华法林抗凝治疗专题培训专家讲座

华法林抗凝治疗华法林抗凝治疗专题培训第1页一、作用机制

化学结构：3-(

-苯基丙酮)-4-羟基香豆素。抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性氧化型（环氧化物型）维生素K(VK)无法还原为有活性还原型（氢醌型）VK，阻止VK循环应用，干扰VK依赖性凝血因子II、VII、IX、X羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段（有抗原，无活性），而到达抗凝目标。华法林抗凝治疗专题培训第2页药效学和药代动力学

口服生物利用度好,口服90min后血浓度到达高峰半衰期36～42h;胎儿血药浓度靠近母体值，但人乳汁中未发觉有华法林存在。几乎完全经过肝脏代谢去除，主要经过肾脏排泄，肾功效不全病人无须调整华法林剂量。剂量反应关系变异很大，需要严密监测。抗凝作用普通发生在给药后二十四小时以内，但抗凝作用峰值可能延长至72～96小时，所以华法林不宜单独用于急性抗栓情况。华法林抗凝治疗专题培训第3页华法林抗栓与抗凝作用

华法林抗栓作用和抗凝作用并不相同。传统观念认为华法林抗栓作用主要来自于抗凝作用，由四种维生素K依赖凝血因子降低引发。最近研究表明，华法林抗栓作用主要来自于血浆凝血酶原降低。抗栓作用中凝血酶原和凝血因子Ⅹ降低比因子Ⅶ、Ⅸ降低更主要。凝血酶原体内半衰期较长为60-72小时，而维生素K依赖凝血因子体内半衰期为6-24小时，所以华发林抗栓作用发生在治疗后6天，而抗凝作用发生在治疗后两天。

华法林抗凝治疗专题培训第4页急性抗栓应首先使用肝素或者低分子肝素，二者交叉最少4日后才可停用肝素类（维持INR于治疗范围两日以上），方便停肝素后华法林能到达有效抗栓水平。

华法林抗凝治疗专题培训第5页（二）影响INR原因

延长凝血酶原时间，升高INR值疾病血液恶病质、肿瘤、发烧、甲亢、胶原血管病、肝脏疾病、营养不良、充血性心力衰竭、传染性肝炎、腹泻、黄疸、VK缺乏缩短凝血酶原时间，降低INR值疾病水肿、高脂血症、遗传性华法林耐药、甲低、肾病综合征华法林抗凝治疗专题培训第6页合并用药

A类：阿司匹林、保泰松、甲灭酸、氯贝丁脂（安妥明）、磺胺类药、丙磺舒（与血浆蛋白亲和力比华法林强，使游离华法林增多，抗凝作用增强）B类：氯霉素、别嘌呤醇、单氨氧化酶抑制药、甲硝唑（灭滴灵）、西米替丁抑制肝脏微粒体酶，（使华法林代谢降低而增效）；C类：阿奇霉素、红霉素、克拉霉素（甲红霉素）、强力霉素、头孢类、萘啶酸、环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、液体石蜡（降低VK吸收和影响凝血酶原合成）华法林抗凝治疗专题培训第7页D类：奎尼丁、左旋甲状腺素、苯乙双胍（促使华法林与受体结合）E类：水杨酸类、扑热息痛、氯丙嗪、苯海拉明（干扰血小板功效，使抗凝作用更显著）F类：链激酶、尿激酶、肝素（含有溶栓或抗凝作用）华法林抗凝治疗专题培训第8页A类：制酸药、导泻药、灰黄霉素

B类：安替比林、卡马西平、巴比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、异戊巴比妥、异丁巴比妥、利福平、格鲁米特（导眼能）、甲丙氨酯（安宁，眠尔通）

C类：口服避孕药、雌激素、VK、

A类:抑制华法林吸收；

B类:增加肝内微粒体酶合成；

C类:促进凝血因子II、VII、IX、X合成。

减弱华法林抗凝作用部分药品华法林抗凝治疗专题培训第9页可能影响华法林抗凝作用部分中药

增强作用：丹参、川芎、红花、桃仁、益母草、姜黄、莪术、水蛭、肉桂、乳香、延胡索、郁金、虎杖、荆三棱、鸡血藤、赤芍、王不留行

减弱作用：地榆、蒲黄、白芨、血余炭、藕节、小蓟、侧柏、龙牙草、仙鹤草、棕榈、茜草、苎麻、白茅根、槐角、刺儿菜

华法林抗凝治疗专题培训第10页抗凝治疗适应证

（一）房颤阵发性房颤发生血栓栓塞风险也是增加，是否应用华法林应该主要取决于病人是否存在引发血栓栓塞其它危险原因。

华法林抗凝治疗专题培训第11页瓣膜病性房颤瓣膜病（尤其二尖瓣狭窄）假如合并房颤或者已经发生了脑栓塞，或者超声心动图发觉左房直径显著增大（>55mm），应长久口服华法林，维持INR于2.0～3.0，不然口服阿司匹林。窦性心律二尖瓣狭窄者，有1次或屡次器官栓塞史者，应长久抗凝（INR2.0－3.0）华法林抗凝治疗专题培训第12页非瓣膜病性房颤高危：（年卒中率>6％）:中风或血栓前状态；年纪>65岁；高血压；糖尿病；冠状动脉疾病；超声示中重度左室功效不全。(ACC/AHA/ESC华法林指南)华法林抗凝治疗专题培训第13页中华医学会心电生理和起搏分会心房颤动治疗教授组高危：既往有缺血性中风，TIA，或体循环血栓栓塞史；年纪≥75岁且伴有高血压、糖尿病或血管病变；临床有心脏瓣膜病变、心力衰竭或左室功效受损证据中危：年纪65~75岁，不伴危险原因；年纪＜65岁伴有糖尿病，高血压或血管病变。低危：年纪＜65岁，不伴有中危或高危原因提议中国房颤患者华法林抗凝治疗目标INR在2.0∼3.0华法林抗凝治疗专题培训第14页ACC/AHA/ESC房颤指南华法林抗凝治疗专题培训第15页房颤患者低强度抗凝治疗（INR2.0-3.0）中发生缺血性卒中或系统栓塞，应该增加抗凝强度最大目标值（3.0-3.5），而不是加用抗血小板药品。（ACC/AHA/ESC房颤指南IIbC）华法林抗凝治疗专题培训第16页（二）深静脉血栓预防有效预防髋外科手术和妇产科术后静脉血栓（INR2.0-3.0）；极低固定剂量（1mg/d，INR1.5）可预防导管术后锁骨下静脉血栓，也能预防4期乳腺癌化疗后血栓形成，但对预防矫形外科术后静脉血栓无效。预防静脉栓塞应使INR维持在2.0-3.0。

华法林抗凝治疗专题培训第17页（三）肺栓塞和深静脉血栓形成

肝素或低分子肝素治疗基础上，二十四小时内同时给予华法林口服，待给肝素4～5日以上或连续2日INR

2.0，停用肝素，维持华法林（INR2.0～3.0）口服。近段深静脉血栓抗凝治疗应≥3个月原因不明或病因不能去除者应≥6个月；

以下病人应考虑长久治疗：发作>1次特发性近段静脉血栓，血栓并发恶性肿瘤，纯合型第Ⅴ因子Leiden基因型静脉血栓，抗磷脂抗体综合征，抗凝血酶Ⅲ、蛋白质C、S缺乏，试验室检验有血栓形成倾向者。华法林抗凝治疗专题培训第18页（四）换瓣术后全部机械瓣换瓣病人：长久口服抗凝药品第一代瓣膜：INR3.0－4.5第二代瓣膜：二尖瓣：INR3.0－3.5

主动脉瓣：INR2.5－3.0二叶式主动脉机械瓣：INR2.0－3.0

同时存在房颤或者口服华法林抗凝过程中依然发生了血栓栓塞，应考虑加用阿司匹林华法林抗凝治疗专题培训第19页生物瓣置换术后抗凝3个月，INR2.0～3.0；

合并房颤或手术时发觉房内血栓，长久口服华法林治疗；

既往有血栓栓塞病史，3～12个月；

其它情况长久口服阿司匹林。

华法林抗凝治疗专题培训第20页（五）转复窦性心律房颤连续大于48小时，复律前抗凝3周，维持目标INR2.5（2.0～3.0），复律成功后抗凝4周华法林抗凝治疗专题培训第21页ACC/AHA/ESC房颤控制指南Ⅰ类推荐1．房颤连续时间超出48小时或未知，复律前最少3周和复律后4周抗凝（INR2.0-3.0），不论采取何种复律方法（药品或电复律）。（B）2．房颤连续时间超出48小时，但因血流动力学不稳定需要紧急复律患者，复律同时给与肝素，首先静脉注射后连续静注，调整剂量使APTT延长至正常对照1.5-2倍。今后，给与口服抗凝治疗（INR2.0-3.0）最少4周，同择期复律。皮下注射低分子肝素证据有限。（C）华法林抗凝治疗专题培训第22页假如TEE发觉血栓，在经过普通肝素抗凝后（静脉冲击量后连续静注），调整剂量使APTT延长正常对照1.5-2倍，直至维生素K拮抗剂剂量到达INR大于2，能够马上进行复律（IIa

B）。今后，继续口服抗凝治疗（INR2-3）最少4周，同择期复律患者（B）。应用低分子肝素证据有限（IIa

B）假如TEE发觉血栓，复律前最少抗凝（INR2-3）3周，复律后4周，即使成功复律患者也应该延长抗凝治疗时间，因为此时血栓栓塞危险一直较高。（IIa

C）心房扑动进行复律患者，抗凝有益，（IIa

C）

华法林抗凝治疗专题培训第23页（六）冠心病PCI或血运重建术后心房颤动患者，为预防缺血事件，抗凝同时给与小剂量阿司匹林（天天小于100mg）和/或氯吡格雷（天天75mg），不过这种方法没有经过评价，而且会造成出血风险增加。（ACC/AHA/ESC房颤指南IIbC）华法林抗凝治疗专题培训第24页进行PCI患者，需要中止抗凝治疗以预防外周动脉穿刺部位出血，不过术后应尽早开始维生素K拮抗剂治疗，并将剂量调整到目标范围。此时，暂时加用阿司匹林，不过维持治疗应该联合氯吡格雷（75mg）和华法林（INR2.0-3.0）今后，如无冠脉事件，能够单独应用华法林抗凝治疗。假如联合应用小剂量阿司匹林或氯吡格雷时，需要注意调整抗凝剂量强度。（IIbC）华法林抗凝治疗专题培训第25页（七）妊娠期抗凝药品应用孕早期：华法林胚胎病：中枢神经系统异常，胎儿出血，防止应用华法林。方案（1）整个孕期应用肝素或LMWH;(2)孕期应用华法林，38周改肝素或LMWH(3)孕早期肝素或LMWH，中期华法林，38周时改用肝素或LMWH.肝素35000u/d,BID,H，每七天监测2次APTT或肝素血药浓度，第三孕期时肝素用量需增加,FDAadvisorywarning：人工瓣膜病者孕期不宜用低分子肝素华法林抗凝治疗专题培训第26页LMWH皮下注射：100抗XaU/kg2次/日，注射后4－6小时保持抗-Xa在0.5－1.0U/mL产前12小时停用LMWH产后应用肝素或LMWH，与华法林重合4－5天哺乳期应用华法林对婴儿无影响华法林抗凝治疗专题培训第27页

（八）需手术者抗凝术前4－5天停用华法林，围术期改用肝素或低分子肝素，术后再予华法林治疗。低分子肝素可替换肝素，但瓣膜置换术后患者应用低分子肝素抗凝缺乏有效性口腔手术病人，可用氨甲环酸或氨基己酸漱口而不需停用抗凝治疗。华法林抗凝治疗专题培训第28页血栓栓塞低危者（如房颤），术前4－5天停用华法林，术后以维持剂量华法林起始，加小剂量肝素（5000U）或LMWH每12小时皮下注射血栓栓塞中危者：术前4－5天停用华法林，小剂量肝素5000U或低分子肝素3000U皮下注射，术后12小时恢复使用，予华法林重合应用4－5天直到INR达标.血栓栓塞高危者，术前停华法林4～5日，予治疗剂量肝素（15000U/12hH，或LMWH100U/Kg/12hH，术前12小时停用如术中抗凝为必需，术前予1300U/h静脉点滴，术前5小时停用，术后12小时恢复使用预防剂量，与华法林重合使用直到INR达标。术后出血风险高者，肝素或低分子肝素可推迟至二十四小时以后或更长：华法林抗凝治疗专题培训第29页手术后恢复华法林用药时，应同时加用低剂量静脉或皮下肝素最少4～5天，因为华法林口服后需经3～7d才出现抗凝作用。华法林抗凝治疗专题培训第30页其它需抗凝情况扩张型心肌病有卵圆孔未闭、房间隔瘤者，出现不明原因缺血性卒中时发觉心腔内有血栓或有自发超声回声现象,也是抗凝治疗适应证华法林抗凝治疗专题培训第31页出血副作用常见出血为口腔（牙龈）出血、鼻出血、皮下瘀斑或者血肿，眼球结膜下出血、镜下或肉眼血尿、呼吸道出血、月经增多或黑便等，INR控制良好情况下，出血合并症主要与手术、创伤（外伤）以及局部损伤（如溃疡病）相关。INR小于3.0时发生出血，应寻找引发出血危险原因。出血危险原因：年纪（＞75岁）、联合应用抗血小板药品、未得到控制高血压、有出血史或颅内出血史、贫血及各种药品合并应用等华法林抗凝治疗专题培训第32页对于长久抗凝（如机械瓣、慢性房颤）出现出血合并症，一定要考虑血栓发生风险。处理标准是试图寻找和逆转引发出血原因（如溃疡病），尝试减低抗凝强度。如机械瓣病人，同时有连续出血风险，应考虑减低INR至2.0～2.5；在房颤伴连续出血风险者，考虑减低INR至1.5～2.0，或改为口服阿司匹林。华法林抗凝治疗专题培训第33页INR升高处理1、INR大于目标值，<5.0，无出血，不需要快速恢复INR（如手术），降低剂量或停药一次，INR恢复目标值后减量应用；轻度INR升高不用减量。2、INR在5.0－9.0，没有显著出血：

a没有出血危险原因，停华法林1～2次，INR恢复到目标值后，重新减量口服；

b存在出血其它危险原因，停一次华法林，口服VK11～2.5mg；如需快速逆转INR，如手术或拔牙，可口服VK12～4mg，以期使INR在二十四小时内显著下降，假如依然很高，可再口服VK11～2mg。

华法林抗凝治疗专题培训第34页3、INR>9.0，无出血，口服VK13～5mg，24～48小时内INR显著降低，如需要可重复；4、如需要快速逆转INR或出现严重出血或INR超出20，静脉注射VK110mg，适当补充新鲜血浆或凝血酶原浓缩物，VK1静注可每12小时重复一次。5、大剂量VK1可造成停VK1后1周内华法林抵抗（无效），如需要抗凝，此时可使用静脉肝素替换。

华法林抗凝治疗专题培训第35页VK1副作用包含面色潮红、头迷、心动过速、低血压、呼吸困难和出汗。VK1不应肌注给药。静脉注射应注意毒性反应，速度应控制在1mg/min以内。多数病人，静脉用药INR在6～8小时内显著下降，升高INR可在12～二十四小时内矫正。VK1半衰期短于华法林，有时需