗器械、药用包装材料及药用高分子材料等物质的灭菌。辐射灭菌法灭菌法认知优点：

不升高产品温度，穿透力强，灭菌效率高。缺点：

设备费用较高，对操作人员存在潜在的危险性，对某些药物（特别是溶液型）可能产生药效降低或产生毒性物质和发热物质等。辐射灭菌法灭菌法认知采用微波照射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。该法适用于液体和固体物料的灭菌，且对固体物料具有干燥作用。特点：微波能穿透到介质和物料的深部，可使介质和物料表里一致地加热；且具有低温、常压、高效、快速、低能耗、无污染、易操作、易维护、产品保质期长等特点。射线灭菌法微波灭菌法灭菌法认知系指用紫外线（能量）照射杀灭微生物和芽孢的方法。用于紫外灭菌的波长一般200~300nm，最强灭菌力的波长为254nm。该法适用于照射物表面灭菌、无菌室空气及纯化水的灭菌。不适合于药液的灭菌及固体物料深部的灭菌。紫外线灭菌法灭菌法认知灭菌机理：紫外线可导致核酸蛋白变性，又能使空气中氧气产生微量臭氧。紫外线穿透能力弱，并能被普通玻璃吸收，装于容器中的药物不能用紫外线灭菌。紫外线对人体有一定的伤害，照射过久易引起结膜炎、红斑及皮肤烧灼。紫外线灭菌法灭菌法认知系指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法。杀菌剂指对微生物具有触杀作用的化学药品。分为气体杀菌剂和液体杀菌剂。杀菌剂只对微生物繁殖体有效，不能杀灭芽孢。杀菌效能决定于微生物的种类与数量、物体表面光洁度或多孔性以及杀菌剂的性质等。化学灭菌法灭菌法认知（1）气体灭菌法

该法适用于环境消毒和不耐热的医用器具、设备和设施等的消毒，亦用于粉末注射剂的消毒。常用的气态杀菌剂：环氧乙烷、甲醛、臭氧等。（2）药液消毒法

该法常作为其他灭菌法的辅助措施，适用于皮肤、无菌器具和设备的消毒。常用的消毒液有：75%乙醇、1%聚维酮碘溶液、0.1～0.2%新洁尔灭溶液、酚或煤酚皂溶液等。灭菌法认知常温臭氧灭菌柜灭菌法认知环氧乙烷灭菌柜灭菌法认知热原认知●含义与组成●性质

●污染途径与除去方法含义组成热原是一种能引起恒温动物和人体体温异常升高的致热性物质，是微生物的代谢产物热原是微生物的一种内毒素，由磷脂、脂多糖和蛋白质组成的复合物，其中脂多糖有强烈的致热活性,“内毒素=热原=脂多糖”热原认知一、热原的性质耐热性水溶性不挥发性滤过性强酸、碱、氧化剂、超声波破坏二、除去热原的方法高温法酸碱法或氧化还原吸附法离子交换法凝胶滤过法其他热原认知三、除去热原的方法1．药液中热原活性炭吸附、离子交换法、凝胶过滤法、超滤法2．器具上的热原酸碱法、高温法3．溶剂中热原蒸馏法、反渗透法热原认知1．热原检查法家兔法将一定剂量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判断供试品的热原限度是否符合规定试验结果接近人体真实情况操作繁琐费时。2．细菌内毒素检查法

鲎试剂法利用鲎试剂与细菌内毒素产生凝胶反应来判断内毒素的限量是否符合规定灵敏度高，操作简单、迅速，适合于生产过程中的热原控制但不能完全取代家兔法热原认知注射剂认知●含义与特点●分类与质量要求

●溶剂与附加剂

中药注射剂系指饮片经提取、纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。定义注射剂认知优点缺点药效迅速、剂量准确、作用可靠适用于不宜口服的药物适用于病情严重或不能口服用药的病人可发挥局部定位，靶向或长效的作用注射给药不方便、且产生疼痛制备要求严格，生产过程复杂费用高需要有特殊的给药器械（注射器等）严格无菌以及不同的注射技术注射剂认知特点1溶液型注射液分类分为水溶液型注射液和油溶液型注射液注射剂认知按分散体系分2乳状液型注射液3注射用无菌粉末4注射用浓溶液水不溶性药物如挥发油、脂肪油，按乳剂制备方法制成临用前用适宜的无菌溶液配制成溶液的无菌粉末或无菌块状物临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液1、无菌：不得含有任何活的微生物和芽孢。2、热原：量大、供静脉与脊椎注射。注射剂重要指标。3、可见异物：不得有肉眼可见的浑浊或异物。4、pH值：4-9。5、渗透压：原则上要求与血浆渗透压相等相近，但脊椎注射必须是等渗、大量输入人体要求等渗或稍高渗。6、安全性：不引起对组织的刺激性和发生毒性反应。7、稳定性：且有必要的物理化学稳定性，以确保产品在储存期内安全有效。8、降压物质：符合规定，确保用药安全。9、含量、装量等。质量要求注射剂认知溶剂与附加剂注射剂认知一、水性溶剂——常用注射用水（一）水的概念

1、饮用水：符合我国饮用水卫生标准的水。

2、纯化水：经蒸馏法、离子交换法、反渗透法等制得的制药用水

3、注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水

4、灭菌注射用水：为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得注射剂认知（二）制药用水的质量要求（药典规定）纯化水酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、CO2、易氧化物、不挥发物、重金属、硝酸盐、亚硝酸盐、氨注射用水pH（5-7）、氨（0.00002%）、细菌内毒素（0.25EU）及所有纯化水检查项目灭菌注射用水注射用水检查的项目和注射剂项下规定的检查项目1、蒸馏法以饮用水为水源，用蒸馏器制备纯化水

2、离子交换法利用阴、阳离子交换树脂中的OH-、H+分别是与饮用水中的各种阴、阳离子交换。此法可以去除绝大部分水中阴、阳离子，对细菌和热原也有一定的去除作用。

化学纯度高

设备简单

耗能小，成本低注射剂认知纯化水制备方法阳离子交换树脂：氢型：RSO3-H+钠型（稳定）Na+

阴离子交换树脂：氢氧型：RN+(CH3)3OH-氯型（稳定）：Cl-处理原水的流程：阳床脱气塔（CO2）阴床

混合床新树脂：处理、转型旧树脂（老化）：再生---强酸、碱注射剂认知混合树脂床串联注射剂认知3.电渗析法

成本更低

化学纯度不如离子交换法，电阻率10万

•cm

原理：依靠外加电场的作用，使水中的阴、阳离子发生定迁移负极阳离子膜淡水阴离子膜正极盐水+——+++————++盐水注射剂认知

4.反渗透法（图示）

半透膜：膜材为醋酸纤维素膜和聚酰胺膜

浓度差：两侧分别为盐溶液和纯水

外压力：大于渗透压，达到盐、水分离1.醋酸纤维素膜2.聚酰胺膜纯水盐溶液施加的外压力注射剂认知饮用水纯化水注射用水电渗析或反渗透装置细过滤器阳离子树脂床阴离子树脂床脱气塔多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机混合树脂床热贮水器（80℃）或65℃以上保温循环或4℃以下无菌状态贮存注射用水的制备工艺流程:注射剂认知

蒸馏法制备注射用水最经典的方法。用蒸馏水器制得。

小量生产塔式蒸馏水器

大量生产多效蒸馏水机或汽压式蒸馏水器注射剂认知1.蒸汽进口2.蒸汽选择器3.加热蛇管4.废气排出器5.溢流管6.水位玻管7.隔沫装置8.挡水罩9.第一冷凝器10.第二冷凝器11.排气孔注射剂认知多效蒸馏水机蒸馏塔设备固定架控制面板

冷凝器注射剂认知注射剂认知（二）注射用油

质量要求

色、泽、味、酸值、碘值、皂化值等

精制

中和游离脂肪酸、脱色除臭、脱水、灭菌

种类

大豆油、麻油、花生油、蓖麻油等，常用大豆油注射剂认知（三）其他注射用溶剂

1.目的：增加药物的稳定性或溶解度

2.种类：乙醇、甘油、1，2-丙二醇、聚乙二醇300-400等

还有油酸乙酯、苯甲酸苄酯等作用增加药物的理化稳定性增加主药的溶解度抑制微生物生长减轻疼痛或对组织的刺激性等选用原则在有效浓度内对机体无害与主要无配伍禁忌不影响主药含量测定等注射剂附加剂注射剂认知1.抗氧剂延缓和防止注射剂中易氧化药物的氧化常用的亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠等2.螯合剂螯合溶液中的金属离子，延缓药物的氧化常用的有EDTA-2Na3.抑菌剂防止注射剂在制造或使用过程中污染微生物常用酚类、醇类、尼泊金酯类常用附加剂注射剂认知4.局部止痛剂减轻疼痛与刺激常用的有：2%苯甲醇、0.5%三氯叔丁醇、1%普鲁卡因和0.25%利多卡因等5.缓冲剂及pH值调节剂稳定pH值、改善溶解性常用有醋酸缓冲液、酒石酸缓冲液、枸橼酸及缓冲液、乳酸、碳酸氢钠等注射剂认知6.渗透压调节剂常用的等渗调节剂有氯化钠、葡萄糖7.增溶剂、乳化剂或润湿剂增加药物的溶解度常用聚山梨酯80、卵磷脂、普朗尼克和聚氧乙烯蓖麻油等8.助悬剂增加混悬型注射剂物理稳定性常用羧甲基纤维素钠9.其他填充剂、保护剂、助溶剂等注射剂认知注射剂生产工艺●配制与过滤●灌封

●灭菌与检漏●灯检●印字与包装

注射剂生产工艺纯化水原辅料注射剂成品安瓿饮用水原水处理配制粗滤注射用水干燥灭菌精滤灌装冷却熔封灭菌检漏质量检查包装印字蒸馏过滤洗瓶过滤（一）注射剂容器和处理方法曲颈安瓿

直颈安瓿

注射剂生产工艺注射剂生产工艺安瓿的处理

1.洗涤洗涤的步骤洗涤的方式甩水洗涤法：三次，

5ml

加压喷射气水洗涤法：气---水---气---水（4-8次），大安瓿超声波洗涤法

最后的洗涤用水应是新鲜注射用水

注射剂生产工艺安瓿灌水机注射剂生产工艺安瓿甩水机注射剂生产工艺加压喷射气水洗涤机注射剂生产工艺超声波洗瓶机注射剂生产工艺安瓿的处理

2.干燥或灭菌干燥120-140°C

灭菌

180°C，90分钟无菌操作、低温灭菌的安瓿

24小时内使用大量生产进行干燥多采用隧道式红外线干燥烘箱注射剂生产工艺隧道式红外线干燥箱注射剂生产工艺洗烘联动（二）配制原辅料的准备

1．原辅料的选用原料必须达到注射用规格辅料符合药典规定的药用标准，若有注射用规格，应选用注射用规格。

2．投料计算注射剂生产工艺投料计算

注射剂生产工艺注射液的配制方法

稀配法全部原料药物加入全量溶剂中

浓配法全部原料药加入部分溶剂中先配成浓溶液，滤过后再稀释至需要浓度

注意事项活性炭用量

注射剂生产工艺注射剂生产工艺注射液的配制——补水补料公式①药液实际含量高于标示量的百分含量时补水量＝(实测标示量的百分数－拟补到标示量的百分数)×配制药液的体积②药液实际含量低于标示量的百分含量时补料量＝(拟补到标示量的百分数－实测标示量的百分数)×配制药液的体积×药液的百分含量配制系统注射剂生产工艺用具和容器夹层配制罐

采用玻璃、不锈钢、搪瓷、耐酸耐碱陶瓷和无毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等（三）注射液的滤过

1．滤器的种类

2．滤过的装置：采用粗滤与精滤相结合

a.高位静压

b.加压滤过

c.减压滤过a.垂熔玻璃器b.砂滤棒c.微孔滤膜滤器d.板框压滤机e.钛滤器注射剂生产工艺

垂熔玻璃滤器砂滤棒注射剂生产工艺微孔滤膜滤器注射剂生产工艺滤膜板框压滤机钛滤器注射剂生产工艺加压滤过装置减压滤过装置注射剂生产工艺注射剂生产工艺（四）注射剂的灌封灌装和熔封A级在同一台机器上完成

灌装要求：暴露在环境空气中进行，严格控制环境洁净度，缩短药液暴露时间

熔封

要求：严密不漏气，安瓿顶端圆整光滑方式：拉丝封口顶封对于易氧化药物：通N2或CO2灌注药液通N2或CO2熔封注射剂生产工艺（五）注射剂的灭菌和检漏

灭菌常用方法流通蒸汽灭菌法

100℃热压灭菌法

115℃或121℃注：以油为溶剂的注射剂，选用干热灭菌法注射剂生产工艺（五）注射剂的灭菌和检漏

检漏灭菌后待温度稍降用有色溶液注入灭菌器淹没安瓿漏气检查。利用有颜色的水在负压状态下渗透进有缝隙的安瓿而将其检出。一般应用灭菌检漏两用灭菌器注射剂生产工艺（六）灯检完成灭菌的产品必须进行灯检，以剔除可见异物、外观、漏气、漏水等不合格安瓿。安瓿从加瓶斗经星轮的转动依次送入出瓶轨道内，当印字轮上的字体转到底部时，推瓶器将出瓶轨道送来的一只安瓿推到海绵垫上进行印字，印过字的安瓿随印字轮转动而推出，落入排列在传送带上的包装纸盒内。印字轮上的字体是由字板轮经加油墨轮供给油墨后，再印在印字轮上。（七）印字与包装注射剂生产工艺注射用无菌粉末认知●含义●分类

含义适合药物注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成溶液的无菌粉末或无菌块状物，也称粉针剂

凡是对热比较敏感或在水溶液中很不稳定的药物，如双黄连粉针剂、茵栀黄粉针剂等。注射用无菌粉末制备根据其制备方法与工艺可分为两种：其一、将原料——喷雾干燥——无菌粉末无菌粉末直接分装法其二、将药物制成灭菌水溶液——冷冻干燥——无菌粉末或块状物（注射用冻干制品）冷冻干燥法分类注射用无菌粉末制备滴眼剂认知●含义●附加剂

滴眼剂制备主要以水溶液为主，分为溶液型、胶体溶液型和混悬液型。滴眼剂系指由提取物、饮片制成的直接用于眼部发挥治疗作用的液体无菌制剂。有杀菌、收敛、散瞳、缩瞳、消炎、降低眼压、治疗白内障、诊断及局部麻醉等作用。124535.抗氧剂焦亚硫酸钠亚硫酸氢钠依地酸二钠3.抑菌剂季铵盐类如苯扎溴铵羟苯酯类如羟苯甲酯醇类如三氯叔丁醇酸类如山梨酸4.黏度调整剂甲基纤维素聚乙烯醇聚维酮2.渗透压调节剂氯化钠1.pH调节剂磷酸盐缓冲液硼酸缓冲液硼酸盐缓冲液滴眼剂制备附加剂滴眼剂制备类型常用抑菌剂常用浓度性质及用途有机汞类硝酸苯汞

0.002～0.005％日久变质硫柳汞季铵盐类苯扎氯铵性质稳定，抑菌力强，但存在较多配伍禁忌苯扎溴铵醇类三氯叔丁醇0.35％～0.5％适合于弱酸溶液，与碱有配伍禁忌苯氧乙醇

0.3％～0.6％对绿脓杆菌有特殊的抑菌力苯乙醇

0.5％配伍禁忌很少，但单独用效果不好，