心血管药理学课件

心血管药理学cardiovascularpharmacology心血管药理学RAAS药理和钙通道阻滞药2利尿药3抗心力衰竭药4调血脂药与抗AS药5抗高血压药61抗心绞痛药心血管药理学作用于RAAS的药物心血管药理学掌握ACEI的药理作用、临床应用及不良反应熟悉肾素-血管紧张素系统常用ACEI和ARB的特点了解ACEI的化学结构与分类教学内容学习要求1.肾素-血管紧张素系统2.血管紧张素转化酶抑制药3.血管紧张素Ⅱ受体阻断药心血管药理学

肾素-血管紧张素系统（

renin-angiotensinsystem,RAS）

由肾素、血管紧张素及相关酶和受体构成的重要体液系统，在心血管系统的正常生理功能与高血压、心肌肥大、充血性心力衰竭等病理过程中发挥重要作用。肾素-血管紧张素-醛固酮系统原心血管药理学肾素-血管紧张素-醛固酮系统血管紧张肽原酶心血管药理学肾素-血管紧张素-醛固酮系统心血管药理学肾素-血管紧张素-醛固酮系统心血管药理学angiotensinogenANGIANGIIANGⅡAT1receptorBP↑ANGⅡAT2receptorACEreninreninantagonistsACEinhibitorsAT1receptorantagonists肾素-血管紧张素-醛固酮系统心血管药理学angiotensinconvertingenzymeinhibitorsACEI

Angiotensinconvertingenzymeinhibitors

arethemostsuccessfulexampleofdrugsincardiovascularfieldinrecentyearsandarewidelyusedinpatientswithhypertension,congestiveheartfailure,andmyocardialinfarction.Therepresentativedruginthisclassiscaptopril.1981卡托普利血管紧张素转化酶抑制药ACEI心血管药理学

ACE的活性部位有三个结合点，其中一个含Zn2+的是ACEI有效基团的必须结合部位。一旦结合，ACE的活性消失。

ACEI与按与Zn2+结合的基团分为三类，一般来说含羧基的ACEI比其他两类与Zn2+结合牢固，故作用也较强、较久。含有巯基(-SH)含有羧基（-COOH）含有磷酸基（POO-）卡托普利依那普利福辛普利雷米普利贝那普利ACEI的化学结构和分类ACEI心血管药理学ACEI心血管药理学ACEI心血管药理学阻止ANGⅡ的生成改善左心室功能，防止心室重构保护血管内皮细胞抗心肌缺血与心肌保护作用增加胰岛素的敏感性对肾脏的保护作用ACEI的药理作用ACEI心血管药理学ACEI的临床应用1.治疗高血压ACEI+DA为最佳联用方案之一。肾性高血压因其肾素水平高，ACEI特别有效。对伴有心衰或糖尿病高血压病人ACEI为首选药。ACEI心血管药理学2.治疗充血性心力衰竭ACEI

心室重构是导致心力衰竭发生发展的基本机制，阻断RAAS成为慢性心衰治疗中的重要内容。心血管药理学3.治疗糖尿病性肾病ACEI其肾脏保护作用与降压作用无关，而是它舒张肾出球小动脉的结果，也有缓激肽的参与。心血管药理学ACEI的不良反应咳嗽：刺激性干咳高血钾低血糖肾功能损伤：双侧肾动脉阻塞禁用血管神经性水肿、皮疹等ACEI心血管药理学常用的ACEIcaptopril，开博通第一个口服有效的ACEI。含有-SH基团，有自由基清除作用。治疗糖尿病性肾病。卡托普利ACEI心血管药理学ramipril，瑞泰，含-COOH。近年大量的临床试验针对心肌梗塞可有效降低死亡率(30%)。目前用于临床综合效果最好的ACEI。雷米普利ACEI心血管药理学benazepril，洛汀新贝那普利

前药，经水解酶快速完全转换成有药理活性的代谢物贝那普利酸。

主要经过代谢消除，也经肾和胆汁消除。

ACEI心血管药理学血管紧张素Ⅱ受体阻断药ARBangiotensinIIAT1receptorblocker心血管药理学对AT1受体高选择，亲和力强，作用持久拮抗AT1受体产生类似ACEI的作用较少引起干咳及血管神经性水肿无胰岛素增敏作用缺乏缓激肽-NO途径的抗心肌缺血作用可上调AT2受体ARB心血管药理学ARB心血管药理学ARBACEIARBAT1receptorindirectinhibitiondirectinhibitionAT2receptorindirectinhibitionindirectagonistReninlevel↑↑ANGⅡlevel↓↑ACEdirectinhibitionnoeffectBradykininlevel↑—drycough

√×

ACEI与ARB主要特点比较心血管药理学氯沙坦（losartan，1994）缬沙坦（valsartan，1996）

坎地沙坦(candesartan，1997)

ARB常用AT1受体阻断药心血管药理学替米沙坦（telmisartan，1999）选择性与AT1受体结合，对AT2和其它AT受体几乎无亲和力。

人体给予80mg替米沙坦几乎完全抑制血管紧张素Ⅱ引起的血压升高。3小时内降压效应逐渐明显，效应持续24小时，在48小时仍可测到，服用一个月达到稳定的血浓度，突然停药不会出现血压反跳。

ARB心血管药理学summary心血管药理学复习与思考1.简述ACEI的药理作用、临床应用和主要不良反应

renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAASangiotensin-convertingenzymeinhibitors,

ACEI-pril-sartan2.比较AT1受体拮抗剂与ACEI的特点心血管药理学钙通道阻滞药心血管药理学离子通道的基本概念离子通道的特性离子通道的分类离子通道的生理功能作用于离子通道的药物教学内容钙通道阻滞药心血管药理学掌握

钙拮抗药的药理作用及临床应用熟悉

离子通道的概念、特性钙拮抗药的分类和作用机制了解

离子通道的生理功能及分类作用于离子通道的药物

学习要求心血管药理学离子通道的基本概念离子通道（ionchannels）

细胞膜中的跨膜蛋白在脂质双分子层膜上构成具有高度选择性的亲水性孔道，是各种无机离子跨膜被动运输的通路心血管药理学离子通道的特性离子选择性（ionicselectivity）由通道的结构所决定，主要允许具有特定大小和电荷的离子通过。门控特性（gating）离子通道一般都具有相应的闸门，通道闸门的开启和关闭过程称为门控。心血管药理学激活门激活门激活门失活门失活门失活门Na+Ca2+K+静息态失活态激活态复活除极化复极化离子通道的特性激活心血管药理学离子通道的分类激活方式离子种类电压门控离子通道（voltagegatedchannels）配体门控离子通道（ligandgatedchannels）钠通道、钙通道、钾通道、氯通道……心血管药理学离子通道的生理功能决定细胞的兴奋性和传导性介导兴奋-收缩耦联和兴奋-分泌耦联调节平滑肌的舒缩活动参与细胞跨膜信号转导过程维持细胞正常形态和功能完整性离子通道的活动是细胞生物电活动的基础心血管药理学calciumchannelblockers,CCB指能选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上电压依赖性钙通道进入胞内，减少胞内Ca2+浓度，从而影响细胞功能的药物。钙拮抗药（calciumantagonists）钙通道阻滞药作用于离子通道的药物心血管药理学钙通道的类型受体调控的钙通道(receptoroperatedcalciumchannel，ROC)电压依赖的钙通道（voltagedependentcalciumchannel，VDC）VDC：L,N,T,P,Q,R心血管系统主要是L和T

型L型为最重要，是参与心肌、平滑肌、窦房结、房室结等功能的主要通道临床常用的钙拮抗药主要是作用于L型的VDC心血管药理学非选择性IV类氟桂利嗪类氟桂利嗪(flunarizine)V类普尼拉明类普尼拉明(prenylamine)VI类其他类哌克昔林(perhexiline)选择性I类苯烷胺类维拉帕米(verapamil)

II类二氢吡啶类硝苯地平(nifedipine)

III类地尔硫䓬类地尔硫䓬(diltiazem)calciumantagonists钙通道阻滞药的分类WHO心血管药理学钙通道阻滞药的作用特点1维拉帕米作用于开放态。地尔硫䓬作用于失活态。硝苯地平作用于静息态。2硝苯地平作用于细胞膜外侧。地尔硫䓬、维拉帕米作用于细胞膜内侧。钙通道的状态作用部位3通道开放的频率与药物的阻滞强度呈正相关，即开放的频率越快，药物作用越强。频率依赖性心血管药理学钙通道阻滞药的体内过程口服给药易吸收，生物利用度不高血浆蛋白结合率较高，血浆游离药物浓度较低主要在肝脏氧化代谢，经肾排出口服生物利用度口服产生作用时间t1/2血浆蛋白结合率维拉帕米20-35%30min6h90%硝苯地平45-70%5-20min4h90%地尔硫䓬40-65%>30min3-4h70-80%心血管药理学神经细胞递质释放心脏工作肌腺体血细胞窦房结房室结平滑肌[Ca2+]i钙通道阻滞药的作用机制心血管药理学钙通道阻滞药的作用机制心血管药理学12345对心肌的作用对AS的作用对平滑肌的作用对红细胞和血小板的作用对肾脏和内分泌腺的作用钙通道阻滞药的药理作用心血管药理学钙通道阻滞药对心肌的作用负性肌力作用(negativeinotropicaction)1可明显降低心肌收缩性，即兴奋-收缩脱偶联作用心肌收缩性减弱、心肌耗氧量减少硝苯地平明显舒张血管→血压↓→反射性交感活性↑→轻微的正性肌力作用维拉帕米和地尔硫卓负性肌力作用强钙通道阻滞药的药理作用心血管药理学钙通道阻滞药对心肌的作用2明显降低窦房结及房室结等慢反应细胞的0相上升速率和动作电位振幅，从而降低窦房结的自律性，减慢心率；同时减慢房室结的传导速度，延长APD，消除折返。但在整体动物中常被反射性交感神经兴奋的作用部分抵消，尤其是硝苯地平。

负性频率(negativechronotropicaction)负性传导作用(negativedromotropicaction)钙通道阻滞药的药理作用心血管药理学钙通道阻滞药对心肌的作用3防止钙超载，保护线粒体功能，抑制自由基产生和脂质过氧化，保护细胞膜。保护缺血心肌4抑制内源性物质的促生长作用，防止或逆转左心室肥厚。抗心肌肥厚钙通道阻滞药的药理作用心血管药理学钙通道阻滞药对平滑肌的作用扩张动脉：↓血压，↑冠脉流量和侧支循环，硝苯地平作用最强。尼莫地平、氟桂利嗪扩张脑血管作用最强对静脉影响较小。对支气管平滑肌松弛作用较为明显。较大剂量时也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌。血管平滑肌其它平滑肌钙通道阻滞药的药理作用心血管药理学硝苯地平地尔硫䓬维拉帕米冠脉张力-------冠脉流量++++++扩外周血管+++++心率+---心收缩力O，+O，--房室结传导O--+增加-减少O无影响三种钙通道阻滞药对心脏、血管的作用比较钙通道阻滞药的药理作用心血管药理学钙通道阻滞药的药理作用钙通道阻滞药对AS的作用※减轻Ca2+超载所造成的动脉壁损害。※抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成，增加血管壁顺应性。※抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。硝苯地平可降低细胞内胆固醇水平。心血管药理学钙通道阻滞药对血细胞的作用对红细胞膜的稳定作用

抑制Ca2+经电压依赖性钙通道内流，降低细胞内Ca2+浓度，增强红细胞的变形能力，降低血液黏滞度。对血小板活化的抑制作用

抑制Ca2+内流，阻止血小板聚集与活性产物合成、释放。还能促进膜磷脂的合成，稳定血小板膜。钙通道阻滞药的药理作用心血管药理学钙通道阻滞药的药理作用钙通道阻滞药对肾脏和内分泌腺的的作用

大剂量的钙拮抗药能抑制多种分泌功能，如抑制催产素、加压素、促肾上腺皮质激素、促性腺激素、促甲状腺激素及胰岛素、醛固酮的分泌。

二氢吡啶类药物，在降低血压的同时，能明显增加高血压病人肾血流。心血管药理学12345钙通道阻滞药的临床应用高血压心绞痛、AS、心肌肥厚心律失常脑血管疾病雷诺病、支气管哮喘、痉挛性腹痛等心血管药理学硝苯地平地尔硫䓬维拉帕米高血压+++++++稳定型心绞痛+++++++变异型心绞痛++++—室上性心动过速—+++++心房颤动、扑动—++++脑血管痉挛+——雷诺病+++++三种钙通道阻滞药临床应用比较+++很常用++常用+可用—不用钙通道阻滞药的临床应用心血管药理学用药后窦性频率减慢约10%，对房室结的传导性也能抑制，阵发性室上性心动过速的首选药物。禁用于严重心衰及中、重度房室传导阻滞。与β阻断剂合用，易引起传导阻滞，甚至停搏。对窦房结房室结抑制作用较弱，对血管的舒张作用明显。给药量略大反能加速房室传导，不用于治疗心律失常。舒张冠脉特别是已痉挛收缩的狭窄冠脉，故能增加缺血区流量，变异型心绞痛首选。硝苯地平维拉帕米钙通道阻滞药的临床应用心血管药理学一般不良反应：较轻颜面潮红、头痛、眩晕、恶心、便秘△体位性低血压和反射性心率加快

（硝苯地平）