医疗器械生产企业质量管理规范工作介绍专家讲座

医疗器械生产质量管理规范检验

北京市药品监督管理局医疗器械技术审评中心

王辉

年6月医疗器械生产企业质量管理规范工作介绍第1页2GMP现场检验程序介绍关键点讨论医疗器械生产企业质量管理规范工作介绍第2页程序介绍2345时间地点申请项目

无菌和植入性医疗器械生产质量管理规范检验（京药监备-24）

市药监局受理办

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周一至周五，市药监局受理大厅（枣林前街70号）办理部门办理时机基本条件6主要流程医疗器械生产企业质量管理规范工作介绍第3页办理时机注册检测《医疗器械生产企业许可证》管理规范临床试验(首次)产品注册标准复核（II类）医疗器械生产企业质量管理规范工作介绍第4页5基本条件1234企业应按照医疗器械生产质量管理规范要求建立质量管理体系，并运行最少3个月以上。已对照相关要求完成自查、整改。已完成产品设计验证（确认），并取得由法定检测机构出具医疗器械产品注册检验汇报。经过试运行，已完成生产设备、生产工艺、洁净车间等相关验证、确认工作。POSCOchangedC&Cinvestmentprocess

Conductedbestpracticesgapanalyses

SMassessment&analysisalsohassomeopportunitypracticesgapanalysesPOSCOchangedC&Cinvestmysisalsohassome&analysisalsohassomeopportunity321医疗器械生产企业质量管理规范工作介绍第5页主要流程北京市药品监督管理局企业试运行企业申请受理资料审查现场检验复核核准批件制作送达10个工作日30个工作日10个工作日5个工作日10个工作日医疗器械生产企业质量管理规范工作介绍第6页申报资料（一）《医疗器械生产质量管理规范检验申请表》“企业名称”、“注册地址”、“生产地址”、“责任人”、“生产企业许可证编号及生产范围”应与《医疗器械生产企业许可证》一致。“既往质量管理体系检验情况”应最少明确最近一次质量管理体系检验情况，包含检验日期、覆盖产品、检验单位、检验结论、主要问题等内容。“申请检验产品基本情况”表应按照每一个产品单独填写。医疗器械生产企业质量管理规范工作介绍第7页申报资料(二)《医疗器械生产企业许可证》副本和《营业执照》副本复印件。《医疗器械生产企业许可证》和《营业执照》应在使用期内。申请考评产品和生产地址应在《医疗器械生产企业许可证》核定范围内。医疗器械生产企业质量管理规范工作介绍第8页申报资料（三）生产企业组织机构图。（四）生产企业责任人、生产、技术和质量管理部门责任人简历、学历和职称证书复印件。（五）申请检验产品医疗器械注册证书复印件（如有）拟注册产品标准（第二类医疗器械产品应提供经过复核产品标准）。医疗器械生产企业质量管理规范工作介绍第9页申报资料（六）生产企业总平面布置图、工艺流程图，生产区域分布图。生产企业总平面布置图应准确清楚，最少应包含生产区域、检验区域、库房等；生产区域分布图，应准确清楚，应明确生产区域划分；生产无菌医疗器械，还应提供洁净室功效间布置图（普通包含更衣室、洁具间、人流和物流通道、水处理房、空气净化系统机房等）并标明人、物流向和空气洁净度等，还应提供空气净化系统送风、回风、排风平面布置图。工艺流程图应准确、清楚，能如实反应产品生产工艺流程，并标明主要控制点。医疗器械生产企业质量管理规范工作介绍第10页申报资料（七）主要生产设备和检验设备目录。无菌和植入性医疗器械产品检验项目中相关无菌检测、环氧乙烷残留量检测项目均应由本企业独立完成，不得委托检测；工艺用水、洁净间环境监测项目应由本企业独立完成，不得委托检测。（八）有效版本质量手册及程序文件。（九）产品注册检测汇报（产品、产品标准和说明书均没有改变重新注册除外）。《关于印发深入加强和规范医疗器械注册管理暂行要求通知》国食药监械[]409号医疗器械生产企业质量管理规范工作介绍第11页申报资料（十）生产无菌医疗器械，应该提供有资质检测机构出具一年内生产环境检测汇报（包含全部生产、检验用洁净间）。依据《关于认可北京市一次性使用医疗器械生产企业环境检测机构通知》（京药监械〔〕26号）文件要求，无菌和植入性医疗器械生产企业应提供由北京市医疗器械检验所或北京市医药洁净检测中心出具洁净室环境检测汇报;检测汇报应涵盖全部生产、检验用洁净环境。医疗器械生产企业质量管理规范工作介绍第12页申报资料（十一）生产质量管理规范检验结论为“整改后复审”和“未经过检验”，重新申请检验时，除以上材料外，还应递交复查申请和整改汇报。整改汇报应最少包含以下内容：（1）上次规范检验情况、主要问题和原因分析；（2）整改实施过程和完成情况。医疗器械生产企业质量管理规范工作介绍第13页注意事项（一）哪些产品应该按照质量管理规范申报？无菌医疗器械、植入性医疗器械；消毒级产品暂不适用无菌实施细则，其管理仍按照《关于印发<北京市关于一次性使用医疗器械灭菌、消毒、生产环境及环境监测要求要求>通知》（京药监发[]54号）执行；对于非无菌医疗器械中含有没有菌耗材或附件，无菌耗材或附件生产也应该符合《医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则（试行）》要求；医疗器械生产质量管理体系咨问询答专栏。医疗器械生产企业质量管理规范工作介绍第14页注意事项（二）关于高风险产品申报注意事项心脏起搏器、人工心脏瓣膜、血管内支架及导管、一次性使用塑料血袋、动物源医疗器械、同种异体医疗器械

《关于公布部分高风险医疗器械品种通知》食药监办械［］131号对于申请高风险医疗器械产品生产质量管理规范检验，在5个工作日内将材料寄往国家食品药品监督管理局药品认证管理中心。应分别登录国家食品药品监督管理局药品认证管理中心填写申请并打印，将打印申请书一并递交（25:9080/ESAppSub/mctxkh.do）医疗器械生产企业质量管理规范工作介绍第15页注意事项（三）不一样产品是否能够合并申报？产品由不一样监管部门分别进行审查应分别申报（如分别由国家局和北京局负责）；产品适合用于不一样实施细则应分别申报（如既包含无菌产品也包含植入性产品）；对于产品适合用于同一实施细则不一样品种，能够按同一个申请一并进行申报；按照22号令进行体系考评，单独申报。医疗器械生产企业质量管理规范工作介绍第16页注意事项（四）生产质量管理规范检验结论为“整改后复审”，企业应在6个月内重新申请考评，除提交以上材料外还应提交复查申请及整改汇报。生产质量管理规范检验结论为“未经过检验”，企业应在6个月后重新申请考评。应在接收到正式《医疗器械生产质量管理规范检验结果通知书》后，依据检验结果通知书意见完成对应整改后方可重新申报。医疗器械生产企业质量管理规范工作介绍第17页现场检验检验准备首次会议现场检验文件审查讨论汇总末次会议医疗器械生产企业质量管理规范工作介绍第18页现场检验（一）检验准备制订现场检验方案（内容包含：生产企业基本情况、检验品种、检验目标、检验依据、现场检验时间、日程安排、检验项目、检验组组员及分工等。）组内沟通，明确检验方案与企业联络下载规范检验软件医疗器械生产企业质量管理规范工作介绍第19页现场检验（二）首次会议首次会议应该由检验组组员、观察员、生产企业责任人和相关人员参加。内容包含确认检验范围、落实检验日程、宣告检验纪律和注意事项、确定生产企业联络人员等。医疗器械生产企业质量管理规范工作介绍第20页现场检验（三）现场检验（熟悉产品和工艺流程）要求企业准备相关文件（如流程图和厂区布局图等）。检验厂区环境；设备设施（如注塑设备、灭菌设备等）；动态生产现场活动；洁净间和空调系统、工艺制水制备及其质量控制；质量控制试验室（如无菌、微限检验等）；仓储管理（库房、留样等）等。注：如有多个生产地址应注意是否都能满足GMP要求。医疗器械生产企业质量管理规范工作介绍第21页现场检验（四）文件审查检验员应该按照检验方案进行检验并依据检验评定标准，对检验发觉问题如实统计在《医疗器械生产质量管理规范现场检验统计表》。医疗器械生产企业质量管理规范工作介绍第22页现场检验（五）讨论汇总现场检验期间，检验组应该召开内部会议，交流检验情况，对疑难问题进行研究并提出处理意见，必要时应予取证。检验结束时，检验组应该召开内部会议，进行汇总、评定，填写《规范现场检验汇总表》和《规范现场检验意见表》。检验组内部会议期间，生产企业人员应该回避。在内部会议中应重视沟通，讨论不合格项、不适用项、难以了解条款等，确定检验结论。医疗器械生产企业质量管理规范工作介绍第23页现场检验（六）末次会议末次会议应该由检验组组员、观察员、生产企业责任人和相关人员参加。内容包含检验组向生产企业通报现场检验情况，生产企业对现场检验情况进行确认。对于检验中发觉问题持有异议，生产企业应该提供书面说明。《规范现场检验汇总表》应该经检验组人员签字，生产企业责任人签署意见并加盖公章。本表一式两份，其中一份生产企业留存。医疗器械生产企业质量管理规范工作介绍第24页现场检验该怎样准备？人员企业责任人、管理者代表必须参加考评；各部门责任人以及与现场检验相关生产、检验等人员应在岗；确定联络员，普通4-5人。地址确定考评地址，覆盖生产、检验、研发、仓储等；

如有两个场地应确定分工。产品产品应经过验证和确认，且相关生产工艺已验证。不一样产品规格型号已经有试生产。医疗器械生产企业质量管理规范工作介绍第25页现场检验该怎样准备？体系新公布和换版应试运行3个月；地址变更应有运行统计；新产品应有运行统计。文件

4-5份体系文件；准备好该产品相关体系运行统计。生产进行现场检验时，其现场应处于申请产品动态生产状态。医疗器械生产企业质量管理规范工作介绍第26页关键点讨论法规中相关条款咨问询答中关注点现场检验常见问题医疗器械生产企业质量管理规范工作介绍第27页微生物试验室设置标准

（1）对于新建试验室，生产企业应分别建立万级下局部百级无菌检验室、微生物程度室和阳性对照室（包含人流、物流相对独立）。（2）对于试验室改造中确有较大难度，无菌检验室、微生物程度室可共用（但应进行清场），阳性对照室应配置百级洁净工作台；如阳性对照室如处于非受控环境，应提供验证资料，并配置生物安全柜。医疗器械生产企业质量管理规范工作介绍第28页无菌产品检测产品检验项目中相关无菌检测、环氧乙烷残留量检测项目均应由本企业独立完成，不得委托检测；除注射器、输液器类产品经EO灭菌后EO残留量检测使用分光光度计或气相色谱仪外，其它经过EO灭菌无菌医疗器械产品EO残留量检测标准上应使用气相色谱仪，如使用分光光度计，应提供方法学对照相关验证资料。如要求检测生物指示剂（菌片），企业除对灭菌过程进行验证外，可采取检测菌片方式进行产品放行。

医疗器械生产企业质量管理规范工作介绍第29页工艺用水企业应有工艺用水制水设备；工艺用水、洁净间环境监测项目应由本企业独立完成，不得委托检测。企业应具备与检测项目相对应设备。；企业使用纯化水，应自行制备；注射用水（灭菌注射用水）如用量较少时能够外购。；工艺用水中“氨”项目标检测。医疗器械生产企业质量管理规范工作介绍第30页洁净室环境监测汇报北京市医疗器械检验所或北京市医药洁净检测中心出具洁净室环境检测汇报；检测汇报应涵盖全部生产、检验用洁净环境；监测汇报应执行YY0033；改造后应重新检测。《关于认可北京市一次性使用医疗器械生产企业环境检测机构通知》（京药监械〔〕26号）医疗器械生产企业质量管理规范工作介绍第31页关于设计开发对老产品来说，研发统计怎样要求？产品研发时间体系公布时间法规公布时间医疗器械生产企业质量管理规范工作介绍第32页关于设计开发怎样对待设计转化？第三十二条生产企业应该在设计和开发过程中开展设计和开发到生产转换活动，以使设计和开发输出在成为最终产品规范前得以验证，确保设计和开发输出适合用于生产。

01是否开展了设计转换活动以处理可生产性、部件及材料可取得性、所需生产设备、操作人员培训等。02转换活动是否有效，是否已经将产品每一技术要求都正确转化成与产品实现相关详细过程或程序。03转换活动统计是否表明设计和开发输出在成为最终产品规范前得到验证，以确保设计和开发产品适于制造医疗器械生产企业质量管理规范工作介绍第33页关于生产环境第十条若工作环境条件可能对产品质量产生不利影响，生产企业应该建立对工作环境条件要求控制程序并形成文件或作业指导书，以监视和控制工作环境条件。01是否对工作环境条件提出定量和定性限制要求，实施控制后是否抵达要求。02是否含有监视和保持工作环境所需设备、设施和文件。是否评价每一个主要参数、指示项或控制项以确定其失控可能增加在产品使用中造成风险。03假如结果输出不能被验证，是否对环境控制系统进行确认，是否进行定时检验以验证该环境系统正确运行。医疗器械生产企业质量管理规范工作介绍第34页关于环境日常监测第十七条生产企业应该对洁净室（区）尘粒、浮游菌或沉降菌、换气次数或风速、静压差、温度和相对湿度进行定时检（监）测，并对初始污染菌和微粒污染是否影响产品质量进行定时检（监）测和验证，检（监）测结果应该统计存档。01是否有洁净室（区）检（监）测