新编胰岛素和口服降血糖药

糖尿病

发病率在全球范围内呈上升趋势，成为全世界发病率和死亡率最高疾病之一；病因与免疫功效紊乱、遗传、环境等原因改变相关；分类Ⅰ型(insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM)

本身免疫性疾病–B细胞破坏，胰岛素分泌缺乏Ⅱ型(non-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM)β细胞功效低下，胰岛素相对缺乏、胰岛素抵抗(INR)新编胰岛素和口服降血糖药第1页(一）糖尿病

1.有经典糖尿病症状(多尿、多饮和不能解释体重下降)者，任意血糖≥11.1mmol/L，糖尿病。或

2.空腹血糖(FPG)≥7.0mmol/L，糖尿病。（二）正常

3.空腹血糖(FPG)＜6.11mmol/L。而且

4.餐后2h血糖(2hPG)＜7.77mmol/L，正常。（三）糖耐量异常

5.餐后2h血糖(2hPG)＞7.77mmol/L,但＜11.1mmol/L时为糖耐量损伤(IGT)；

6.空腹血糖(FPG)≥6.11mmol/L,但＜6.99mmo/L时为空腹血糖损伤(IFG)

诊疗时往往要结合临床症状加以考虑，假如有症状只要有一次空腹或餐后血糖到达上述糖尿病诊疗标准，就能够判定为糖尿病。假如完全沒有糖尿病症状，就需要空腹和餐后血糖同时到达上述标准，才能够判为糖尿病。新编胰岛素和口服降血糖药第2页胰岛(pancreaticislets)含4种细胞：

A细胞：高血糖素；

B细胞（60~80％）：胰岛素

D细胞：生长激素

PP细胞：胰多肽新编胰岛素和口服降血糖药第3页糖尿病治疗方法

Ⅰ型糖尿病普通胰岛素替换疗法(猪、牛胰岛素注射)

普通胰岛素结构改造(猪胰岛素β

链第30位丙氨酸用苏氨酸代替)

重组DNA技术利用大肠杆菌合成胰岛素胰岛素基因工程细胞替换治疗，重建患者胰岛素分泌功效（异种胰岛细胞、B细胞系、非胰岛细胞等）新编胰岛素和口服降血糖药第4页Ⅱ型糖尿病控制饮食药品治疗惯用药品种类

磺酰脲类双胍类

α-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮）餐时血糖调整剂（瑞格列奈）胰岛素治疗新编胰岛素和口服降血糖药第5页第一节胰岛素1956年，我国生化学家首先人工合成了含有高度生物活性胰岛素，成为人类历史上第一次人工合成生命物质创举。新编胰岛素和口服降血糖药第6页一.药理作用血糖80~120mg％糖异生肝糖原食物氧化分解糖原合成转变成脂肪、氨基酸

糖代谢：减“源”增“去”血糖>肾糖阈（160mg％）可能发生糖尿病新编胰岛素和口服降血糖药第7页胰岛素结构分子量为56kD酸性蛋白质由两条多肽链以二硫键共价相连A链有21个氨基酸残基B链有30个氨基酸残基。新编胰岛素和口服降血糖药第8页胰岛素对物质代谢过程含有广泛影响糖代谢：增加葡萄糖转运，加速氧化和酵解，促进糖原合成贮存，抑制糖原分解和异生。脂肪代谢：合成增加，分解降低，脂肪酸转运增加，游离脂肪酸、酮体生成降低。蛋白质代谢：合成增加，分解降低，核酸、蛋白质合成增加。钾离子转运：激活钠、钾-ATP酶，K+内流增加，胞内K+浓度增加。加紧心率，心肌收缩力增加，肾血流量降低新编胰岛素和口服降血糖药第9页胰岛素分泌调整新编胰岛素和口服降血糖药第10页1、血糖作用血糖浓度是调整胰岛素分泌最主要原因，当血糖浓度升高时，胰岛素分泌显著增加，从而促使血糖降低。新编胰岛素和口服降血糖药第11页2、氨基酸和脂肪作用许多氨基酸都有刺激胰岛素分泌作用，其中以精氨酸和赖氨酸作用最强。血中脂肪酸和酮体大量增加时，也可促进胰岛素分泌。新编胰岛素和口服降血糖药第12页3、激素作用①胃肠激素；②生长素、糖皮质激素、甲状腺激素、胰高血糖素等可经过升高血糖浓度而间接刺激胰岛素分泌，所以长久大剂量使用这些激素有可能使B细胞衰竭而造成糖尿病；③胰岛D细胞分泌生长抑素可经过旁分泌作用，抑制胰岛素和胰高血糖素分泌。新编胰岛素和口服降血糖药第13页

胃肠激素，如胃泌素、促胰液素、胆囊收缩素等含有促进胰岛素分泌作用。

这一调整作用含有主要生理意义，使食物还在胃中时，胰岛素分泌便已增多，为即将从小肠吸收糖、氨基酸、和脂肪利用作好准备。新编胰岛素和口服降血糖药第14页4、神经调整迷走神经兴奋时，可经过乙酰胆碱作用于M受体，直接促进胰岛素分泌；迷走神经还可经过刺激胃肠激素释放，间接促进胰岛素分泌。

交感神经兴奋时，则经过NE作用于

2受体，抑制胰岛素分泌。新编胰岛素和口服降血糖药第15页二.作用机制

胰岛素受体为一糖蛋白、大分子复合物两个13kDα-亚单位两个90kD

β-亚单位

α-亚单位在胞外，含胰岛素结合部位β-亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。新编胰岛素和口服降血糖药第16页作用机制假说胰岛素诱导第二信使形成与INsRα-亚单位结合，激活β-亚单位本身磷酸化，激活β-亚基上酪氨酸蛋白激酶，造成活性蛋白磷酸化，进而产生生物效应使葡萄糖转运蛋白从胞内分布到胞膜，促进葡萄糖转运蛋白合成及转运活性，加速葡萄糖转运新编胰岛素和口服降血糖药第17页新编胰岛素和口服降血糖药第18页三.体内过程

口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药代谢快，t1/2仅为9-10分钟，但作用可维持数小时主要在肝、肾灭活经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被肾胰岛素酶直接水解延长胰岛素作用时间，制成中、长期有效制剂。用碱性蛋白质与之结合，提升等电点（7.3）；加入微量锌使制剂稳定中、长期有效制剂均为混悬剂，不可静脉注射新编胰岛素和口服降血糖药第19页新编胰岛素和口服降血糖药第20页四.临床应用

重症糖尿病(IDDM,Ⅰ型）非胰岛素依赖型糖尿病，经饮食控制及口服降糖药未能控制者糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等）合并症重度感染消耗性疾病高热、妊娠、创伤手术各型糖尿病新编胰岛素和口服降血糖药第21页二分之一以上糖尿病患者并发神经病变；约有30%糖尿病患者并发增生性视网膜病，其中每年有1.2%可能发展到失明；30%～40%Ⅰ型糖尿病患者和15%～20%Ⅱ型糖尿病患者并发糖尿病肾病(DN)，可由最初出现蛋白尿发展到高血压、肾病综合征，最终造成肾衰和死亡，DN3年生存率仅为53%。糖尿病并发症含有巨大危害。并发症新编胰岛素和口服降血糖药第22页醛糖还原酶抑制剂蛋白非酶糖基化阻滞剂生长因子拮抗剂血管担心素转换酶抑制剂神经营养剂

药品

新编胰岛素和口服降血糖药第23页醛糖还原酶(aldosereductase，AR)抑制剂

糖尿病并发症成因之一为多元醇代谢活性亢进渗透压学说:组织中葡萄糖透入细胞内过程是非胰岛素依赖性，摄入细胞内葡萄糖通常代谢成己糖，高血糖时，因为AR活化,山梨醇形成亢进，首先会引发渗透压上升，产生组织(血管、神经、肾、视网膜、晶状体等)水肿，进展至基质改变而发生并发症；另首先，可使其它含有渗透活性物质如肌醇等代偿性耗竭，致使神经传递速度下降，同时降低还原型辅酶Ⅱ(NADPH)等辅助因子，影响谷胱甘肽还原酶、一氧化氮合成酶以及前列腺素氢过氧化酶等活性。阿司他丁(alrestatin)、依帕司他(epalrestat)等。当前临床主要用于糖尿病性视网膜病，新编胰岛素和口服降血糖药第24页蛋白非酶糖基化阻滞剂(glycosylationantagonists)

高血糖时，糖与血管内皮细胞蛋白质结合而发生交联反应，使蛋白质发生不可逆改变，最终形成终末糖基化产物,使血管产生生物化学改变，影响巨噬细胞、内皮细胞和肾小球细胞基因表示，引发各种并发症(视网膜病变、神经病变、DN以及动脉功效障碍

).

美国奥顿企业开发了YM-585(氨基胍)，其商品名为匹马吉定(pimagedine)，ALT-946，ALT-462和ALT-486等

新编胰岛素和口服降血糖药第25页其它含胰岛素制剂

极化液由胰岛素、葡萄糖与KCl组成纠正胞内缺K+提供能量，降低缺血心肌中FFA，防治心率失常能量合剂由胰岛素、ATP与辅酶A组成用于肝炎、肝硬化、肾炎及心衰新编胰岛素和口服降血糖药第26页五.不良反应

低血糖反应：血糖<2.77mmol/L(50mg%)致死及早发觉，严重者马上注射50%葡萄糖注意判别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷过敏反应：异体蛋白进入人体所致反应性高血糖：低血糖代偿性造成生长激素、NA、胰高血糖素、糖皮质激素分泌增多，出现高血糖胰岛素耐受性局部反应：脂肪萎缩新编胰岛素和口服降血糖药第27页胰岛素耐受性–胰岛素抵抗

(insulinresistance,INR)

定义：病人血中胰岛素含量正常或高于正常，但其生物效应显著降低新编胰岛素和口服降血糖药第28页

分类急性型：血中拮抗物质增多，pH值降低，胰岛素与受体结合率下降诱因：并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态办法：处理诱因，调整水、电解质平衡，加大胰岛素用量慢性型：每日需用胰岛素200u以上，且无并发症抗胰岛素受体抗体，抗胰岛素物质增多

受体水平改变，数目降低(老年、肥胖、肢端肥大症等）靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常（受体后异常）新编胰岛素和口服降血糖药第29页第二节口服降糖药新编胰岛素和口服降血糖药第30页一、磺酰脲类

甲苯磺丁脲(tolbutamide,D860)

氯磺丙脲(chlorpropamide)

格列本脲(glibenclamide)

格列吡嗪(glipizide)

格列齐特(gliclazipe)

格列美脲(glimepride)

格列喹酮(gliquidone)

新编胰岛素和口服降血糖药第31页(一)、药理作用机制

降血糖

内源性胰岛素释放增加（胰岛B细胞）降低胰岛素代谢（抑制胰高血糖素分泌，提升靶细胞对胰岛素敏感性，增强靶细胞上INsR数目和亲和力）对水排泄影响氯磺丙脲：促进ADH分泌，抗利尿作用对凝血功效影响第三代磺酰脲类(格列美脲）抗凝血：使血小板降低，粘附力下降，恢复纤溶酶原活力新编胰岛素和口服降血糖药第32页(二).体内过程

口服易吸收血浆蛋白结合率很高

t1/2:氯磺丙脲最长，甲苯磺丁脲

最短，作用最弱主要在肝脏氧化成羟基化合物，从尿中排出新编胰岛素和口服降血糖药第33页新编胰岛素和口服降血糖药第34页(三)、临床应用

糖尿病

胰岛功效尚存非胰岛素依赖型糖尿病（饮食控制无效）对产生胰岛素耐受患者，可降低胰岛素用量氯磺丙脲：促进ADH分泌，治疗尿崩症

新编胰岛素和口服降血糖药第35页(四).不良反应

胃肠道反应中枢神经系统症状粒细胞降低，黄疸及肝损害持久性低血糖新编胰岛素和口服降血糖药第36页(五).药品相互作用

血浆蛋白结合率高，与其它药品竞争结合血浆蛋白，使游离型药品浓度上升引发低血糖。与氯丙嗪、糖皮质激素（肝药酶诱导）适用，作用减弱。口服避孕药使胰岛素分泌功效下降乙醇抑制糖异生、肝葡萄糖输出，适用可造成低血糖新编胰岛素和口服降血糖药第37页二.双胍类

药理作用使肌肉组织中葡萄糖无氧酵解增加促进组织对葡萄糖摄取降低肝细胞糖异生减慢葡萄糖在肠道吸收增加胰岛素与胰岛素受体结合降低胰高血糖素新编胰岛素和口服降血糖药第38页

临床应用轻症糖尿病，肥胖病人不良反应胃肠反应抑制维生素B12吸收（贫血）乳酸性酸血症及酮尿苯乙双胍（70年后弃用）新编胰岛素和口服降血糖药第39页三.α

-葡萄糖苷酶抑制剂新型口服降糖药机制在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物酶阻止1，4-糖苷键水解，使葡萄糖生成降低服药期间增加碳水化合