阿片受体的功能差异与镇痛药的选择

关于阿片受体的功能差异与镇痛药的选择

(皮层、丘脑、下丘脑、脑干、边缘系统)脊髓上感受、整合

脊髓水平的感受、整合、传递

伤害性信号初级感觉神经元

伤害性信号传导纤维

(Aδ

、C纤维)

有髓伤害感受器(Aδ纤维末梢)无髓伤害感受器(C纤维末梢)

伤害性疼痛机制图第2页,共63页，星期六，2024年，5月疼痛干预的位点LocalanestheticsAnti-inflammatoryOpioidsLocalanestheticsOpioidsAlpha2agonistsOpioidsAlpha2agonistsLocalanesthetics伤

害

性

刺

激

传

导

通

路

及

镇

痛

靶

点第3页,共63页，星期六，2024年，5月概述阿片受体因其分布广泛、功能多样、而且不同阿片受体间在功能上相互作用有关，药理学作用非常复杂研究提示,δ受体介导的脊髓镇痛需要μ受体的存在在特定的条件下，μ、δ、

受体具有协同作用一、阿片受体及功能特点阿片受体已为人们所功能识，但对其结构特征、功能特点的探索仍远未完成第4页,共63页，星期六，2024年，5月民间，阿片在十六世纪已被广泛应用于镇痛、止泻、止咳、解除焦虑和催眠。由于疗效显著，有“天赐良药”的美名。——人们对阿片的研究从未停歇1803年首先从阿片中提取得到阿片生物碱吗啡纯品逐渐发现，作为罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁干燥物的阿片，含有20多种生物碱，包括吗啡和可待因罂粟碱。

一、阿片受体及功能特点1.阿片镇痛作用第5页,共63页，星期六，2024年，5月吗啡类制剂严格的构效关系、立体特异性、强大的镇痛效应、可特异性拮抗——特异性阿片受体1971年Goldstein首先用放射性配体结合法证明脑内有与阿片特异性结合的物质。1973年不同的实验室(Simon,Snyder,Terenius)各自证明了脑内阿片受体的存在。此后放射受体结合便成为研究阿片受体的重要手段。一、阿片受体及功能特点2.阿片受体发现早期发现了κ、μ、

三型，但后来证实

不属于阿片受体系列

第6页,共63页，星期六，2024年，5月3.阿片受体的天然底物

1975年发现了阿片受体的内源性配体(内源性阿片肽)—亮氨酸脑啡肽和甲硫氨酸脑啡肽,后来又相继发现了强菲肽及其它阿片肽。归纳起来有三大类：脑菲肽强菲肽

-内菲肽——1997年一、阿片受体及功能特点第7页,共63页，星期六，2024年，5月在中枢神经系统中自脊髓至大脑皮层均有存在,但分布不均匀

†解剖上,集中于导水管周围灰质、内侧丘脑、杏仁核和脊髓胶质区

†功能区域上,分布于痛觉传导区以及与情绪和行为有关的区域（1）分布广泛——中枢阿片受体4.阿片受体的多样性一、阿片受体及功能特点近来发现，外周组织也存在阿片受体分布第8页,共63页，星期六，2024年，5月外周阿片受体（1）分布广泛——外周阿片受体4.阿片受体的多样性一、阿片受体及功能特点Meissner小体内传入纤维/无髓鞘感觉神经末梢可找到阿片受体,但交感节后神经上无分布

受炎症的精密调控,介导的镇痛作用炎性疼痛尤其显著

†局部炎症反应区域的神经末梢表达较多阿片受体

†解剖上,三种经典阿片受体(δ,κ,μ)在感觉神经元、背根神经节细胞和初级传入神经末梢均有分布第9页,共63页，星期六，2024年，5月4.阿片受体的多样性一、阿片受体及功能特点（2）结构多样性——多种分型通过整体动物、离体器官以及阿片受体的放射受体结合试验的研究,比较清楚的阿片受体有三种(经典):

、和，以及ORL1，以及新型而较少了解的阿片受体、、、和

。

第10页,共63页，星期六，2024年，5月3.阿片受体的多样性一、阿片受体及功能特点（2）结构多样性——多种亚型

药理学迹象表明每种阿片受体存在亚型,1、2、

3？

1、

2？

1、2随着研究的深入，将会发现更多的亚型第11页,共63页，星期六，2024年，5月3.阿片受体的多样性一、阿片受体及功能特点（3）功能多样性阿片受体分布部位涉及多方面功能区域。

这些区域与疼痛的传入、整合及感受,精神情绪、呼吸循环调节及咳嗽反射、胃液分泌等有关阿片受体与不同配体,及配体与不同受体的结合能力存在明显差异不同部位的受体,被相同激动剂激活,产生不同的生物效应与个体和种属生存行为一些最基本反应如对伤害性刺激、应激、奖赏和主动性等反应密切关联阿片系统对一些自主功能如呼吸、体温调节、胃肠运动及免疫亦有调节作用第12页,共63页，星期六，2024年，5月效应受体μδκ脊髓以上水平镇痛+*++呼吸抑制+-±缩瞳+++止咳+--镇静(欣快)+++（焦虑，烦燥不安）胃肠活动(抑制)+-±免疫抑制+--脊髓水平镇痛++*+*外周+±±注：+有作用，-无作用；±可疑；*主要部位阿片受体激动与效应关系一、阿片受体及功能特点第13页,共63页，星期六，2024年，5月受体亚型分布位置功能代表药物mu(μ)

OP3

(I)μ1

μ2脑:导水管周围灰质,内侧丘脑,杏仁核脊髓:脊髓胶质区周围：μ1:

脊髓上镇痛μ2:

呼吸抑制,较少胃肠蠕动,恶心呕吐,心率减慢，药物依赖性吗啡，哌替啶，芬太尼类，羟考酮kappa(κ)

OP2

(I)κ1,κ2,κ3脑脊髓周围：spinalanalgesia脊髓镇痛镇静和轻度呼吸抑制喷他佐辛，布托啡诺，地佐辛delta(δ)

OP1

(I)δ1,δ2脑analgesia

镇痛平滑肌效应，缩瞳

？（内源性脑啡肽）阿片受体亚型与效应一、阿片受体及功能特点第14页,共63页，星期六，2024年，5月一、阿片受体及功能特点（3）功能多样性——μ受体激活的效应(1)镇痛——脊髓上(脑干,μ1)/脊髓(μ1)/外周,(/κ不参与吗啡镇痛)僵住症(肌阵挛)——μ1体温降低等—μ1呼吸抑制——μ2心率减慢、血压下降—脊髓上μ2肠蠕动抑制——肠壁(环形)肌μ2受体恶心呕吐——延髓呕吐中枢化学感应区的μ2阿片受体激活？瘙痒—μ受体(位于三叉神经脊束核瘙痒中心),δ、κ？

淡漠、嗜睡及过度镇—μ受体欣快和成瘾性——μ受体内啡肽第15页,共63页，星期六，2024年，5月一、阿片受体及功能特点（3）功能多样性——μ受体激活的效应(2)瞳孔缩小精神症状(认知错乱、幻觉)休克—由μ(和

)受体介导神经-内分泌-免疫网络调节—μ受体几乎所有免疫细胞上都有不同的神经递质(包括阿片肽)及内分泌激素的受体。μ受体激活,抑制T细胞增殖,抑制巨噬细胞吞噬功能和NO释放

第16页,共63页，星期六，2024年，5月μ受体功能注释1.恶心呕吐与μ1有关,发生率约30％,一般发生于用药初期,随着用药时间的延长,而逐渐减轻并完全消失症状大多在4～7天内缓解。存在个体差异,应排除便秘、脑转移、化疗、放疗、高钙血症等因素的影响2.普通人群中便秘的发生率约10%,＞65岁的老年人20%,癌症患者约50%,晚期癌症患者约78%,服用阿片类药物的癌症患者便秘发生率为90%～100%。机制：与肠肌丛阿片受体结合，①使环状肌收缩大于纵形肌，从而导致肠蠕动减慢，直肠括约肌张力增加；②结肠黏膜分泌减少；③降低直肠对张力的敏感性。

5.用药期间急性发作的精神症状(认知错乱、幻觉等)常可能与阿片类药有关3.频率减慢,呼吸变浅,通气量减少,口唇发绀，血气分析可表现为低氧高二氧化碳。处理:持续或间断给氧,必要时可使用呼吸兴奋药。一旦出现严重呼吸抑制,可用纳洛酮缓解,必要时进行人工呼吸.每2～3min给予纳洛酮40～80μg(1～2μg·kg-1),直至患者神志、呼吸好转.最大剂量为2mg,作用时间为1h,给药后监测≥2h,以防止再次出现镇静现象。4.肌痉挛偶与阿片类药物治疗有关，与服用剂量相关，但不可预测。不会随用药时间的延长而耐受第17页,共63页，星期六，2024年，5月一、阿片受体及功能特点（3）功能多样性——

受体激活的效应镇痛——脊髓上(不明显？)抗镇痛——降低μ受体激动剂镇痛效果(P物质与

受体联合作用)耐受性(耐药)—背根节神经元

受体接受激动剂或伤害性化学刺激成瘾性小降低μ受体激动剂(吗啡)引起的戒断症状——U50488(脊髓水平)降低μ受体激动剂(吗啡)引起的成瘾性

阿片受体(

1)通过激活KATP

通道介导了离体鼠心肌缺血预处理保护作用,

阿片受体也介导了吗啡的心肌保护作用(心肌阿片受体以

为主,其次为κ，血管壁以κ为主；心脏κ激活有负性肌力作用,并抑制心肌对)脑啡肽第18页,共63页，星期六，2024年，5月一、阿片受体及功能特点（3）功能多样性——(中枢)κ受体激活的效应镇痛——脊髓上(大脑皮层)镇静缩瞳利尿脑内κ受体可对抗多种μ受体介导的活性焦虑强啡肽无呼吸抑制无便秘无耐受性等无成瘾性？——对吗啡依赖形成协同μ受体的作用？第19页,共63页，星期六，2024年，5月（3）功能多样性——ORL1受体激活的效应痛觉的调制学习、记忆力、情绪活动有关抑制心血管活动,使血压下降心率减慢一、阿片受体及功能特点第20页,共63页，星期六，2024年，5月二、阿片受体激活的镇痛机制伤害性感受神经元、传递神经纤维/突触前膜、感受器表面阿片受体第21页,共63页，星期六，2024年，5月二、阿片受体激活的镇痛机制(1)

阿片类物质激活相应的受体,通过藕联的G蛋白信息传递,抑制腺苷酸环化酶和钙通道的活性,激活钾通道,产生：降低神经元的反应性,从而产生镇痛效应抑制伤害性信号的传递减少神经递质及化学性伤害性因子的生成第22页,共63页，星期六，2024年，5月二、阿片受体激活的镇痛机制（2）脑啡肽、强啡肽、内啡肽等通过与阿片受体结合抑制腺甘酸环化酶,使突触后神经细胞内cAMP生成减少,使神经递质释放减少,从而产生突触后抑制作用。第23页,共63页，星期六，2024年，5月三、镇痛药物的选择第24页,共63页，星期六，2024年，5月三、镇痛药物的选择疼痛干预的位点LocalanestheticsAnti-inflammatoryOpioidsLocalanestheticsOpioidsAlpha2agonistsOpioidsAlpha2agonistsLocalanesthetics伤

害

性

刺

激

传

导

通

路

及

镇

痛

靶

点第25页,共63页，星期六，2024年，5月1.伤害性疼痛的药物局麻药Alpha2受体激动剂非甾体抗炎药阿片类药三、镇痛药物的选择第26页,共63页，星期六，2024年，5月2.阿片类药的应用三、镇痛药物的选择Mu(μ)阿片受体激动剂镇痛效果强大副作用多传统阿片类药的受体选择性吗啡，哌替啶、芬太尼、苏芬太尼、瑞米芬太尼第27页,共63页，星期六，2024年，5月呼吸抑制淡漠、嗜睡及过度镇或头晕—μ受体恶心呕吐——延髓呕吐中枢化学感应区的阿片受体激活？自主神经系统变化(体重减少、体温下降)免疫抑制(长期应用吗啡会出现)瘙痒躯体依赖和成瘾(精神依赖)——而不是

、κ受体非选择性激活耐受便秘——肠壁(环形)肌μ2受体激活,环形肌收缩,肠蠕动抑制僵住症(肌阵挛)——μ13.传统阿片类药的副作用μ受体激动剂用药初期或过量的不良反应暂时性，一般出现在用药的最初几天，数日后症状多自行消失不耐受或长期化不良反应三、镇痛药物的选择第28页,共63页，星期六，2024年，5月严重的不良反应成瘾呼吸抑制►死亡（吗啡类药物引起的死亡人数已经超过车祸的死亡人数

三、镇痛药物的选择3.阿片类药的副作用第29页,共63页，星期六，2024年，5月κ受体激动剂运动减少厌恶感

受体激动剂产生躁动平滑肌张力增高3.阿片类药的副作用三、镇痛药物的选择第30页,共63页，星期六，2024年，5月4.阿片类药的研发和选择阿片类药物的各种不良反应令临床医生用药产生许多顾虑。是否具有成瘾性已作为评价镇痛药应用价值的重要指标。开发选择性高、副作用小，即全新结构的或新作用机制的镇痛药物三、镇痛药物的选择第31页,共63页，星期六，2024年，5月三、镇痛药物的选择高选择性μ1受体亚型激动剂外周阿片受体激动药Delta阿片受体激动剂Kappa阿片受体激动剂阿片受体激动-拮抗剂阿片受体部分激动剂4.阿片类药的研发和选择第32页,共63页，星期六，2024年，5月μ受体介导药物通常具有很强的镇痛作用,但是伴有一些严重的缺点,如抑制呼吸、恶心呕吐、便秘、躯体和精神依赖等选择性κ受体激动剂不仅具有较强的镇痛作用,而且克服了μ受体药物相关的副作用寻找强效、高选择性κ阿片类镇痛药的工作异常活跃三、镇痛药物的选择4.阿片类药的研发和选择第33页,共63页，星期六，2024年，5月在美国未被列入控制药物,在我国未被列入麻醉药品吗啡芬太尼美沙酮哌替啶布桂嗪可待因布托啡诺丁丙诺菲喷他佐辛地佐辛绿色镇痛—药物滥用倾向低精药二类药μ阿片受体激动剂—麻醉药阿片受体部分激动剂阿片受体激动-拮抗剂第34页,共63页，星期六，2024年，5月阿片受体部分激动剂阿片受体激动-拮抗剂？三、镇痛药物的选择阿片受体混合激动-拮抗剂第35页,共63页，星期六，2024年，5月概念一指某些阿片类药物对某型阿片受体(如κ)产生激动作用,发挥相应的效应，而对另一型阿片受体(如μ)产生拮抗作用。阿片受体激动-拮抗剂4.阿片类药的研发和选择阿片受体部分激动剂第36页,共63页，星期六，2024年，5月概念二许多药物能对一种以上的阿片受体产生部分激动：即该类药作为配体与受体结合后产生的效应小于最大效应。

——此时发挥“阿片受体部分激动剂”效应当该类药与高浓度的纯阿片受体联合使用时，可取代纯激动剂与阿片受体结合，使得该受体仅发挥部分效应而不能发挥完全效应。

——此时发挥“阿片受体拮抗剂”效应阿片受体激动-拮抗剂4.阿片类药的研发和选择后者的拮抗作用可体现出临床药理意义：降低完全激动剂的效果，减轻完全激动剂的不良作用。如μ受体，地佐辛正常剂量使用时阿片受体部分激动剂第37页,共63页，星期六，2024年，5月若向低浓度的纯激动剂中加入阿片受体部分激动剂，由于体内阿片受体并未完全被纯激动剂结合，部分激动剂就发挥增效作用，则总体效果会加强。

——此时部分激动剂发挥了附加作用有人认为，“阿片受体激动-拮抗剂”的概念或名称并不完全正确，采用“阿片受体部分激动剂”概念更合适阿片受体部分激动剂阿片受体激动-拮抗剂第38页,共63页，星期六，2024年，5月对呼吸抑制有封顶效应恶心呕吐发生率较低成瘾性低……….阿片受体部分激动剂4.阿片类药的研发和选择优点：尽管如此，即使在常规剂量下，也必须密切关注部分激动剂对呼吸的抑制作用！！！第39页,共63页，星期六，2024年，5月目前临床使用的非纯(μ)阿片受体激动剂属于“概念二”范畴。布托啡诺丁丙诺菲喷他佐辛地佐辛4.阿片类药的研发和选择阿片受体激动-拮抗剂受体数量上的部分激动——剂量有关

作用程度上的部分激动——特性有关第40页,共63页，星期六，2024年，5月布托啡诺主要通过作用于K阿片受体产生镇痛效应对μ和

阿片受体的作用甚微对三种受体作用强度比较μ：

：K=1：4：25即部分激动μ阿片受体第41页,共63页，星期六，2024年，5月丁丙诺啡别名：丁丙吗啡、沙啡丁丙诺啡系六十年代中期合成的阿片受体部分激动剂纳布啡别名：纳丁啡噻吩诺啡第42页,共63页，星期六，2024年，5月喷他佐辛(又名:镇痛新)地佐辛阿片受体部分激动剂第43页,共63页，星期六，2024年，5月是新合成的、结构类似于镇痛新的阿片受体部分激动剂,其镇痛作用强于镇痛新对κ受体产生激动作用,对μ受体有部分激动作用阿片受体部分激动剂——地佐辛第44页,共63页，星期六，2024年，5月阿片受体部分激动剂——地佐辛4.阿片类药的研发和选择可激动κ受体和部分激动μ受体，单独用药时，镇痛效果是其对两种受体作用的结果第45页,共63页，星期六，2024年，5月不产生典型的μ受体依赖,因此可使胃肠平滑肌松弛,减少恶心呕吐的发生率地佐辛对

受体活性较弱,不会产生烦躁焦虑感阿片受体部分激动剂——地佐辛第46页,共63页，星期六，2024年，5月作用机制地佐辛主要通过激动κ、μ受体，对μ受体部分激动剂特点，产生镇痛作用，镇痛效果较强，在人体内吸收、分布迅速，表观分布容积大、半衰期长、清除慢，所以地佐辛镇痛起效快、镇痛时间久；使呼吸抑制和成瘾的发生率降低，且地佐辛对δ阿片受体活性极弱，不产生烦躁焦虑感。地佐辛第47页,共63页，星期六，2024年，5月有报道地佐辛具有良好镇痛效果，但与纯μ受体激动药比较略低研究中,地佐辛5-10mg与环丁羟吗喃(布托啡诺)1-2mg或哌替啶50-100mg的或等当量的吗啡比较镇痛作用相等,在多次使用后,作用持续时间有时可延长。0.8μg/kg的地佐辛与16μg/kg的芬太尼比较，镇痛效果无明显差异，但副作用明显降低地佐辛联合舒芬太尼术后镇痛,在减少阿片类药物用量的基础上,能达到与单用阿片类药相当的镇痛作用地佐辛第48页,共63页，星期六，2024年，5月方法:单支剂量地佐辛5mg静注镇痛疗效优于5mg吗啡(206例患者)结论:用药后15分钟起效,持续6小时有效地佐辛VS吗啡医生和病人对地佐辛的镇痛满意率高于吗啡第49页,共63页，星期六，2024年，5月地佐辛VS喷他佐辛地佐辛（5mg/支）喷他佐辛（30mg/支）国家级新药老药镇痛强度≥吗啡吗啡的1/3持续时间4-6小时2-3小时日最大剂量24支8支安全性Ａ＋Ｂ第50页,共63页，星期六，2024年，5月地佐辛的身体依赖性低于吗啡和喷他佐辛地佐辛的精神依赖性低于丁丙诺啡和布托啡诺少有出现戒断症状第51页,共63页，星期六，2024年，5月地佐辛VS布托啡诺方法：地佐辛10mg；布托啡诺2mg；安慰剂；肌肉注射(60例恶性肿瘤患者)结论：地佐辛镇静分数低于布托啡诺，安全性高第52页,共63页，星期六，2024年，5月联合应用

κ受体激动拮抗剂与μ受体激动剂联合用药有助于减少单用后者的不良反应，增强疗效地佐辛联合应用地佐辛+吗啡地佐辛+芬太尼

地佐辛与其它纯阿片受体激动剂联合使用，需弄清其“部分激动”或“激动-拮抗”的概念联合用药的效果=纯激动μ+部分激动μ+激动κ第53页,共63页，星期六，2024年，5月Dezocineisanopioidanalgesicwithbothagonistandantagonistactivity.Itisequipotentwithmorphine.Ithasbeenusedasapost-operativeandcanceranalgesic.Studiesinhealthyvolunteerssuggestthatdezocinemaybecombinedwithmorphinetoincreaseanalgesiceffectswithoutexacerbatingrespiratorydepression.

可以与吗啡联合使用，联用增强镇痛效果，但不增加呼吸抑制Dezocine+morphine可以与选择性COX-2抑制剂或非选择性NSAIDs联合使用，增强止痛作用，减少不良反应Dezocine+SelectiveCOX-2inhibitors单独应用于中、小手术后镇痛

KevinBylund,xPharm:TheComprehensivePharmacologyReference,2008,Pages101-5

地佐辛的联合用药第54页,共63页，星期六，2024年，5月地佐辛药代动力学肌注15～30分钟生效，起效迅速Tmax（达峰时间）为10～90分钟平均终末T1/2为2.4小时(1.2～7.4小时)平均分布容积为10.1L/kg(4.7～20.1L/kg)平均清除率为3.3L/hr/kg(1.7～7.2L/hr/kg)肝肾代谢，约有所用剂量的2/3是由尿排泄，其中99%以葡萄糖苷酸的共轭物，其中有1%为原形药第55页,共63页，星期六，2024年，5月肌注静滴静推肌注：成人单剂量为1-4支，推荐2支。必要时每隔3-6小时给药一次，一天最多不超过24支。静推：初剂量为1支。以后1/2-2支/2-4小时。（缓慢）静滴：按1支溶于50ml生理盐水，缓慢滴注（10min以上）第56页,共63页，星期六，2024年，5月地佐辛主要优点：在临床剂量，地佐辛与吗啡等效，或者要略强于吗啡地佐辛呼吸抑制较轻，呼吸抑制有封顶效应。70kg体重病人，使用30mg时候，呼吸抑制达到峰值，止痛和呼吸抑制效应约与20mg吗啡等效。不良反应少，恶心呕吐，精神异常，过度镇静，便秘发生率很低。药物依赖性低。强效镇痛，安全性高，不良反应少，依赖性低1SerialIntravenousDosesofDezocine,Morphine,andNalbuphineintheManagementofPostoperativePainforOutpatients.AnesthAnalg1993:5332RandallC.Newagonist/antagonistanalgesics,BailliereClinicalAnaesthesiology1995,9:83-923Dezocine:APreliminaryReviewofitsPharmacodynamicandPharmacokineticProperties,and