主要组织相容性复合体

第八章主要组织相容性复合体

（majorhistocompatibilitycomplex)(MHC)吉林大学人兽共患病研究所卢士英提要MHC概述MHC的基因组成MHC遗传特点MHC分子（抗原）HLA与医学第一节

MHC的概念1.概念

免疫功能遗传决定——MHC移植免疫

移植排斥

相容：成功不相容：失败

组织相容性抗原

是指器官或组织移植时供者与受者相互接受的程度免疫应答的关键分子第一节

MHC的概念1.概念

MHC

：MajorHistocompatibilityComplex主要组织相容性复合体：是脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、控制免疫细胞间相互识别、调节免疫应答的一组紧密连锁的基因群。

I、II、III类基因。种类

人

小鼠

猴

大白鼠

犬

猪

豚鼠

兔

鸡MHC

HLAH-2RMART1DLASLAGPLARLABlocuMHC根据动物不同命名也不同

在移植排斥反应中可诱发迅速而强烈排斥反应的抗原第一节

MHC的概念1.概念

MHC：MajorHistocompatibilityComplex主要组织相容性复合体：是脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、控制免疫细胞间相互识别、调节免疫应答的一组紧密连锁的基因群。在移植排斥反应中可诱发迅速而强烈排斥反应的抗原概念区分：

MHC、H-2复合体、HLA复合体------基因

MHC分子、H-2分子、HLA分子------抗原第二节MHC的基因组成多基因性：

I类基因、II类基因、III类基因第二节MHC的基因组成1、HLA

：humanleukocyteantigen

HLA复合体位于人第六号染色体短臂，3600BP组成，有200多个基因座位，按其定位与特点功能HLAI类基因 ： HLAII类基因 HLAIII类基因：经典的HLA基因非经典HLA基因免疫相关基因炎症相关基因1、HLA

经典（Ia）具有多态性参与内源抗原递呈具有多态性参与外源抗原递呈经典经典HLA基因

——免疫应答的调控

1、HLA

非经典Ib多态性有限功能未完全阐明非经典参与抗原加工与转运非经典的HLA基因

1、HLA

非经典参与抗原加工与转运免疫功能相关基因

补体1、HLA

炎症相关基因

炎症HLA基因组成

经典Ia非经典Ib具有多态性参与内源抗原递呈多态性有限功能未完全阐明具有多态性参与外源抗原递呈非经典参与抗原加工与转运免疫功能相关基因

经典补体炎症2、H-2

最佳模型和研究工具经典决定排斥反应是否发生。

经典

Ir基因

与免疫应答和免疫调节有关immuneresponsegeneC4、C2、TNF等HLA复合体的特点是基因密度最高的区域;是免疫功能相关基因最多、最集中的区域;是多态性最丰富的区域;是与疾病关联最为密切的区域一、MHC多态性第三节MHC的遗传学特点是指在一随机婚配的群体中，染色体同一基因位点上存在有多个等位基因.不同个体同一基因座位上的差别MHC存在多个基因座，每个基因座位上存在多个等位基因，编码多种基因产物。

多态性的产生：自然选择下形成，是多基因座位、复等位基因的存在和基因共显性表达的结果。1、自然选择基因突变、基因重组和基因转换均可导致产生新的等位基因凡能有效提呈抗原，诱导免疫应答、使个体对环境因素具有较强抵抗力的新的等位基因，有更多机会遗传给后代。MHC多态性的遗传学基础2.复等位基因同一基因位点在群体之间具有两种以上的差异。（根本原因）MHC多态性的遗传学基础MHCclassIABCMHCclassIIDRADRBDPADPBDQADQB

3.共显性表达两条染色体同一基因座位每一等位基因均为显性基因，均能编码特异性抗原。（重要机制）MHC多态性的遗传学基础

（1）赋于种群适应多变环境的能力：MHC的多态性是长期自然选择的结果，使种群具有极大的基因储备，保证在种群水平应付多变的环境条件及抵御各种病原体的侵袭，从而有利于种群的生存和延续。

（2）实现机体对免疫应答的遗传控制：MHC的多态性使其分子结构各异，从而决定了与特定抗原肽结合的选择性及亲和力，从个体的遗传背景决定了对特定抗原是否应答以及应答的强度。

MHC多态性的意义（3）个体的终身遗传标志：无亲缘个体间出现MHC型别完全相同的机率极低。

（4）寻找同种器官移植供体的依据：根据HLA配型结果筛选适宜供体，是寻找器官移植供体的唯一方法。MHC多态性的意义二、MHC的单元型遗传连锁在同一条染色体上的MHC各位点等位基因的特定组合。单体型、单倍型、单元型在遗传过程中，HLA复合体是以单元型作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代的，称单元型遗传。器官移植、亲子鉴定连锁不平衡

不同基因座位的各等位基因在人群中以一定的频率出现。在某一群体中，不同座位上某两个等位基因出现在同一条单元型上的频率与预期的随机频率之间存在明显差异的现象，称连锁不平衡(linkagedisequilibrium)。由于HLA不同基因座位的某些等位基因经常连锁在一起遗传，而连锁的基因并非完全随机地组成单元型，有些基因总是较多地在一起出现，致使某些单元型在群体中呈现较高的频率，从而引起连锁不平衡。北欧白种人HLA-A1HLA-A80.170.11预期频率

0.19实测0.088A1-A8三、MHC的连锁不平衡连锁不平衡有助于优良基因的积累,以适应不同地域环境生存。一、HLA-Ⅰ类分子的分布、结构和功能（一）分布

1.存在于有核细胞(含血小板和网织红细胞)表面。淋巴细胞>肾、肝脏、心脏>神经组织、成熟的滋养细胞

2.存在形式（1）膜结合：有核细胞表面（2）可溶性：存在于血清、初乳和尿液等体液中。

第四节MHC分子结构与功能8-10aaCD8结合部位抗原结合部位

2-微球蛋白二条多肽链(非共价键连接的糖蛋白)（二）结构广泛表达 有核细胞肽结合区Ig样区跨膜区胞质区

I类分子 功能α1、α2 结合Ag肽（多态区）α3、β2m 构型、结合CD8（单态区） 固定 ？HLA-Ⅰ类分子的分布、结构和功能二、HLA-Ⅱ类分子的分布、结构和功能（一）分布1.APCB细胞、单核/巨噬细胞和树突状细胞；

2.其他激活的T细胞，精子和血管内皮细胞。

13-17aa两条异质多肽链非共价键连接的糖蛋白CD4分子结合部位抗原肽结合（二）结构

II类分子 功能α1、β1 结合Ag肽（多态区）α2、β2 构型、结合CD4（单态区） 固定 ？肽结合区Ig样区跨膜区胞质区有限表达 APC（DC、Mφ、B）HLA-II类分子的分布、结构和功能HLA-I和HLA-II类分子的结构、分布、功能HLA分子类别HLA-IHLA-II

分子结构

链45kD、

2m12kD

链35kD、

链28kD

肽结合结构域

1+

2

1+

1

表达特点共显性共显性

组织分布所有有核细胞表面APC、活化的T细胞

功能

识别和呈递内源性抗原肽，与辅助受体CD8结合，对CTL的识别起限制作用

识别和呈递外源性抗原肽，与辅助受体CD4结合，对Th的识别起限制作用

1.参与抗原的加工与递呈；

2.参与T细胞的限制性识别

3.参与胸腺内T细胞的分化、发育；

4.参与固有免疫应答MHC免疫功能相关基因参与对非特异性免疫应答的调控（1）补体基因——补体（2）非经典I类基因——调控NK细胞活性（3）炎症相关基因——调控炎症反应

5.诱导同种移植排斥反应（宿主抗移植物或移植物抗宿主排斥反应）。

6。参与免疫应答的遗传控制：决定个体对特定抗原是否产生应答以及应答的强度，在群体水平实现对免疫应答的调控。MHC生物学功能1.参与抗原的加工与递呈

1.参与抗原的加工与递呈

2.参与T细胞的限制性识别3.参与胸腺内T细胞的分化、发育；胸腺中T细胞的阳性选择（positiveselection）

CD4+CD8+T细胞与胸腺基质细胞表面的MHC分子相互结合而被选择继续分化为单阳性细胞。赋予成熟的T细胞在识别抗原时具有MHC限制性.如果与MHC-I结合，最终分化为CD8+T细胞，如果与MHC-II结合则最终分化为CD4+T细胞。

1.参与抗原的加工与递呈；

2.参与T细胞的限制性识别

3.参与胸腺内T细胞的分化、发育；

4.参与固有免疫应答MHC免疫功能相关基因参与对非特异性免疫应答的调控（1）补体基因——补体（2）非经典I类基因——调控NK细胞活性（3）炎症相关基因——调控炎症反应

5.诱导同种移植排斥反应（宿主抗移植物或移植物抗宿主排斥反应）。

6。参与免疫应答的遗传控制：决定个体对特定抗原是否产生应答以及应答的强度，在群体水平实现对免疫应答的调控。MHC生物学功能MHC分子与抗原肽的相互作用分子基础锚着残基锚着残基锚着位锚着位相对特异性共同基序 肽1<P、a.a.> 肽2

肽31与同一型别MHC分子结合的不同抗原肽，其锚着位和锚着残基往往相同或相似2不同MHC分子肽结合槽结构不同，与不同型别MHC分子结合的抗原肽有不同的锚着位和锚着残基，因此特定型别的MHC分子与抗原肽的结合具有一定的选择性3MHC分子对抗原肽的识别并非严格的专一性，而是一种MHC分子可识别并结合带有特定共同基序的一群肽段，因此具有一定的宽容性4由于MHC-II类分子的肽结合槽呈开放型，因此其肽结合槽具有更大的宽容性MHC分子与抗原肽结合的特征一、HLA与器官移植

器官移植是治疗的重要手段，被移植的器官或组织的存活率高低与供受者的HLA抗原是否匹配及匹配的程度密切相关，只有二者间HLA单元型相同的情况下才容易成功第五节HLA与医学一、HLA与器官移植

进行组织器官移植时，往往因供受者之间的HLA型别不同而发生移植排斥反应，其排斥反应的强弱依次为：无亲缘关系者亲属同胞同卵孪生儿＞＞＞第五节HLA与医学二、HLA异常表达与临床疾病1、肿瘤：HLA表达降低

肿瘤细胞因缺乏HLA-I类抗原，所以细胞毒性T细胞（CTL）对肿瘤细胞不能识别和杀伤。肿瘤细胞细胞毒性T细胞CD8CTL第五节HLA与医学二、HLA异常表达与临床疾病自身免疫病HLAII表达增高，提呈自身抗原第五节HLA与医学三、HLA与疾病的关联带有某些特定型别的个体易患某一疾病（阳性相关）或对某种疾病有较强的抵抗力（阴性相关）如：90%以上的强直性脊柱炎患者带有HLA-B27抗原。HLA－B27阳性者患病率明显高于HLA－B27阴性者.第五节HLA与医学与HLA呈现强关联的一些自身免疫病

疾病HLA抗原相对风险（RR）%

强直性脊柱炎B2789.8