镇催催眠药的介绍专家讲座

第二章中枢神经系统药品

安徽新华学院药学院卫强Email:weiqiang509@sina.com镇催催眠药的介绍第1页本章内容第四节抗抑郁药第三节抗精神病药第二节抗癫痫药第一节镇静催眠药引言第五节镇痛药第六节中枢兴奋药镇催催眠药的介绍第2页学习要求1、熟悉镇静催眠药结构类型和作用机制。掌握异戊巴比妥、地西泮化学名、理化性质、体内代谢及用途。熟悉奥沙西泮、阿普唑仑、唑吡坦结构、化学名及用途。了解三唑仑结构和用途。了解异戊巴比妥合成路线。熟悉巴比妥类药品构效关系。2、熟悉抗癫痫药品结构类型和作用机制。熟悉苯妥英钠结构、化学名及用途。了解卡马西平、卤加比结构和用途。3、熟悉抗精神病药结构类型和作用机制。掌握氯丙嗪、氟哌啶醇结构、化学名、理化性质、体内代谢及用途。熟悉氯氮平结构、化学名及用途。了解抗精神病药发展。4、熟悉抗抑郁药分类和作用机制。掌握丙咪嗪化学名、理化性质、体内代谢及用途。熟悉氟西汀结构、化学名及用途。了解抗抑郁药发展。5、熟悉镇痛药结构类型和作用机制。掌握吗啡结构、化学名、理化性质、体内代谢及用途。熟悉哌替啶结构、化学名及用途。了解美沙酮、喷他佐辛结构和用途。了解镇痛药构效关系和发展6.熟悉中枢兴奋药结构类型和作用机制。掌握咖啡因结构、化学名、理化性质、体内代谢及用途。熟悉吡拉西坦结构、化学名及用途。了解甲氯芬酯结构和用途。了解中枢兴奋药发展。了解咖啡因合成路线。镇催催眠药的介绍第3页引言镇催催眠药的介绍第4页引言神经系统系人体内最高级、最主要、功效最复杂一个系统,是体调整装置。神经系统能感受体内、体外各种刺激,调整全身各器官功效活动,使器官、系统之间活动相互配合而形成统一整体,并和外界环境不停在保持平衡。比如,在劳动中,呼吸加强,血液循环加速,使肌肉取得充分氧和营养物质,其功能活动就是在神经系统调整下完成。神经系统包含中枢和周围神经两部分。中枢神经包含脑和脊髓,分别位于颅腔和椎管内。周围神经广泛分布于全身,包含脑神经、脊神经和植物神经三部分。镇催催眠药的介绍第5页引言中枢神经系统镇催催眠药的介绍第6页第一节镇静催眠药（Sedative-hypnotics)镇催催眠药的介绍第7页一、概述巴比妥1903年苯巴比妥1912年当前,用于临床2500种巴比妥类化合物被合成和研究,约50种在市面上销售。镇催催眠药的介绍第8页一、概述镇静催眠药品与剂量镇催催眠药的介绍第9页二、定义镇催催眠药的介绍第10页三、分类镇催催眠药的介绍第11页结构1镇催催眠药的介绍第12页结构1举例镇催催眠药的介绍第13页结构1举例镇催催眠药的介绍第14页经典药品镇催催眠药的介绍第15页一、命名镇催催眠药的介绍第16页结构特征丙二酰脲镇催催眠药的介绍第17页二、理化性质1.钠盐制备（注射用药）

2.怕酸沉淀（CO2）镇催催眠药的介绍第18页二、理化性质3.易水解性

4.判别反应镇催催眠药的介绍第19页三、机制（了解）主要与⊖脑干网状结构上行激活系统功效相关。

镇催催眠药的介绍第20页四、应用主要用于催眠、镇静、抗惊厥（小儿高热惊厥、破伤风惊厥、子痫、癫痫连续状态）和麻醉前给药。

（注:子痫是指孕妇妊娠晚期或临产时或新产后，眩晕头痛，突然昏不知人，两目上视，手足抽搐，全身强直、少顷即醒，醒后复发，甚至昏迷不醒疾病，被称为“子痫”，又称“妊娠痫证”。妊娠晚期及分娩期，孕妇凝血功效显著增强，血液处于高凝状态，有利于预防分娩及产后大量出血，这是由各种原因引发止血、凝血和抗凝系统改变一个复杂生理过程，妊娠子痫前期是一个严重、多脏器功效受损妊娠并发症，其病理过程包含全身小血管痉挛、血管内皮细胞损伤、凝血/纤溶系统活性失衡、血小板激活，微血管内血小板聚集和血栓形成。）镇催催眠药的介绍第21页五、作用与生物转化(一)解离常数(二)脂水分配系数(三)体内代谢过程(一)解离度与药效关系在生理pH7.4条件下体内解离度

影响进入脑内药品量,影响镇静、催眠作用强弱和作用快慢。镇催催眠药的介绍第22页巴比妥类pKa与解离率巴比妥酸和苯巴比妥酸在生理pH条件下,99％以上是离子状态。几乎不能透过细胞膜和血脑屏障,进入脑内药量极微,故无镇静、催眠作用。苯巴比妥、异戊巴比妥未解离分子分别为50%和75.97%,易于吸收和进入神经中枢起作用。镇催催眠药的介绍第23页(二)药品作用与脂水分配系数①5位两取代,总碳数4～8,良好镇催。②碳数超出8,脂溶性过大,作用过强(生惊厥)。③亚胺N连CH3,降酸增脂起效快;双N连CH3,作用过强(生惊厥)。④氧以硫代,增脂起效快。镇催催眠药的介绍第24页(三)药品作用与体内代谢主要路径:5位取代基氧化生成羟基，与葡萄糖醛酸结合，肾脏排出，故代谢难易决定作用时间长短。影响原因:C5-饱和直链烃/芳烃，不易氧化，长时；C5-支链烃基或不饱和烃基，易氧化，短时。镇催催眠药的介绍第25页六、合成通法FromDiethylMalonate(丙二酸二乙酯)镇催催眠药的介绍第26页苯二氮卓类药品发展:20世纪60年代发展一类药品，疗效好，安全。作用:镇静、催眠、抗焦虑首选药品，有些也用作抗癫痫药镇催催眠药的介绍第27页苯二氮卓类药品（二）发展及惯用药品氯氮卓（利眠宁）1960年首先于用于临床。

结构简化后得到地西泮（安定）。镇催催眠药的介绍第28页在4,5位并入四氢噁唑环,可使作用增强。R1R2R3R4NamesHFBrH卤沙唑仑HaloxazolamHClClH氯噁唑仑CloxazolamCH3ClClH美沙唑仑MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑仑Flutazolam镇催催眠药的介绍第29页在苯二氮卓环1,2位上并合三唑环,增加了对代谢稳定性,并可提升其与受体亲和力。如:R1R2NamesHH艾司唑仑EstazolamCH3H阿普唑仑AlprazolamCH3Cl三唑仑Triazolam留言内容:【三唑仑】（Triazolam）（别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药）强力安眠镇静用药，致眠效果是安定五十至一百倍，每次用药0.25mg-0.5mg，能够伴随酒精类共同服用，致眠效果大约连续六个小时以上。无任何味道，压碎后溶于水中，饮料里，或食品中，（咖啡除外）4片即可，十分钟起效，5元/片200元/瓶每瓶50片2瓶以上选择货到付款。镇催催眠药的介绍第30页小结:苯二氮卓类药品结构类型母环:1，4苯并二氮杂卓镇催催眠药的介绍第31页构效关系1、有1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮母核，七元亚胺内酰胺环药效必要结构。2、1位N-长链烃基（延长作用）;3位H被羟基取代，活性稍有下降，毒性很低;7位-吸电子基团（如-NO2）增强活性，5位苯环2′位-吸电子基团（如-Cl）活性增强。3.在1,2位或4,5位并入杂环，如1,2位-三唑环、/咪唑环，4,5位-四氢噁唑环，提升药品受体亲和力、药物对代谢稳定性，活性增强。镇催催眠药的介绍第32页（三）化学命名地西泮化学名:1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮标示氢镇催催眠药的介绍第33页杂环母核含有最大数目标非累积双键后,还有饱和原子存在,而且可能出现位置不止一处,那么就要用标氢方式加以命名,用斜体大写H标明。什么是“标示氢”?（3个关键点）标氢命名,1）用来区分不一样异构体；2）给出主要功效基位置。镇催催眠药的介绍第34页1,2-二氢-3H-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓1,3-二氢-2H-镇催催眠药的介绍第35页3H-or1H-1,4-Benzodiazepine镇催催眠药的介绍第36页二、理化性质1.性质：遇酸(或碱液)受热易被水解---水解性酰胺水解-----1,2开环烯胺水解-----1,4开环镇催催眠药的介绍第37页在胃酸作用下,4,5开环进入碱性肠道,又闭环4,5开环,不影响生物利用度可逆性水解举例镇催催眠药的介绍第38页怎样经过结构修饰增加1，2位水解稳定性?怎样经过结构修饰防止1，2位水解?∵在7位和1,2位有强吸电子基团存在时,水解反应几乎都在4,5位上进行（如-NO2或三唑环等）。∴硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等作用之所以强,可能与此相关。镇催催眠药的介绍第39页三、药物代谢在肝脏进行去甲基（NHCH3）C-3羟基化1位去甲基及3位羟基化代谢产物仍有活性羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出镇催催眠药的介绍第40页第二节抗癫痫药（Sedative-hypnotics)镇催催眠药的介绍第41页一、癫痫病理大脑功效失调综合症因为大脑局部病灶神经元兴奋性过高产生阵发性放电并向周围扩散镇催催眠药的介绍第42页二、癫痫分类大发作小发作精神运动性发作不足发作癫痫连续状态镇催催眠药的介绍第43页三、抗癫痫药作用抗癫痫药主要用于预防和控制癫痫发作

镇催催眠药的介绍第44页四、抗癫痫药品分类化学结构环内酰脲类苯并二氮卓类其它类镇催催眠药的介绍第45页环内酰脲结构类镇催催眠药的介绍第46页主要学习内容苯妥英钠PhenytoinSodium卡马西平Carbamazepine镇催催眠药的介绍第47页苯妥英钠PhenytoinSodium大伦丁钠（DilantinSodium）镇催催眠药的介绍第48页结构和命名5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐5,5-Diphenyl-2,4-imidazolidinedioneSodium镇催催眠药的介绍第49页合成镇催催眠药的介绍第50页理化性质1,吸湿性和酸性2,水解3,判别反应镇催催眠药的介绍第51页吸湿性和酸性钠盐含有吸湿性空气中易吸收CO2,析出苯妥英水溶液呈碱性苯妥英pKa8.3（H2CO3pKa3.9,6.35)镇催催眠药的介绍第52页水解性水解（环状酰脲结构）与碱加热,分解产生二苯基脲基乙酸,最终生成二苯基氨基乙酸,并释放出氨。（可供判别）镇催催眠药的介绍第53页判别反应加硝酸银试液,产生白色银盐沉淀不溶于氨溶液中镇催催眠药的介绍第54页判别反应吡啶硫酸铜溶液作用生成蓝色络盐（用于判别PhenytoinSodium与巴比妥类药品）。镇催催眠药的介绍第55页体内代谢主要被肝微粒体酶代谢含有“饱和代谢动力学”特点假如用量过大或短时内重复用药,可使代谢酶饱和,代谢将显著减慢,并易产生毒性反应约20%以原形由尿排出镇催催眠药的介绍第56页主要代谢产物无活性5-（4-羟苯）-5-苯乙内酰脲与葡萄糖醛酸结合排出体外

镇催催眠药的介绍第57页作用治疗癫痫大发作和部分性发作首选药但对小发作无效镇催催眠药的介绍第58页卡马西平Carbamazepine酰胺咪嗪镇催催眠药的介绍第59页（一）结构和命名5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰胺5H-Dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide

镇催催眠药的介绍第60页（二）结构特点2个苯环与氮杂环骈合二苯并氮杂卓类化合物二个苯环经过烯键相连形成共轭体系含有尿素结构镇催催眠药的介绍第61页（三）合成镇催催眠药的介绍第62页（四）理化性质1.稳定性2.判别反应镇催催眠药的介绍第63页（五）稳定性在干燥状态及室温下较稳定片剂在潮湿环境中保留时,药效降至原来1/3可能是因为生成二水合物使片剂硬化,造成溶解和吸收差所致镇催催眠药的介绍第64页（六）避光保留长时间光照,固体表面由白变橙黄色镇催催眠药的介绍第65页（六）判别反应硝酸处理加热数分钟后,产生橙色颜色反应镇催催眠药的介绍第66页（七）代谢路径在肝脏广泛代谢代谢物主要自尿排出一部分自粪便排出初级代谢物Carbamazepine10,11位环氧化物也含有抗癫痫活性镇催催眠药的介绍第67页（八）体内代谢镇催催眠药的介绍第68页（九）作用从胃肠道吸收因为水溶性差,故吸收较慢且不规则用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作作用机理与PhenytoinSodium相同镇催催眠药的介绍第69页（十）相关药品10位引入羰基,得到OxcarbozepineOxcarbozepine耐受性更加好镇催催眠药的介绍第70页丙戊酸钠SodiumValproate2-丙基缬草酸钠镇催催眠药的介绍第71页作用能抑制GABA代谢,提升脑内GABA浓度抑制痫性冲动扩散,从而发挥抗癫痫作用,广谱抗癫痫药口服易吸收镇催催眠药的介绍第72页前药酰胺衍生物-丙戊酰胺（Valpromide）广谱、作用强,见效快而毒性低抗癫痫药镇催催眠药的介绍第73页卤加比Progabide

Halogabide；Gabrene镇催催眠药的介绍第74页Progabide结构特点镇催催眠药的介绍第75页载体联结前药由一个活性药品（原药）和一个可被酶除去载体部分联结前药通常在体内经酶水解释放出原药镇催催眠药的介绍第76页前药作用

二苯亚甲基使药品极性降低,更易进入脑内在中枢神经系统内外被代谢成氨基丁酰胺及深入代谢而发挥作用GABA镇催催眠药的介绍第77页作用作用于GABA受体发挥作用对癫痫、痉挛状态和运动失调都有良好治疗效果口服吸收快速镇催催眠药的介绍第78页生物转化过程镇催催眠药的介绍第79页主要学习内容苯妥英钠PhenytoinSodium卡马西平Carbamazepine镇催催眠药的介绍第80页第三节抗精神失常药（AntipsychoticDrugs）镇催催眠药的介绍第81页抗精神失常药分类抗精神病药（本节）抗抑郁药（4节）抗躁狂症抗焦虑药奥地利精神病医生弗洛伊德镇催催眠药的介绍第82页抗精神病药抗精神病药不影响意识控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状激活精神,改进退缩、冷淡等症状镇催催眠药的介绍第83页药品特点含有不一样程度镇静作用抗精神病作用不是经过镇静,而是药品选择性反抗和治疗作用长久应用普通无成瘾性镇催催眠药的介绍第84页作用机制精神分裂症可能与患者脑内DA过多相关本类药品能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路DA受体,减低DA功效镇催催眠药的介绍第85页化学结构分类1,吩噻嗪类2,噻吨类（硫杂蒽类）3,丁酰苯类4,二苯氮卓类5,其它类镇催催眠药的介绍第86页本节主要讲课内容1.盐酸氯丙嗪2.氯氮平镇催催眠药的介绍第87页盐酸氯丙嗪ChlorpromazineHydrochloride冬眠灵镇催催眠药的介绍第88页结构和命名

N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐2-Chloro-N,N-dimethyl-10H-henothazine-10-propanamine镇催催眠药的介绍第89页复习指示氢-10H-1H-吡咯2H-吡咯3H-吡咯镇催催眠药的介绍第90页三环类抗精神病药品母环吩噻嗪基本结构两个苯环,并噻嗪环镇催催眠药的介绍第91页发觉在使用抗组织胺药异丙嗪过程中,发觉具镇静作用并能延长大鼠对巴比妥睡眠时间镇催催眠药的介绍第92页发觉研究构效关系发觉Chlorpromazine（1952）含有很强抗精神失常作用为精神病化学治疗开辟了新领域镇催催眠药的介绍第93页镇催催眠药的介绍第94页镇催催眠药的介绍第95页精神病治疗1917疟疾治疗1922睡眠治疗1927胰岛素休克治疗1936精神外科治疗1936电休克治疗1949锂盐治疗1952氯丙嗪镇催催眠药的介绍第96页合成份析吩噻嗪合成镇催催眠药的介绍第97页合成路线母核+侧链镇催催眠药的介绍第98页理化性质1.还原性2,判别反应镇催催眠药的介绍第99页还原性苯并噻嗪母环,易氧化注射液在日光作用下变质,pH值下降部分病人用药后发生严重光化毒反应镇催催眠药的介绍第100页光化毒反应镇催催眠药的介绍第101页用抗氧剂注射液中加入抗氧剂可阻止变色对氢醌连二亚硫酸钠亚硫酸氢钠维生素C等镇催催眠药的介绍第102页判别反应a,本品水溶液遇氧化剂时氧化变色加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色镇催催眠药的介绍第103页判别反应b,与三氯化铁试液作用显稳定红色c,苦味酸盐结晶（mp.175~179℃）镇催催眠药的介绍第104页体内代谢在肝脏经微粒体药品代谢酶氧化体内代谢极复杂在尿中存在20各种代谢物可检测代谢物有100各种硫原子氧化,苯核羟化,侧链去N-甲基和侧链氧化等镇催催眠药的介绍第105页代谢过程侧链去N-甲基侧链氧化苯核羟化硫原子氧化镇催催眠药的介绍第106页临床应用多方面药理作用,安定作用较强治疗精神分裂症和狂躁症亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等镇催催眠药的介绍第107页X-线衍射结构测定Chlorpromazine和多巴胺构象能部分重合Chlorpromazine多巴胺重合构象镇催催眠药的介绍第108页2位氯原子作用

引发分子不对称性抗精神病作用药品主要结构特征侧链倾斜于含氯原子苯核失去氯无抗精神病作用镇催催眠药的介绍第109页大脑多巴通道镇催催眠药的介绍第110页Chlorpromazine类构效关系

镇催催眠药的介绍第111页Chlorpromazine衍生物乙酰丙嗪镇催催眠药的介绍第112页Chlorpromazine衍生物奋乃静氟奋乃静镇催催眠药的介绍第113页Chlorpromazine衍生物三氟拉嗪哌泊塞嗪镇催催眠药的介绍第114页Chlorpromazine衍生物

美索达嗪镇催催眠药的介绍第115页奋乃静（Perphenazine）过非那嗪镇催催眠药的介绍第116页氟奋乃静长期有效药品侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯—前药改变脂溶性,延长作用时间供肌注适合用于拒服药、以及需长久治疗患者镇催催眠药的介绍第117页氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯药效两周药效四面镇催催眠药的介绍第118页氯普噻吨Chlorprothixene泰尔登镇催催眠药的介绍第119页结构特点有双键存在几何异构体顺式（α）和反式（β）抗精神病作用顺式比反式强7倍镇催催眠药的介绍第120页解释顺式异构体与多巴胺分子部分重合镇催催眠药的介绍第121页作用与Chlorpromazine相同用于伴有抑郁和焦虑精神分裂症更年期抑郁症焦虑性神经官能症镇催催眠药的介绍第122页结构改造-泰尔登类似物珠氯噻醇氟哌噻吨镇催催眠药的介绍第123页氯氮平Clozapine氯扎平镇催催眠药的介绍第124页结构特点属苯二氮卓类抗精神病药三环母核不在同一平面使哌嗪环自由旋转受限镇催催眠药的介绍第125页作用广谱抗精神病药,作用强临床用以治疗各种类型精神分裂症锥体外系反应轻对其它药品治疗无效病人也可能有效镇催催眠药的介绍第126页作用靶点能够增高多巴胺更新率同于其它抗精神病药但阻断多巴胺受体作用弱镇催催眠药的介绍第127页治疗毒性在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中产生硫醚类代谢物从而产生毒性镇催催眠药的介绍第128页药品代谢口服吸收好,肝脏首过代谢生物利用度50%在体内经N-氧化,N-去甲基,去卤素等广泛代谢代谢产物主要从尿、粪便中排出仅5%以原药排出镇催催眠药的介绍第129页构效关系集中在2,5,8位取代得到一系列惯用药品镇催催眠药的介绍第130页研究目标分开抗精神病作用与锥体外系副作用Clozapine含有很好抗精神病作用,锥体外系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍镇催催眠药的介绍第131页非经典抗精神病药利培酮奥氮平镇催催眠药的介绍第132页主要内容1、重点药品盐酸氯丙嗪2.其它抗精神病药品三环类非经典镇催催眠药的介绍第133页第四节抗抑郁药（Antidepressants）镇催催眠药的介绍第134页抑郁症属精神病表现情绪异常低落常有强烈自杀倾向自主神经或躯体性伴随症状镇催催眠药的介绍第135页抑郁症机制可能与脑内神经递质浓度降低相关去甲肾上腺素（NE）5-羟色胺（5-HT）

镇催催眠药的介绍第136页抗抑郁药分类按作用机制去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs）其它类镇催催眠药的介绍第137页盐酸丙咪嗪

ImipramineHydrochloride乙撑基替换吩噻嗪硫镇催催眠药的介绍第138页结构与化学名N,N-二甲基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-丙胺盐酸盐3-（10,11-Dihydro-5H-dibenez[b,f]azepine-5-yl）propyldimethylaminehydrochloride镇催催眠药的介绍第139页发觉1940s合成二苄亚胺化合物之一动物试验--作镇静临床试验临床观察,发觉对抑郁症病人有效以后被用作抗抑郁药镇催催眠药的介绍第140页稳定性本品固体及水溶液稳定加速试验中发生降解

镇催催眠药的介绍第141页代谢路径在肝脏代谢生成活性代谢物去甲丙咪嗪

Imipramine和Desipramine均可进入血脑屏障镇催催眠药的介绍第142页代谢路径-22-羟基化失活去甲丙咪嗪镇催催眠药的介绍第143页作用本品适合用于治疗内源性抑郁症反应性抑郁症更年期抑郁症也可用于小儿遗尿镇催催眠药的介绍第144页氟西汀Fluoxetine百忧解镇催催眠药的介绍第145页结构与化学名3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐N-Methyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]benzenepropanamine镇催催眠药的介绍第146页立体结构和代谢含手性碳原子用外消旋体,S体活性较强本品在胃肠道吸收,在肝脏代谢成活性去甲氟西汀,在肾脏消除在体内S体代谢消除较慢镇催催眠药的介绍第147页作用与机制选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI）提升5-羟色胺在突触间隙中浓度,从而改进病人情绪用于抗抑郁,选择性强与三环类抗抑郁药相比疗效相当较少抗M受体副作用和较少心脏毒性镇催催眠药的介绍第148页同类药品其临床用途和氟西汀类似帕罗西汀Paroxetine氟伏沙明Fluvoxamine舍曲林Sertraline西酞普兰Citalopram镇催催眠药的介绍第149页同类药品结构差异较大,似无共同结构但作用机制相同还未见该类药品构效关系研究镇催催眠药的介绍第150页SNRI类抗抑郁药对5-羟色胺和去甲肾上腺素系统都有抑制药品抑制5-HT和NA重摄取文拉法辛(venlafaxine)镇催催眠药的介绍第151页第五节镇痛药（Analgesics）镇催催眠药的介绍第152页疼痛作用于身体伤害性刺激,在脑内反应保护性警觉机能许多疾病常见症状“无痛人”镇催催眠药的介绍第153页疼痛猛烈疼痛使病人感觉痛苦危及生命血压降低,呼吸衰竭,甚至造成休克镇催催眠药的介绍第154页镇痛药对痛觉中枢有选择性抑制作用,使疼痛减轻或消除药品不影响意识不干扰神经冲动传导不影响触觉及听觉等镇催催眠药的介绍第155页

麻醉性镇痛药（NarcoticAnalgesics)“连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖药品”联合国国际麻醉药品管理局列为管制药品毒品（吗啡、可卡因、大麻…）镇催催眠药的介绍第156页珍爱生命,拒绝毒品毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉用药后极短时间,可产生“毒瘾”大剂量使用则可刺激脊髓造成惊厥整个神经系统抑制呼吸衰竭而死亡镇催催眠药的介绍第157页作用分类阿片受体激动剂

阿片受体部分激动剂（混合型激动-拮抗剂）阿片受体拮抗剂

镇催催眠药的介绍第158页比较:解热镇痛药与镇痛药作用部位外周中枢作用靶点环氧合酶阿片受体不能代替吗啡类使用它只对慢性钝痛有良好作用牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛无成瘾性镇催催眠药的介绍第159页起源分类吗啡类镇痛药（天然）合成镇痛药镇催催眠药的介绍第160页合成镇痛药分类开链苯基吡啶吗啡烃吗啡喃镇催催眠药的介绍第161页主要学习内容吗啡盐酸哌替啶镇催催眠药的介绍第162页吗啡MorphineMorpheusn.[希神]摩尔莆神(睡梦之神),催眠物镇催催眠药的介绍第163页结构和命名17-甲基-4,5

-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃

-3,6

-二醇盐酸盐三水合物1714131211109876543211615镇催催眠药的介绍第164页结构特点部分氢化菲核(phenanthrene)

五个环组成刚性分子

整个分子呈T型

镇催催眠药的介绍第165页光学活性天然存在Morphine为左旋体五个手性碳:C-5、C-6.C-9、C-13、C-14镇催催眠药的介绍第166页几何异构乙胺链与C-5、6.14上氢顺式乙胺链与C-4，5氧桥反式乙胺链镇催催眠药的介绍第167页环并合

B/C环呈顺式

C/D环呈反式

C/E环呈顺式十氢萘镇催催眠药的介绍第168页起源罂粟科（papaveraccae）罂粟未成熟果浆汁阿片中最少含有25种生物碱Morphine含量最高,是主要镇痛成份虞美人镇催催眠药的介绍第169页镇催催眠药的介绍第170页阿片成份吗啡 10%

可待因 0.5%

蒂巴因 0.2%

罂粟碱 1.0%

那可丁 6.0%镇催催眠药的介绍第171页发展--Timeline1804提取分离得Morphine1847确定分子式1927说明化学结构1952全合成成功1968证实绝对构型C18H22NO3镇催催眠药的介绍第172页工艺过程阿片滤液提取液碱液粗品精品加热过滤溶剂提取碱化分层盐析过滤精制成盐水生石灰镇催催眠药的介绍第173页全合成镇催催眠药的介绍第174页理化性质1,酸碱性2,还原性3,脱水及分子重排4,判别反应镇催催眠药的介绍第175页酸碱性Morphine为两性物质pKa(HA)9.9pKa(HB+)8.0镇催催眠药的介绍第176页碱性叔氮原子呈碱性，pKa(HB+)8.0能与酸生成稳定盐如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等中国药典:盐酸盐镇催催眠药的介绍第177页酸性3位酚羟基显弱酸性

pKa9.9可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解不与NH4OH成盐溶解镇催催眠药的介绍第178页还原性含酚及氮杂环Morphine及其盐类易被氧化吗啡盐类水溶液放置后,可被氧化变色镇催催眠药的介绍第179页还原产物双吗啡（伪吗啡）N-氧化吗啡镇催催眠药的介绍第180页还原机理自由基反应氧、日光和UV或Fe3可促进此反应

与溶液pH值相关镇催催眠药的介绍第181页脱水及分子重排生成阿朴吗啡

对呕吐中枢有显著兴奋作用临床上用作催吐剂

镇催催眠药的介绍第182页阿朴吗啡性质

具邻苯二酚结构易被氧化可被稀硝酸氧化为邻二醌呈红色

镇催催眠药的介绍第183页吗啡判别反应a,铁氰化钾+三氯化铁作用b,中性三氯化铁试液c,甲醛硫酸试液d,钼酸铵硫酸溶液e,稀硫酸+碘酸钾溶液+氨水f,亚硝酸反应镇催催眠药的介绍第184页判别反应C,与甲醛硫酸试液（Marquis反应）呈蓝紫色D,与钼酸铵硫酸溶液（Fröhde反应）显紫色,继变蓝色,最终变为棕色镇催催眠药的介绍第185页吸收与代谢口服易自胃肠道吸收肝脏首过效应显著,生物利用度低故常皮下和肌肉注射60～70%Morphine在肝脏与葡萄糖醛酸结合镇催催眠药的介绍第186页代谢1%脱甲基为去甲基吗啡

去甲基吗啡活性低、毒性大

20%为游离型主要经肾脏排出镇催催眠药的介绍第187页作用镇痛、镇咳和镇静作用

用于抑制猛烈疼痛麻醉前给药镇催催眠药的介绍第188页作用机制自七十年代初,证实脑中存在阿片受体以及各种镇痛药与受体亲和力和镇痛效力相关阿片受体分为、、和σ四种不一样受体兴奋产生各自生物效应镇催催眠药的介绍第189页Morphine机制Morphine是

、

、

三种受体激动剂作用强度

>

>

镇催催眠药的介绍第190页阿片受体兴奋效应

脊髓以上水平 ++ 缩小 降低 ++ ++ ++

脊髓水平 ++ 缩小 降低 ++ ++ ++

脊髓水平 + - - - +

- - 散大 - - 致幻 呼吸抑制镇痛瞳孔胃肠运动平滑肌痉挛镇静欣快受体分型镇催催眠药的介绍第191页镇催催眠药的介绍第192页内源性镇痛物质镇痛药阿片受体内源性镇痛物质孤儿受体镇催催眠药的介绍第193页脑啡肽1974年从哺乳动物脑内发觉了二个脑啡肽（Enkephalins）亮氨酸脑啡肽（L-enkephalin）甲硫氨酸脑啡肽（M-enkephalin）镇催催眠药的介绍第194页脑啡肽在脑内分布与阿片受体分布相同与阿片受体结合后产生Morphine样作用镇催催眠药的介绍第195页内啡肽（Endorphins）拮抗剂Naloxaone能拮抗脑啡肽作用在垂体中分离出

-内啡肽（

-endorphin）强啡肽A（DynorphinA）

现发觉与Morphine作用相同肽类20各种镇催催眠药的介绍第196页结构分析脑啡肽含有类似吗啡部份立体结构镇催催眠药的介绍第197页结构改造克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用镇催催眠药的介绍第198页结构改造药品可待因海洛因氢可酮镇催催眠药的介绍第199页结构改造药品二氢埃托啡丁丙诺啡

蒂巴因镇催催眠药的介绍第200页可待因17-甲基-3-甲氧基-4,5-环氧-7,8-二去氢吗啡喃-6-醇磷酸盐倍半水化合物镇催催眠药的介绍第201页作用体内镇痛活性为Morphine20%,体外活性仅0.1%镇痛药和镇咳药,适合用于中度疼痛,作为中枢麻醉性镇咳药临床上最有效镇咳药之一有轻度成瘾性镇催催眠药的介绍第202页盐酸纳洛酮

NaloxoneHydrochloride镇催催眠药的介绍第203页合成

蒂巴因为原料镇催催眠药的介绍第204页作用阿片受体纯拮抗剂

拮抗强度为

>

>

解毒剂用作麻醉药过量时工具药品

Morphine受体研究主要镇催催眠药的介绍第205页体内代谢N-去烷基,还原形成葡萄糖醛酸结合物镇催催眠药的介绍第206页同类阿片受体拮抗剂将Naloxaone氮上烯丙基以其它基团取代及将其6-位羰基以其它电子等排体置换纳洛腙纳美芬纳曲酮镇催催眠药的介绍第207页盐酸哌替啶PethidineHydrochloride杜冷丁（Dolantin）镇催催眠药的介绍第208页结构和命名1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylicacidethylesterhydrochloride镇催催眠药的介绍第209页结构特点相当于MorphineA.D环类似物镇催催眠药的介绍第210页发觉先作阿托品样药品研究（解痉）发觉较强镇痛作用1939年作镇痛药引入临床镇催催眠药的介绍第211页合成

镇催催眠药的介绍第212页理化性质常温下在空气中稳定易吸潮,应密闭保留制成片剂吸潮后易变黄镇催催眠药的介绍第213页理化性质酸碱性水溶液pH4.5~5.5与碳酸钠溶液作用,析出游离碱油状物黄色或淡黄色固体,mp.30~31℃镇催催眠药的介绍第214页理化性质水解性（酯）在酸催化下易水解在pH4时最稳定,短时间煮沸不致破坏镇催催眠药的介绍第215页肝脏代谢主要代谢物哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸

与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄镇催催眠药的介绍第216页临床作用阿片受体激动剂用于各种猛烈疼痛止痛镇痛活性为Morphine1/10但成瘾性亦弱,不良反应少镇催催眠药的介绍第217页哌替啶作用特点起效快,作用时间短惯用于分娩疼痛对新生儿呼吸抑制作用影响较小含有解痉作用口服效果较Morphine好镇催催眠药的介绍第218页同类药品氮原子上基团改变

阿尼利定安那度尔芬太尼酯基改变环上取代基引入等镇催催眠药的介绍第219页盐酸美沙酮Methadonehydrochloride盐酸美散痛、盐酸非那酮、盐酸阿米酮或盐酸芬那酮镇催催眠药的介绍第220页旋光性一个手性碳镇痛活性:左旋体（[]-145°）>右旋体用外消旋体镇催催眠药的介绍第221页结构特点开链化合物具与Morphine哌啶环(D)相同构象羰基碳带部分正电荷与氮上独电子对有亲核性镇催催眠药的介绍第222页作用为阿片受体激动剂

镇痛效果比Morphine、哌替啶强左旋体镇痛作用20倍于右旋体适合用于各种猛烈疼痛显著镇咳作用镇催催眠药的介绍第223页作用特点治疗指数有效剂量(0.48-0.85mg/L)中毒剂量(74mg/L)靠近,安全度小成瘾性较小主要用于海洛因成瘾戒除治疗（脱瘾疗法）镇催催眠药的介绍第224页同类药品(开链)

盐酸右丙氧芬酒石酸右吗拉胺镇催催眠药的介绍第225页喷他佐辛Pentazocine镇痛新镇催催眠药的介绍第226页母环3-苯并吖辛因镇催催眠药的介绍第227页苯吗喃类苯吗喃类三环（ABD）化合物非成瘾性阿片类合成镇痛药

镇催催眠药的介绍第228页光学活性三个手性碳,具旋光性左旋体镇痛活性比右旋体强20倍环上6,11位甲基呈顺式构型用消旋体镇催催眠药的介绍第229页作用部分激动剂作用型受体大剂量时有轻度拮抗Morphine作用用于镇痛效力为Morphine三分之一为Pethidine三倍副作用小,成瘾性小镇催催眠药的介绍第230页结构改造变换氮原子上取代基镇催催眠药的介绍第231页其它苯吗喃类药品非那罗辛氟镇痛新镇催催眠药的介绍第232页镇痛药构象喷他佐辛哌替啶吗啡美沙酮镇催催眠药的介绍第233页Morphine类似物结构特征平坦芳环碱性中心碱性中心和平坦结构在同一平面上有哌啶类空间结构烃基突出于平面前方。镇催催眠药的介绍第234页三点结合受体图象平坦结构平坦芳环

阴离子部位方向适当空穴,与哌啶环相适应碱性中心,碱性中心和平坦结构在同一平面上有哌啶或类似于哌啶空间结构。而烃基突出于平面前方镇催催眠药的介绍第235页Tomostofthemodernpharmacologiststhereceptorislikeabeautifulbutremotelady.Hehaswrittenhermanyaletterandquiteoftenshehasansweredtheletters.Fromtheseanswersthepharmacologistshasbuilthimselfanimageofthisfairlady.Hecannot,however,trulyclaimevertohaveseenher,althoughonedayhemaydo.D.K.deJongh,1964镇催催眠药的介绍第236页镇痛药研究方向寻找高效、低毒、非成瘾性镇痛药阿片受体和受体亚型发觉新靶点镇催催眠药的介绍第237页1.寻找专属性κ受体激动当前一些κ受体激动剂如镇痛新,因为其对κ受体结合选择性不高,在与κ受体结合同时,也能与受体结合,产生致幻等副作用寻找专属性κ受体激动剂,有可能发觉高效、低毒非成瘾性镇痛药镇催催眠药的介绍第238页2.提升对受体亚型选择性发觉受体含有可能微小差异二种亚型1和21受体为纯镇痛受体2受体与一些副作用相关如呼吸抑制作用等寻找专属性1受体激动剂,有可能发觉高效非成瘾性镇痛药镇催催眠药的介绍第239页3.新镇痛靶点研究谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇痛药靶点可望新型无成瘾性镇痛药降低阿片类用量和副反应镇催催眠药的介绍第240页主要学习内容1,重点药品吗啡,哌替啶2,吗啡受体和内啡呔3,成瘾性和研究方向镇催催眠药的介绍第241页珍爱生命,拒绝毒品镇催催眠药的介绍第242页第六节中枢兴奋药（CentralStimulants

）镇催催眠药的介绍第243页提升中枢神经系统功效药品主要作用于大脑、延脑和脊髓有一定程度选择性

剂量,作用强度,作用范围,选择性镇催催眠药的介绍第244页使用注意用量过大时,强烈兴奋造成惊厥过分抑制危及生命

必须细心观察病人用药后反应,注意控制用量镇催催眠药的介绍第245页依作用部位分类1,兴奋大脑皮层药品(精神兴奋药)咖啡因、哌醋甲酯等2,兴奋延髓呼吸中枢尼可刹米、洛贝林等3,促进大脑功效恢复药品吡拉西坦、甲氯芬酯等镇催催眠药的介绍第246页按照化学结构及起源分类生物碱类咖啡因酰胺类衍生物