利伐沙班作用机制及药理学性质

利伐沙班作用机制及药理学性质利伐沙班作用机制及药理学性质第1页内容利伐沙班研发历程凝血路径、利伐沙班作用机制利伐沙班药代动力学、药效学利伐沙班作用机制及药理学性质第2页内容利伐沙班研发历程凝血路径、利伐沙班作用机制利伐沙班药代动力学、药效学利伐沙班作用机制及药理学性质第3页抗凝药品发展趋势：单靶点、直接、口服方便普通肝素VKA低分子肝素1930s1940s1980s单靶点、直接、有效、安全、方便Xa+IIa（1：1ratio）依赖ATII,VII,IX,X(ProteinC,S)Xa+IIa(Xa＞IIa)依赖AT静脉间接Xa抑制剂口服IIa抑制剂口服Xa抑制剂XaIIaXa,依赖AT单靶点抗凝药凝血因子直接抑制剂多靶点抗凝药香豆素类，肝素类利伐沙班作用机制及药理学性质第4页利伐沙班--研发里程碑

满足血栓治疗领域未满足需求1998BSP确定血栓治疗领域未满足临床需求1999从众多化合分子中筛选出了“利伐沙班”

临床前研究

临床研究阶段

II期临床研究

首次公布于世（悉尼ISTH会议）III期临床RECORD研究

成人THR和TKR术后VTE预防适应症递交药监部门

首个适应症获批(VTEpOS)VTEp适应症使用患者数超出一百万

欧盟同意SPAF和DVTx适应症

欧盟同意PE治疗适应症，美国同意VTEx适应症2014全球已经有超出1千2百万患者使用了利伐沙班ISTH：国际血栓形成与止血学会OS；骨科手术利伐沙班作用机制及药理学性质第5页内容利伐沙班研发历程凝血路径、利伐沙班作用机制利伐沙班药代动力学、药效学利伐沙班作用机制及药理学性质第6页新型抗凝药：均为单一作用靶点AdaptedfromSpyropoulosAC.ExpertOpinInvestigDrugs;16:431–40.AT,抗凝血酶AT间接Xa因子抑制剂磺达肝癸钠起始阶段扩增阶段血栓形成阶段纤维蛋白原纤维蛋白凝血酶凝血酶原XIXXaIXaIIIIaVIIaTF非活化因子活化因子转化催化直接Xa因子抑制剂利伐沙班阿哌沙班直接IIa因子抑制剂来匹卢定比伐卢定阿加曲班达比加群

TGN-167利伐沙班作用机制及药理学性质第7页组织因子VIIa利伐沙班

纤维蛋白原IIa因子

(凝血酶)纤维蛋白II因子(凝血酶原)抑制Xa因子能够抑制凝血酶暴发式生成XIIaXIaXaIXa直接抑制Xa因子优势AdaptedfromWeitz&Bates,JThrombHaemost纤维蛋白原已形成IIa因子

(凝血酶)纤维蛋白不直接影响血小板聚集抑制1单位Xa可抑制1000单位凝血酶生成，更高效不影响已生成凝血酶，对初级止血影响小利伐沙班作用机制及药理学性质第8页利伐沙班:新型口服直接Xa因子抑制剂小分子抑制剂无需辅助因子特异性、竞争性，直接作用于Xa因子活性中心同时抑制游离、结合Xa因子抑制凝血酶生成——作用于凝血级联反应扩增阶段对凝血酶诱导血小板聚集无直接作用，不影响初级止血功效Perzbornetal.,JThrombHaemost;PathophysiolHaemostThromb;Depasseetal.,JThrombHameost;Kubitzaetal.,ClinPharmacolTher;BrJClinPharmacol;EurJClinPharmacol;Graffetal.,JClinPharmacol;Fareedetal.,JThrombHaemost;Tineletal.,Blood,RoehrigSetal.JMedChem;48:5900–8

利伐沙班利伐沙班作用机制及药理学性质第9页利伐沙班：治疗窗宽

Xa因子在更宽浓度范围内激活凝血作用*EsmonCT.ThrombHaemost,TurpieAGG.ArteriosclerThrombVascBiol;27:1238–47.020406080100120050100150200250Clottingtime(s)凝血酶Xa因子酶稀释度*模型及体外分析数据利伐沙班作用机制及药理学性质第10页内容利伐沙班研发历程凝血路径、利伐沙班作用机制利伐沙班药代动力学、药效学利伐沙班作用机制及药理学性质第11页20mg利伐沙班与食物同服生物利用度高

双通道代谢和消除吸收20mg片剂空腹口服生物利用度为66%当与食物同服时，相对于空腹其平均AUC增加39%，几乎完全吸收，有很高口服生物利用度分布血浆蛋白结合率92–95%，分布容积中等代谢约2/3需要代谢无活性循环代谢物产生

消除约1/3以活性成份原型经肾脏排泄

经代谢2/3：

二分之一经肾脏消除，另二分之一经肝胆路径消除XareltoSummaryofProductCharacteristics利伐沙班作用机制及药理学性质第12页快速吸收

口服2–4小时即达峰，与LMWH皮下注射相当AdaptedfromKubitzaDetal.ClinPharmacolTher;78:412–21,withpermissionfromtheNaturePublishingGroup.单次给药

健康志愿者

0利伐沙班血浆浓度(µg/L)050100150200300250410141824时间(小时)202216128621.25mg利伐沙班(n=8)5mg利伐沙班(n=6)

10mg利伐沙班(n=8)20mg利伐沙班(n=7)40mg利伐沙班(n=8)80mg利伐沙班(n=6)利伐沙班作用机制及药理学性质第13页通常情况下，影响用药剂量原因使用华法林需要调整剂量使用利伐沙班大多能够按固定剂量给药：无需因年纪、性别、体重、轻度肝肾功效损害而调整剂量使用利伐沙班时大多无需剂量调整年纪性别体重脏器(尤其是肝肾)功效不一样年纪、性别、体重、肝肾功效患者剂量差异大利伐沙班作用机制及药理学性质第14页利伐沙班20mg/日：适合用于大多数成人患者在20mg/日稳态下，特殊人群利伐沙班血浆浓度预测值–基于II期VTE治疗研究数据制作计算机模型给药后时间(小时)利伐沙班血浆浓度

(μg/l)MueckWetal.ClinPharmacokinet;50:675–686患者平均情况：60岁；80kg；CrcI90ml/min研究人群5/95百分位数年纪为90岁患者CrcI约为35ml/min患者体重约为45kg患者年纪为90岁且体重约为45kg患者年纪为90岁且CrcI约为30ml/min患者利伐沙班作用机制及药理学性质第15页利伐沙班为何普通无需监测?使用利伐沙班时大多无需监测药代动力学和药效学可预测治疗窗宽较少药品、食物相互作用利伐沙班作用机制及药理学性质第16页利伐沙班药学性质新型口服Xa因子抑制剂无需凝血功效监测不受饮食限制双通道代谢：1/3药品以原型经过肾脏排泄2/3药品经过肝脏代谢：其中二分之一经过肾脏排泄；另二分之一经过粪便路径排泄口服生物利用度高起效快速(血药浓度达峰时间，2-4小时)平均终末半衰期为7-11h1/3药品以原型经过肾脏排泄2/3药品经过肝脏代谢：其中二分之一经过肾脏排泄；另二分之一经过粪便路径排泄无需凝血功效监测无需因年纪、性别、体重、轻度肝肾功效损害而调整剂量双通道代谢：口服生物利用度高起效快速(血药浓度达峰时间，2-4小时)