第四章临床疗效研究教学课件

第四章临床疗效研究第一页，共八十一页。实验性研究根本概念临床试验研究立题依据研究设计的根本要素研究设计的根本原那么临床试验设计的类型资料整理与统计分析临床治疗性试验评价的原那么第二页，共八十一页。第一节

实验性研究根本概念第三页，共八十一页。关于坏血病的防治实验

18世纪，人们对坏血病和VitC都还没有足够的认识。1747年，JamesLind，英国海军外科医生，进行了流行病学史上第一项实验性研究。在Salisburg船上照顾12名坏血病人。在常规饮食的根底上，12人，分成6组，每组2人，分别补充不同的饮食添加剂：1.1夸特苹果汁2.芳香硫酸盐配剂，每次25滴，每日3次3.空腹服醋2匙4.半品脱海水5.2个柑橘和1个柠檬6.肉蔻合剂Lind指出，含枸橼酸的水果治愈了坏血病，并有可能预防坏血病。直到1920年，坏血病才被认为与饮食缺陷有关。

几乎完全康复第四页，共八十一页。实验人群随机分组实验组对照组干预措施对照措施无效应有效应有效应无效应abcdaa+bcc+d现在将来比较流行病学实验性研究的结构模式随访随访第五页，共八十一页。实验性研究的根本特点1.前瞻性研究

即必须直接跟踪研究对象2.干预措施

给予实验组某种疫苗、药物、保健设施3.随机分组

研究对象随机分为实验组和对照组4.平行对照

设立平行的实验组和对照组第六页，共八十一页。实验性研究分类〔一〕按研究对象和处理单位划分社区试验communitytrial非病人预防性试验—观察预防措施效果

干预试验—验证病因作用临床试验clinicaltrial病人第七页，共八十一页。图1社区试验研究的结构示意图研究对象：未患所研究疾病者，以人群个体为根本观察单位，

一般在高危人群中进行。

研究目的：以评价预防措施的效果，或验证病因。第八页，共八十一页。2研究对象：病人〔住院病人或非住院病人〕

以个体病人为研究单位进行分组

研究目的：考核某种药物或治疗方法的效果和评价第九页，共八十一页。〔二〕按所具备设计的根本特征划分平行随机化对照试验

前瞻性干预措施随机分组平行对照类实验

第十页，共八十一页。类实验quasi-experiment一项实验研究缺少流行病学实验研究的一个或几个特征，这种实验就叫类实验，或半实验(semi-experiment)。〔1〕不设对照组

〔2〕设对照组，但不是随机分组的。可用于临床试验和社区试验研究。常用于研究对象数量大，范围广而实际情况不允许对研究对象作随机分组的情况下。自身前后对照与能看出的不给措施的结果比较第十一页，共八十一页。实验性研究根本概念临床试验研究立题依据研究设计的根本要素研究设计的根本原那么临床试验设计的类型资料整理与统计分析临床治疗性试验评价的原那么第十二页，共八十一页。临床疗效评价研究设计内容和原那么(1)有明确的研究目的和检验假说(2)确定具有临床意义的最小疗效疗效考核指标

(根据临床重要性、实用性和可行性)(3)明确规定研究对象的条件(入选标准和排除标准)(4)正确设立对照组、进行随机化分组(5)计算出需要研究的病例数〔计算样本大小〕(6)订出治疗方案〔所采用的干预措施、步骤和时间，

中止治疗的原那么〕(7)采用盲法原那么(8)选用正确的统计分析方法(9)对结果作出正确的解释第十三页，共八十一页。第二节立题依据一、临床试验的设想来源根据根底研究、临床研究和流行病学研究，所获有关疾病的病因、危险因素和发病机制以及预后因素，进而提出防治的设想。通过医师的临床实践和经验总结，提出可能有效的新疗法。第十四页，共八十一页。二、遵循医学伦理原那么第十五页，共八十一页。〔一〕赫尔辛基宣言1964年第13次世界卫生大会通过

1983-2022，5次世界卫生大会修订涉及人体生物医学研究的伦理准那么定：凡涉及到人体的生物医学试验，必须遵循科学的原那么，应该建立在足够的实验室和动物实验以及科学文献认识的根底上，证明对患者有效和平安，方可进行人体试验，并且还应有保护受试者的权益和隐私的规定，临床试验前需经伦理委员会审批并获得受试者的知情同意。P.46

第十六页，共八十一页。〔二〕药物临床试验质量管理标准

goodclinicalpractice,GCP

中国药品监督管理局1999年公布

中国食品药品监督管理局2003年重新公布是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织、实施、监察稽查、记录、分析总结和报告，是为了保证临床试验数据的科学、可靠以及受试者的权利和平安而制定的临床试验的标准。P.47第十七页，共八十一页。〔三〕遵循人道主义原那么科研设计要严谨,要经过屡次反复试验证明措施对人体无害后,才能运用到人,或出现某些有害作用后及时消除,这样就是坚持人道主义原那么了。第十八页，共八十一页。实验性研究根本概念临床试验研究立题依据研究设计的根本要素研究设计的根本原那么临床试验设计的类型资料整理与统计分析临床治疗性试验评价的原那么第十九页，共八十一页。第三节研究设计的根本要素一、研究对象二、研究因素三、效应指标第二十页，共八十一页。原发性高血压病人随机分组试验组对照组舒张压＞90mmHg新降血压药抚慰剂平均血压下降值平均血压下降值研究对象研究因素效应指标第二十一页，共八十一页。〔一〕研究对象的来源来自哪一〔些〕地区？哪一级医院？门诊病人？住院病人？〔二〕选择研究对象的标准诊断标准、纳入标准、排除标准一、研究对象第二十二页，共八十一页。一、研究对象〔二〕选择研究对象的标准1.诊断标准国际疾病分类标准、全国性学术会议规定的诊断标准自行拟订标准2.纳入标准对该试验反响较为敏感的病人。3.排除标准第二十三页，共八十一页。3.排除标准估计处理有害于某种特殊的病人;病情复杂、严重、需抢救的病人;病人已采取其他某种措施，估计对所采取的试验措施效应有影响者。同时患另一种可能影响本试验效果的疾病。还应考虑病人的性别、年龄、健康状况、某种特殊情况〔如怀孕、哺乳等〕及合作程度等。第二十四页，共八十一页。例如,考核抗菌药物疗效病人入选标准：成年人，18～65岁；经临床确诊，患有急性细菌感染需要进行全身抗菌药物治疗的患者；细菌学证实，即致病菌培养阳性；病人无严重肝、肾、心脏及造血系统疾病；病人需知情同意等。第二十五页，共八十一页。考核抗菌药物疗效病人的排除标准：药物或食物过敏史者；过敏状态，如过敏性疾患合并感染；造血功能障碍〔特殊情况例外〕；妊娠及哺乳期妇女；精神状态不能很好合作者；正在应用其它抗菌类药物者等第二十六页，共八十一页。〔三〕选择研究对象的重要原那么1.研究对象能从临床试验中受益2.研究对象的代表性3.研究对象的依从性〔四〕研究对象的样本量根据具体设计方案估计样本量第二十七页，共八十一页。二、研究因素2．区分研究因素和非研究因素3．研究因素应当标准化一种药物多种药物一个剂量单因素设计多个剂量多因素设计1.确定单因素或多因素及不同水平单个剂量多因素设计多个剂量多因素多水平设计第二十八页，共八十一页。考核某种药物或治疗方法的疗效时，药物或疗法—研究因素〔处理因素〕影响疗效的其他因素—非研究因素〔非处理因素〕如病人的性别、年龄、病型、病程、病情、健康、营养状况、医护人员的照护等。

病人分组试验--研究因素不同非研究因素均衡一致第二十九页，共八十一页。3.研究因素应当标准化在整个试验过程中研究因素应始终如一，保持不变。试验药物的批号、生产厂家、剂量、疗程、保存方法手术和操作的熟练程度护理程序和内容中药的产地，采集季节以及制备方法第三十页，共八十一页。三、效应指标痊愈有效病死

存活药物手术某病病人处理因素受试对象效应指标病程的长短结局效应选用适宜的效应指标第三十一页，共八十一页。三、效应指标〔一〕选择效应指标的原那么〔二〕选择适宜的效应指标第三十二页，共八十一页。例：观察某药物治疗冠心病的效果

效应指标：心绞痛发作次数

心动过速发作次数血栓形成倾向心肌收缩性硝酸甘油酯消耗量

血脂降低水平〔一〕选择效应指标的原那么1.关联性所选指标与本次试验的目的有本质的联系。疗效关联指标疗效非关联指标预防冠心病的关联指标——第三十三页，共八十一页。2．特异性选用的指标既要与研究目的有本质联系，同时又不受其它因素干扰影响。光疗法新生儿黄疸光疗效果？

特异指标：用黄疸测量计测定黄疸数字的变化癌胚抗原—筛查癌症的指标，不具备高特异性

消化道炎症血液中的癌胚抗原第三十四页，共八十一页。3．客观性选用易于量化即经过仪器测量和检验而获得的指标。一般来说，化验室的检查结果

物理学检查结果

病理学的诊断意见

细菌学培养结果

比单纯的临床诊断更为客观可靠。第三十五页，共八十一页。4．灵敏性指选用的指标能灵敏地显示研究因素的试验效应，同时对受试者、测量仪器和方法都应是灵敏的。例如，研究某药治疗缺铁性贫血的效果。观察指标：临床病症、体征、血红蛋白、血清铁蛋白含量的变化。第三十六页，共八十一页。5．真实性和可靠性真实性——指观察值〔或均值〕与真值接近

的程度，主要受系统误差影响。可靠性——指重复观察时，观察值与其平均

值接近的程度，其差值属于随机误差。第三十七页，共八十一页。

一般应注意以下关系：①客观指标优于主观指标如体征、化验、Ｘ光检查、病理检查、心电图等优于自觉病症、主诉等。②计量指标优于计数指标将计数指标改为半定量指标也是一大进步，计量指标能反映处理效应的细微差异，或节省实验例数和检验次数。〔二〕选择适宜的效应指标第三十八页，共八十一页。③变异小的指标优于变异大的指标④动态指标优于静态指标

如体温、疗效、免疫水平、体内激素水平变化等，可按时、日、月、疗程、年龄等作动态观察。⑤必要时计量指标也可以作计数指标统计

如治疗后某计量指标由异常转为正常范围的人数统计或相反。⑥所选的指标要便于统计分析⑦选用成组配套的指标，可起到相互补充和相互核查的作用。第三十九页，共八十一页。实验性研究根本概念临床试验研究立题依据研究设计的根本要素研究设计的根本原那么临床试验设计的类型资料整理与统计分析临床治疗性试验评价的原那么第四十页，共八十一页。第四节研究设计的根本原那么对照control随机化randomization重复repetition盲法blinding第四十一页，共八十一页。一、对照的原那么

〔一〕影响临床试验结果的因素不能预知的结局霍桑效应抚慰剂效应向均数回归现象潜在的未知因素的影响第四十二页，共八十一页。〔二〕设置对照的意义科学地评定药物疗效或措施效果；排除非研究因素对疗效的影响；确定治疗的毒副反响的正确方法。第四十三页，共八十一页。(三)对照的类型1.根据对照组所接受治疗性质ｌ〕空白对照blankcontrol２〕抚慰剂对照placebocontrol３〕标准对照standardcontrol第四十四页，共八十一页。2.根据对照组的设置方式1〕根据对照组和试验组的时间关系平行对照试验自身前后对照研究交叉对照试验2〕根据对照组来源的不同以文献资料为对照的疗效评价以不同地区或医院病例为对照的疗效评价不同病例组的前后对照〔历史性对照〕第四十五页，共八十一页。3.根据对照组选择方法1〕随机对照randomizedcontrol2)非随机对照non-randomizedcontrol第四十六页，共八十一页。二、随机分组〔一〕目的和意义随机化分组两组具有相似的人口学特征、临床特征和预后因素〔二〕随机化分组方法1.简单随机化2.区组随机化3.分层随机化第四十七页，共八十一页。ｌ．简单随机化第四十八页，共八十一页。第四十九页，共八十一页。２．区组随机化第五十页，共八十一页。３．分层随机化

按照研究对象的不同特征先进行分层，在每一层内再进行简单随机化分组，使试验组和对照组的均衡性提高。分层因素选择：〔1〕所研究疾病或其并发症的危险因素；〔2〕对所研究疾病的预后有明显影响的因素；〔3〕遵守最小化原那么。第五十一页，共八十一页。对慢性心房纤颤复律后用抗心律失常药物维持治疗的随机对照研究。对符合纳入标准的研究对象，采用分层随机分配。

病因：风湿性心脏病与非风湿性心脏病；

心脏大小：心胸比例≥0.50和<0.50;

病程：心房纤颤病程≥6个月及<6个月。第五十二页，共八十一页。〔一〕估计样本量的决定因素1.研究因素的有效率2.显著性水平〔α〕3.把握度〔1-β〕4.单侧检验与双侧检验〔二〕样本量的估计方法三、重复的原那么第五十三页，共八十一页。比较试验组和对照组间均数差异：式中n1和n2分别为试验组和对照组的样本数，并假定相等；δ：估计的标准差；

d：研究者期望的试验组与对照组均数的差值；Zα：显著性水平α相应的标准正态差；Zβ：β相应的标准正态差。第五十四页，共八十一页。

举例:一项通过降低饮食中盐摄入量以降低血压值的研究，将受试者分为低盐饮食组和高盐饮食组，血压的标准差为12与10.3mmHg,设α＝0.05，β=0.10〔双侧〕，两组血压差为5mmHg,各组需多少高血压病人做正式试验？

Zα=1.96；Zβ=1.282;代入公式，得：故可认为每组需105个病人做正式试验。d=5第五十五页，共八十一页。式中n1和n2分别为试验组和对照组样本数，P1为试验组发生率P2为对照组发生率P1、P2可从文献或预试验中获得。由于研究对象失访不易控制，一般可适当增加5％样本数。比较试验组和对照组间率的差异第五十六页，共八十一页。举例，用A、B两药物〔其中一种为对照药〕治疗慢性支气管炎病人，经预试验，A药显效率为65%，B药为45%，设α＝0.05，β=0.10,双侧检验，为使两药疗效的差异有显著性，在正式试验中，每组需要观察多少病人？P.87附表4-2，每组需130个病人第五十七页，共八十一页。等效性试验样本量的估算第五十八页，共八十一页。例：设某进口药物的有效率为70%，现国内研制了该新药，欲进行临床试验，以进口药为对照，希望国内研制的新药疗效与对照药疗效一致，如试验药与对照药在α＝0.05水平最多相差10%，可被接受，β=0.20，问要多少病人进行试验？

P=0.70d=0.1

α＝0.05β=0.20

查表f(α,β)=

7.9

每组需要各观察332个病人。(1.96+0.842)2第五十九页，共八十一页。按照新药审批要求完成病例数新药：我国未生产过的药品，亦包括已生产的药品增加新的适应症、改变给药途径和改变剂型。按照药品管理与新药审批的要求，目前国内把中药和西药均分为五类。第一、二、三类新药需进行临床试验，第四、五类新药需进行临床验证。P.133第六十页，共八十一页。临床试验的分期P.133Ⅰ期临床试验：进行临床药理学和人体平安性评价。观察人体对药物的耐受程度和药物代谢动力学，确定平安剂量范围，以及副作用，为制定给药方案提供依据。Ⅱ期临床试验〔国内Ⅱ期第1阶段〕随机盲法对照临床试验，初步评价药物的有效性，并进一步评价平安性〔不良反响〕，推荐临床用药剂量。Ⅲ期临床试验：〔国内Ⅱ期第2阶段〕扩大的多中心随机对照临床试验，进一步确定有效性，监测副作用。Ⅳ期临床试验：〔国内Ⅲ期〕药物批准上市后进行的监测，是对已在临床广泛应用的新药考察疗效和不良反响。第六十一页，共八十一页。各期临床试验的根本要求第四类新药：病例数不少于100例，对照不少于30-50例。第五类新药：应不少于数十例。第六十二页，共八十一页。四、盲法的原那么blinding〔一〕采取盲法的意义为了正确评价治疗措施的效果，防止由于研究对象知道自己的治疗情况或研究者知道研究对象的分组情况，主观因素的作用而产生信息偏倚。第六十三页，共八十一页。〔二〕盲法的类型单盲singleblind：病人双盲doubleblind：病人、医护人员三盲tripleblind：病人、医护人员、资料分析者非盲〔开放〕试验opentrial每个病人接受何种措施？不知道第六十四页，共八十一页。实验性研究根本概念临床试验研究立题依据研究设计的根本要素研究设计的根本原那么临床试验设计的类型资料整理与统计分析临床治疗性试验评价的原那么第六十五页，共八十一页。同期随机对照试验交叉设计试验析因设计序贯试验第五节临床试验设计的类型(1)第六十六页，共八十一页。同期随机对照试验

concurrentrandomizedcontroltrials,CRCT盲法随访病例总体选取样本随机分配试验组对照组有效有效无效无效试验措施对照措施对两组对象同时处理和随访第六十七页，共八十一页。交叉设计试验crossoverdesigntrial从病例总体选取样本试验组对照组有效有效无效无效盲法随访洗脱期对照组试验组样本节约1/2防止延滞效应病种范围有限随机分配有效有效无效无效洗脱期试验措施对照措施试验措施对照措施每个受试者顺序接受两种处理，有洗脱间期。常用于同一药物两种或多种配方的临床试验。第六十八页，共八十一页。多种处理因素交叉形成不同的处理组合对他们同时评价。例如，A、B两种药，交叉形成4种组合分四组：

1.A、B两药合用2.单用A药3.单用B药4.A、B两药均不用将受试者随机分配到这4个处理组种，可以评价A药或B药的独立作用以及A、B两药的联合作用。析因设计

factorialdesign第六十九页，共八十一页。序贯试验

sequentialtrial

对陆续或序贯进入的每一批受试者获得结果数据后，及时分析主要指标，一旦可以作出结论就停止试验。优点：事先不固定样本数，或设定最大样本

量，所需样本量少于其他方法。缺点：仅适用于单指标的试验，如观察疗效

系多指标者，应将其综合成单指标。第七十页，共八十一页。成组序贯设计的盲底要求一次产生，分批揭盲。由于屡次重复进行假设检验会使Ⅰ型误差增加，故需对每次检验的名义水准进行调整，以控制总的Ⅰ型误差不超过预先设定的水准〔比方α=0.05〕成组序贯试验设计：

国家一类新药神经生长因子〔NCF〕治疗化学品中毒引起的周围神经炎的Ⅱ期临床试验中，采用了成组序贯试验。设计了总样本含量240名，分5段，每段48例，每结束一段对主要疗效指标及平安性进行分析。此时，K=5，名义水准取α’=0.0158〔α消耗函数计算方法〕。第七十一页，共八十一页。第五节临床试验设计的类型(2)类试验的设计

同期非随机对照试验

自身前后对照研究

历史性对照试验第七十二页，共八十一页。实验性研究根本概念临床试验研究立题依据研究设计的根本要素研究设计的根本原那么临床试验设计的类型资料整理与统计分析临床治疗性试验评价的原那么第七十三页，共八十一页。第六节资料整理与统计分析〔1〕１．根据资料性质，选用统计学方法如：计数资料、等级资料——检验、非参数检验计量资料——ｔ检验或方差分析２．多组间的比较：先多组，后两组比较３．配对与非配对的比较：按设计要求４．单侧检验或双侧检验：是否肯定优于对照？５．注意治疗效果的多因素分析：治疗措施、药量、疗程、年龄、营养状态、病情、并发症、并存症，等。第七十四页，共八十一页。第六节资料整理与统计分析〔2〕

6.对有不依从情况的资料的方析方法P.140

(１)意向治疗分析

intention-to-treatanalysis,ITT

末次观察前推法

last-observation-carried-forwardmethod,LOCF(２)按方案分析

perprotocol,PP第七十五页，