心血管药物的药物相互作用与CYP450的关系

临床迷惑：药品相互作用联适用药观念广泛接收与实践：联合降压、降糖等。专科医生对非本专业药品特征了解不深入。社会老龄化。患者同时罹患各种疾病，服用3种以上药品非经常见。心血管药物的药物相互作用与CYP450的关系第1页药品相互作用倍受关注Manchon追踪了639位老年住院患者，药品相互作用发生率37％。在1980～1998年近里，FDA将其同意13种新药从市上撤出。其中5种与代谢性DDI相关(特非那丁，阿司咪唑，西沙比利，米贝拉地尔，西立伐他汀）。在研发新药阶段即开始药品相互作用研究。欧盟及美国均先后提出对应指南、草案，使药品相互作用研究工作标准化。心血管药物的药物相互作用与CYP450的关系第2页药品相互作用（Drug-DrugInteractionDDI)定义某种药品与其它药品或物质同时或先后使用，这些药品之间或药品与其它物质之间相互影响，使药品药效或药动学情况发生改变，造成药品疗效及药品毒副作用发生改变（增加或降低）。心血管药物的药物相互作用与CYP450的关系第3页药品相互作用种类理化相互作用药效学相互作用药动学相互作用：可发生在吸收、分布、代谢、排泄四个阶段。其中代谢性药品相互作用(Metabolism-Baseddrug-druginteractions)发生率最高，占药动学相互作用40％。心血管药物的药物相互作用与CYP450的关系第4页药品代谢第1相反应：即生物转化（biotransformation)。包含氧化，还原、水解等反应。药品分子上引入一些极性基团，增加其水溶性。细胞色素450酶系在其中发挥主要作用。第2相反应：即结合反应（conjugation)。在第1相反应中引入极性基团与葡萄糖醛酸、硫酸等结合形成水溶性复合物，从尿、胆汁排出。心血管药物的药物相互作用与CYP450的关系第5页细胞色素450酶系细胞色素P450酶系（CYP450)叫混和功效氧化酶，是参予肝脏生物转化(第1相反应)最主要酶系。又叫肝药酶，单加氧酶。90％以上药品经其代谢。主要位于肝脏微粒体上功效：此酶系统基本作用是从辅酶II及细胞色素b5取得两个H+，另外接收一个氧分子，其中一个氧原子使药品羟化，另一个氧原子与两个H+结合成水。心血管药物的药物相互作用与CYP450的关系第6页人类细胞色素P450家族细胞色素P450命名：CYP族/亚族/亚型，CYP3A4当前已证实人CYP450家族（18个基因家族，42个亚家族）:CYP1～5、7、8、11、17、19、21、24、26、27、39、46、5198%药品氧化归功于7种CYP450酶：1A2,2A6,2C9,2C19,2D6,2E1,3A4。与心血管药品代谢相关CYP450酶主要有5种：1A2,2C9,2C19,2D6,3A4。心血管药物的药物相互作用与CYP450的关系第7页药酶活性调整药酶诱导剂药酶抑制剂心血管药物的药物相互作用与CYP450的关系第8页病例1（葡萄柚与调脂药）患者，女，88岁双下肢肌痛，肌无力3天入院。既往有2－DM4年，高血压40余年。当前服用拜糖平、代文、拜新同、辛伐他汀（已六个月）。近半月天天进食西柚1－2个。入院检验：BMI18kg/m2BP126/80mmHgEKG:ST-T改变。CK6807IU/L,MYO3014.6ng/ml,TNI0.03ng/ml.肾功效正常。心血管药物的药物相互作用与CYP450的关系第9页肌酶升高原因为辛伐他汀所致药品性肌病。可能机制：辛伐他汀主要经过CYP3A4代谢。葡萄柚汁中呋喃香豆素衍生物是CYP3A4不可逆强抑制剂。二者适用造成辛伐他汀代谢障碍，血药浓度升高。心血管药物的药物相互作用与CYP450的关系第10页心血管药品药品相互作用与CYP450关系各种心血管药品主要经过哪种CYP450代谢路径？哪些是药酶诱导剂/药酶抑制剂?心血管药物的药物相互作用与CYP450的关系第11页心血管药品主要CYP450代谢路径抗心律失常药@：奎尼丁－3A4底物，2D6抑制剂美西律-1A2,2D6底物，1A2抑制剂心律平-1A2，2D6底物,2D6，3A4抑制剂

胺碘酮-3A4,2C9底物，5种酶(3A4,2D6,2C19,2C9,1A2)广谱抑制决奈达隆-3A4,2D6底物调脂药@：阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀-3A4底物氟伐他汀-2C9底物，2C9抑制剂

普伐他汀、瑞苏伐他汀-水溶性仅少许经CYP450代谢。非诺贝特，吉非罗齐-3A4底物

伊折麦布-不经CYP450代谢心血管药物的药物相互作用与CYP450的关系第12页心血管药品主要CYP450代谢路径ACEI/ARB：ACEI类除卡托普利，赖诺普利外，其它药均为需肝脏进行生物转化前体药，但与其它药发生由CYP450介导相互作用少。氯沙坦、伊贝沙坦、坎地沙坦-2C9缬沙坦、替米沙坦不经过CYP450代谢β受体阻断剂@：美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛-2D6底物普奈洛尔-2D6,1A2,2C19底物,1A2,2D6,3A4抑制剂索他洛尔、阿替洛尔不经过CYP450代谢心血管药物的药物相互作用与CYP450的关系第13页心血管药品主要CYP450代谢路径CCB@：硝苯地平、非洛地平、氨氯地平、尼群地平、维拉帕米、地尔硫卓-3A4底物硝苯地平、维拉帕米－1A2,2C9底物硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓-3A4抑制剂抗凝药@：华法令-2C9,3A4,2C19,1A2底物抗血小板药：氯吡格雷@-3A4底物(经肝酶转化为活性药）阿斯匹林-3A4底物西洛他唑-3A4,2C9，2D6底物心血管药物的药物相互作用与CYP450的关系第14页心血管药品主要CYP450代谢路径利尿剂：托拉噻米-2C9底物硝酸酯类药品：多不经CYP450代谢，药品相互作用主要发生再药效学方面。地高辛：不经CYP450代谢，但经地高辛跨膜转运体P-糖蛋白代谢，有药品相互作用(红霉素）

心血管药物的药物相互作用与CYP450的关系第15页药酶抑制剂多酶抑制剂：胺碘酮SSRI抗抑郁药(舍曲林,帕罗西汀,氟西汀,氟伏沙明，1A2主要是氟伏沙明),西咪替丁（除了2C19)强3A4抑制剂：咪唑类抗真菌药（氟康唑，酮康唑，伊曲康唑），大环内酯类抗生素，抗病毒药（茚地那韦，利托那韦），葡萄柚汁，奥美拉唑强2D6抑制剂：奎尼丁，心律平2C9抑制剂：氯霉素，氟伐他汀，安替比林，保泰松1A2抑制剂：喹诺酮类，氟伏沙明心血管药物的药物相互作用与CYP450的关系第16页CYP3A4底物及抑制剂底物抑制剂3A4大环内酯类抗真菌药抗病毒药葡萄柚汁奥美拉唑CCB可达龙，西咪替丁SSRICCB调脂药抗心律失常药（奎尼丁，可达龙，心律平）氯吡格雷心血管药物的药物相互作用与CYP450的关系第17页CYP2D6底物及抑制剂底物抑制剂2D6奎尼丁心律平可达龙，西咪替丁SSRIβ受体阻滞剂抗心律失常药（心律平，慢心律）心血管药物的药物相互作用与CYP450的关系第18页CYP2C9底物及抑制剂底物抑制剂2C9氯霉素氟伐他汀安替米林保泰松可达龙，西咪替丁SSRI氯沙坦氟伐他汀华发令可达龙心血管药物的药物相互作用与CYP450的关系第19页CYP1A2底物及抑制剂底物抑制剂1A2喹诺酮类可达龙，西咪替丁SSRI抗心律失常药（心律平，慢心律）普奈洛尔维拉帕米硝苯地平心血管药物的药物相互作用与CYP450的关系第20页病例2：降压药与抗抑郁药

患者，男79岁。因气急，气短加重，下肢浮肿，尿少1个月于4月6日入院。1年半前曾因阵发性AF/Af及心跳长间歇而安装起搏器。后长久服用专心律平150mgtid及康可2.5mgQD至入院时。入院时血压110/60～125/70mmＨg,心率60－70bpm,阵发房颤。心血管药物的药物相互作用与CYP450的关系第21页

因为患者处抑郁状态，于4.9起加用左洛复50mg/日，4.28加量至100mg/日。5.9～5.11血压降至84/50mg,后停用Concor及左洛复，血压渐趋稳定。出院前已恢复应专心律平及康可。心血管药物的药物相互作用与CYP450的关系第22页康可（比索洛尔）主要经过2D６代谢。左洛复（舍曲林）为2D6抑制剂。心血管药物的药物相互作用与CYP450的关系第23页什么情况下要考虑药品相互作用？出现不可解释副作用