临床药物治疗学-药物不良反应

药物不良反应案例导入问题思考

案例资料见教材51页上患者，男，35岁，发热，咳嗽，诊断为肺炎。给子青霉素400万U，加入5%葡萄糖注射液100ml中静脉滴注，5分钟左右，患者突然感到胸闷、呼吸困难，口唇发绀，呼之能应。测量血压为80/50mmHg。诊断为青霉素导致过敏性休克，立即撤去输液，并静脉给予肾上腺素0.5mg、地塞米松5mg及其他抢救措施后症状缓解。请同学阅读分析，说出可导致本案例过敏性休克可能因素有哪些？药物不良反应1.药品不良反应（ADR）药品不良反应：指为了预防、诊断、治疗疾病或改变人体的生理功能，在正常用法用量下所出现的非期望的有害反应。注：不包括中毒剂量所产生的有害反应。药品不良事件（ADE）不完全等同于药品不良反应，还包括药品质量、机体病情变化、用药差错和药品标准存在缺陷等。学生能力练习

鉴别药品不良反应和不良反应事件。1.青霉素正常用量出现时出现了过敏休克反应？2.阿司匹林正常用量出现了消化道反应？3.阿莫西林正常用量未做过敏而出现了过敏性休克。4.泼尼松长时间正常用量导致全身疼痛的骨质疏松症状。

5.感冒流涕使用了正常剂量扑尔敏后有嗜困表现，停药后症状消失。药物不良反应3.药源性疾病（DID）

指在药物医疗诊治过程中，由于药物作为致病因子引起组织、器官功能性、器质性损害或症状严重的临床表现或临床过程的一组疾病状态。

注释：不包括药物过量所导致的急性中毒症状后果表现停药后症状持续存在；导致组织器官损害或功能性质的变化，需要采取必要的治疗或解救措施。学生理解能力训练

鉴别药源性疾病与不良反应关系1.青霉素正常用量出现时出现了过敏休克反应抢救成功2.阿司匹林正常用量出现了消化道出血需要治疗3.泼尼松正常用量导致全身疼痛的骨质疏松症状。

4.感冒流涕使用了正常剂量扑尔敏后有嗜困表现。第一节药品不良反应分类及发生原因一、药品不良反应的分类分为A、B、C三种类型1.A型不良反应（剂量相关性类型）：是药物固有药理作用的增强或持续性所导致。特点与剂量有关、可遇见性（药理作用）、发生率高致死率低，有个体差异性。

药师应用能力训练

鉴别药品A型不良反应1.患者正确应用奥美拉唑，产生皮肤红色斑点过敏反应？2.患者长期大剂量应用头孢克肟出现了黏膜血现象。3.患者应用阿司匹林出现了水杨酸反应。4.青霉素脑病5.青霉素出现过敏反应6.请同学说出药物不良反应中属于A型反应？第一节药品不良反应的分类及发生原因一、药品不良反应的分类2.B型不良反应（非剂量型）与药物性质、用药者体质和遗传有关联性。特点与剂量、常规药理作用无关，不同个体反应强度与剂量无固定直接关系、不可预判、发生率低、死亡率高。药师应用能力训练鉴别B型不良反应1.青霉素试敏时出现过敏性休克。2.应用糖皮质激素导致骨质疏松症？3.某患者应用头孢克肟期间饮酒导致急性肝坏死死亡。4.说出不良反应中属于B型反应的。第一节药品不良反应的分类及发生原因一、药品不良反应的分类3.C型不良反应（机制不明确）多发生在长期用药之后，潜伏期长，没有确定时间。典型表现为三致反应—致畸形、致突变和致癌。

C型不良反应分类

致畸形反应停事件、血管紧张素2受体阻断剂类等致癌类妊娠期大量应用乙烯雌酚导致女婴诱发阴道腺癌等。致基因突变白化病、色盲、脑积水等三种药品不良反应类型区别不良反应特点A型B型C型剂量有关无关正常潜伏期短不定长持续时间短不定不定重现性能能不能遗传性无关显著可能体质无关有关可能有关家族性无关显著可能有关种族性无关有关无关毒理性易难不定预后一般良好不定不定第一节药品不良反应的分类及发生原因二、药品不良反应发生的原因（一）药物方面1.药物的选择性药物选择性是药物本身产生不良反应的普遍和重要因素，药理作用越广泛不良反应出现概率越多，可以预知。知识运用能力训练请同学举出下列人群不适宜应用的药物。1.妊娠期不宜应用的药物品种。2.未成年人不宜应用的药物品种。3.肾病患者不宜应用抗菌药物品种。4.肝硬化患者不宜应用的药物品种。5.糖尿病患者合并高血压哪类降压。药物不适宜应用。

用药判断一位高血压患者突发感冒，表现发热、咳嗽、哮喘、流涕和头痛。请选择具有平喘但不合适该患者的治疗药物？实际案例

1995年6月10日，父亲带着2岁半马某到扬州市邗江区某乡卫生院就诊，诊断为上呼吸道感染，开取两支庆大霉素注射液，父亲问大夫孩子能用这种药物吗，大夫说不要紧，打两针不碍事，之后患者注射了庆大霉素。此后患儿变得不理睬人，简单语言能力退化殆尽，经有关医疗和康复中心诊断为“药物致聋”。法院结论：一次注射8万单位或4万单位庆大霉素数超剂量用药，为三级甲等医疗技术事故，院方承担全部责任，赔偿367667.5元第一节药品不良反应的分类及发生原因二、药品不良反应发生的原因2.药物的质量影响药品质量因素1.生产质量2.原料的质量3.存放条件4.厂家差异性5.不法参扎使假：如伪、劣、假、药。质量差异性回顾

请同学们想想防止青霉素使用过程中产生过敏休克操作要求有哪些？药品质量案例2018年7月15日，国家药品监督管理局发布通告指出，长春长生生物科技有限公司冻干人用狂犬病疫苗生产存在记录造假，生产的批号为201605014-01的疫苗共计252600支，全部销往山东省疾病预防控制中心。药品质量案例安徽华源2006年6月至7月生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。全国有16省区共报告欣弗不良反应病例93例;死亡11人。第一节药品不良反应的分类及发生原因二、药品不良反应发生的原因3.药物的剂量剂量性质（1）最小有效量（2）治疗量（3）中毒量（4）致死量药师能力应用1.小儿用药剂量如何选择？2.老年人用药剂量如何选择？3.药物剂量一般选择在哪个剂量范围？4.说出下列药物长期大剂量应用可导致哪些不良反应？阿司匹林、广谱抗菌药、吗啡等。第一节药品不良反应分类及发生原因二、药品不良反应发生的原因4.药物的相互作用存在可以预知、也可以发生不可预知，需要事先做好预判，目标是减轻或规避发生不良反应。药品不良反应事件案例2017年9月8日伍某女、36岁，因哮喘，来襄樊某医院就诊，先后给患者用了培氟沙星、氨茶碱、氢化考的松、喘定、山莨菪碱，用盐水稀释输液，24小时执行两次医嘱，次日又给输液，输液不到2分钟患者突然感觉胸闷、呼吸困难，结果患者大小便失禁、意识丧失，一直处于植物人状态。第一节药品不良反应分类及发生原因二、机体方面因素1.生理差异强化理解过程种族差异基础代谢因素的乙酰化差异，磺胺类药物我国人与纽特人肾脏损害概率不同。性别差异一般没差别，个别另外，如氯霉素导致再障男女比例为：1:13、女性特殊时期用药危害男性不存在，请同学们具体说明一下？年龄差异年龄差异导致生理处理药物能力和对组织的发育过程不同，引起不同组织器官反应个体差异第一节药品不良反应的分类及发生原因二、机体方面因素2.常见病理状态强化理解过程肝病一方面相同剂量代谢减少作用增强，不良反应页随之加强，另一方面加重肝脏负担加重肝脏损害。请同学们说出药品例子来。肾病一方面相同剂量排泄减少作用增强，不良反应页随之加强，另一方面有些药物有损害肾脏作用，加重肾损害。请同学们说出药品例子来。第一节药品不良反应分类及发生原因三、专业人员操作操作1.医生诊断开方2.护理人员操作3.药学人员因素（1）审方（2）调剂（3）审核（4）交待药学人员操作事件案例

2019年8月29日，朱某47岁孕妇到萍乡汉和医院开保胎药。结果汉和医院药房工作人员却将医生开具的地屈孕酮片，错拿成了屈螺酮炔雌醇片。屈螺酮炔雌醇片，导致朱女士吃了6天的避孕药。第一节药品不良反应的分类及发生原因四、其它因素生活习惯饮酒、食物性质、饮料情绪等。药师用药交待1.请同学们想想应用那些类药物期间禁止饮酒？

2.应用磺胺类药物期间禁止应用何种性质的食物？123学习目标学习目标小结1.药品不良反应分类2.药品不良反应发生原因药物不良反应第二节药物不良反应因果关系评定依据和评定方法一、药品不良反应因果关系评定依据1.时间相关性

指不良反应的出现与用药前后时间有无合理的关系（包括潜伏期合理性）。2.既往报道和评述针对出现不良反应是否有过正式公开报道，有则有。没有则需要分析属于新发生或发现？并寻找有相关性的理论依据，确立彼此关系。得出确凿科学结论，要及时报道公开文章。药师临床用药分析

王某因上感应用了增效联磺片三天，因后来出现了尿液发白、尿痛、血尿改用阿莫西林，应用一天出现皮肤过敏现象。请同学们判断不良反应与用药因果关系依据是否明确？余某因诊断为高血压大夫给予缬沙坦片治疗，效果良好，但应用5天后出现了哮喘不止，尚未查到相关方面报道。请同学们判断不良反应与用药因果关系是否明确？第二节药物不良反应因果关系评定依据和评定方法一、药品不良反应因果关系评定依据3.撤药结果对出现不良反应立即停药，则症状迅速得到缓解或消除，存在因果关系结果较大。4.再次应用结果首次不良反应停药后消除，再次应用又出现相同症状，再一次停药症状同样消失，有相关性。

但再次应用不出现相同症状，需要用现有理论解释是有还是没有，明确是否有相关性。药师临床用药分析

患者李某患有慢性消化道溃疡，应用奥美拉唑胶囊，用药期间出现了皮肤红斑现象，改用阿莫替丁治疗，两天后红斑消失。请同学们判断因果关系是否存在？

患者侯某因心脏介入治疗后给予阿司匹林25mg每日三次，用药后三天出现恶心、呕吐等消化道不适症状，停药后症状消失，停药三天后再次应用再次出现消化道反应。请同学们判断是否存在用药相关性？第二节药物不良反应因果关系评定依据和评定方法一、药品不良反应因果关系评定依据5.鉴别其它影响因素药物出现了不良反应与药物相关性判断，还需要查找用药期间其它影响因素分析。（1）饮食方面（2）药物方面（3）机体病史药师查找不良反应因素

患者黄某因上感应用头孢克肟胶囊0.1g，每日两次，三天后出现心慌、出汗、呼吸困难和面朝红等，了解患者反映用药期间因朋友聚餐饮酒一次。请同学们推断该不良反应与影响因素相关性？患者李某因肺炎大夫给予头孢哌酮4.0g，每日一次，静脉点滴，用药两天后患者出现蛋白尿阳性，改用培氟沙星三天后症状消失。询问患者既往病史，患者为慢性肾炎患者。请同学推断出与出现尿蛋白相关性因素？请同学们推选一个药物方面影响不良反应的例子？第二节药物不良反应因果关系评定依据和评定方法二、药品不良反应因果关系评定方法（一）微观评价指具体的某一不良反应时间与药物之间的因果关系的相关程度判断。1.Karch-lasagna评定方法分五种相关程度级别标准Karch-lasagna评定方法分类（1）肯定：用药时间顺序合理，与已知药品不良反应相符。停药后，再给药不良反应再次出现结果一致。

患者李某因感冒服用氨咖黄敏胶囊，随即机体出现嗜困，再次服用又再次出现嗜困现象。（2）很可能：用药时间顺序合理，与已知药品不良反应相符。停药后反应停止，无法与患者已知疾病相关联。患者张某患有高血压病，应用硝苯地平缓释胶囊，出现咳嗽异常，停药后咳嗽缓解。第二节药物不良反应因果关系评定依据和评定方法二、药品不良反应因果关系评定方法（一）微观评价1.Karch-lasagna评定方法Karch-lasagna评定方法分类（3）可能：用药时间顺序合理，与已知药品不良反应相符。患者疾病或其它治疗也可能引起同样不良反应。患者张某患有高血压病，应用硝苯地平缓释胶囊，出现头痛、头晕。（4）可疑：用药时间顺序合理，与已知药品不良反应不相符。不能用已知疾病相关联。

患者刘某患糖尿病服用格列本脲片出现腹痛、腹泻症状。（5）不可能：上述标准都不符合。第二节药物不良反应因果关系评定依据和评定方法2.计分推算法

计分推算法评定因果关系等级序号关联项目是否未知1该反应以前是否有报告+1002该反应是否在使用所疑药物后出现+2-103该反应停药后使用特异解救剂有改善+1004再次使用该反应是否再次出现+2-105是否有其它药物之外的原因引起该反应-1+206给安慰剂后该反应是否再次出现-1+107体内药物浓度是否为已知的中毒浓度+1008该反应是否随剂量增减而加重或减轻+1009本患者以前用过本药或类似药是否出现过同类反应+10010该反应是否有其它检查予以确认+100说明肯定≥9；很可能5-8；可能有关1-5；可疑≤0第二节药物不良反应因果关系评定依据和评定方法二、药品不良反应因果关系评定方法（二）宏观评价通过运用流行病学研究（概率统计相关性）手段和方法来验证或否定某一不良反应事件与药物之间的因果关系的假说。评价过程1.信号出现期：从不良反应潜伏到发现疑问2.信号加强期：对药物的药政管理措施形成。如修订说明书、用药指征限制或医学刊物发表文章等。3.信号评价期：大量信号产生需要对该产品采取相应措施时期。第三节药品不良反应监测和报告一、药品不良反应监测药品不良反应监测和报告：

是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的全过程（一）药品不良反应监测的作用

药品不良反应监测意义1.药品上市前临床观察时间有限。2.药品上市前临床观察的例数有限。3.药品上市前临床观察患者个体差异不一致性有限。4.特殊不良反应不易表现全面。5.上市前临床被观察患者的客观影响因素受限。上市前临床实验要求I期临床试验监测药物的血液浓度、排泄性质和任何有益反应或不良作用II期临床试验为适应症患者的治疗作用和安全性III期临床试验进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。IV期临床试验重新评价药品对大多数病人的疗效和耐受性氯氮平研制的例子临床试验观察200例，上市后3200例中发现17例粒细胞严重减少，很是说明问题。第三节药品不良反应监测和报告一、药品不良反应监测（二）药品不良反应监测方法1.自愿呈报

优点：分布广、时间长、方便操作。缺点：用药者客观因素影响差异大；有漏报性。2.安全趋势分析优点：对快速评价某种ADR提供有利证据缺点：缺少相关个体资料，结果易导致质疑性

具体操作过程

设立专门的ADR登记处、监测中心-收集用药环节ADR数据-统计-整理分类-因果分析评定-反馈到用药环节及相关药法职能部门-选择指导性应用或修改说明书、限制、停止使用等决策。

在出现ADR患者中，推测使用该药物导致的ADR原因，整理发生疾病趋势，推测疾病发生由ADR造成的，评价这两种推测是否相符。得出与药物有关的ADR结果。第三节药品不良反应监测和报告一、药品不良反应监测（二）药品不良反应监测方法3.病例对照研究特点：将有某种特殊疾病组与未患该病的对照组比较，找出不同问题点。

缺点：资料属于回顾性收集，资料易遗漏4.队列研究特点：对曾暴露与某种特殊药物的人群与未暴露的人群进行ADR比较。缺点：回顾性研究结果有偏差；前瞻性成本高、例数难收集、时间长，需若干年。具体操作过程

将与某可疑药物的ADR有关病例组与未患ADR该病的对照组进行比较，找出发病组用可疑药物频率是否更高些，如果肯定，则ADR与某药物相关性成立。对应用某药物与未应用该药物组中发生的一种或多种ADR的频率比较研究，方案有回顾型、前瞻性、也可两者兼顾，前瞻性需要若干年才能完成，回顾性结果存在偏差。第三节药品不良反应监测和报告一、药品不良反应监测（二）药品不良反应监测方法5.记录联结研究

通过独特的方式把各种信息联结起来，寻找与药物有关的事件。具体操作过程

把用药以后患者表现的各种信息连系起来，分析提示药物与疾病间及其它异常行为之间关系，发现某些药物的不良反应。

案例推理通过服用催眠药后与交通事故间的相关性，证实服用催眠药由嗜睡，导致精力不集中的不良反应，得出驾驶员等高危作业人员慎用。第三节药品不良反应监测和报告二、药品不良反应报告（一）监测报告系统国家药品不良反应监测报告系统组成由国家药品不良反应监测中心、国家药品不良反应监测中心专咨询委员会、省市级药品不良反应中心监测报告单位。监测报告系统分工负责1.国家药品不良反应监测中心负责全国药品不良反应监测相关的各项工作。2.药品不良反应专家咨询委员会

负责全国药品不良反应监测工作的业务制订和指导，协助向国家ADR中心建议相关决策。3.省市级药品不良反应监测中心负责执行国家ADR中心决策安排和计划安排本省市的工作计划、安排和具体实施等工作。第三节药品不良反应监测和报告二、药品不良反应报告（二）监测报告程序1.报告制度逐级定期报告制度，严重或罕见不良反应必须随时报告必要时可以越级报告2.生产、经营、使用单位和个人

对可疑不良反应病例需要做详细记录、调查、填写报表，最迟不超过15个工作日。医疗单位报告程序

由医师或临床药师填写报告表，临床药学室收集报告进行整理、加工，对疑难病例由医院药品不良反应监测组分析评定，上报辖区药品不良反应监测中心和国家药品不良反应监测中心，再由国家整理评估上报世卫组织药物监测合作中心。各成员国每3个月以报告卡或磁盘方式向世卫检测中心报告，将各成员国报告的ADR汇总后定期传递各成员国第四节药品不良反应的防治原则一、新药上市前严格审查1.审批基础出发点：安全性和有效性高于正在使用的同类其它药物。2.临床前实验过程和数据资料必须科学、真实和完整，结论必须可靠正确。影响药品不良反应相关环节1.上市前研究的可靠性2.上市后动态监测3.储存保管规范性4.临床应用过程科学性和准确性5.药品的法律条例监管第四节药品不良反应的防治原则二、新药上市后追踪观察

1.克服上市前病例数少、影响药物作用因素和用药过程时间性有限影响，得出的临床不良反应数据有限。2.上市5年内药品纳入新药重点追踪观察范畴，弥补上市前不足影响因素。药师随堂独立思考

案例详细内容见教材59页下“课堂活动”，西立伐他汀（拜斯亭）由德国拜耳公司研制并于1997年上市，1999年进入中国市场。全世界80多个国家有超过600万患者使用该药，美国FDA收到31例因拜斯亭引起横纹肌溶解导致死亡的报告。全球共有52例因服用拜斯亭产生横纹肌溶解所致的死亡报告。据FDA资料记录，拜斯亭引起致死性横纹肌溶解反应显著多于已经上市的其他同类产品。2001年8月8日，拜耳公司宣布：即日起从全球医药市场主动撤出其降胆固醇药物拜斯亭。

分析问题1.为什么这一严重不良反应没有在上市前的临床研究中发现？2.从这一不良反应事件中，我可以得到什么启示？第四节药品不良反应的防治原则三、把好应用药品质量关（一）掌握药品质量缺陷类别重点外观质量常见药品不合格现象

1.包装方面：标签脱落，批号、生产日期、效期印字不清或无等均不得使用。2.碎片、受潮、黏连、发霉、变色、熔化、漏气、异味、浑浊和异物等不得使用。3.被通报不合格和召回药品不得使用。第四节药品不良反应的防治原则三、药品质量把关（二）药品质量缺陷防范问题1.药品储存：按照GMP和GSP条件标准存放药品。2.严格执行药品验收检查制度3.每天关注媒体通报不合格和召回药品。储存条件

避光、防潮、低温、冷藏和科学分类存放，入库和发放严格执行查验制度等。第四节药品不良反应的防治原则四、严格合理用药1.医师因素

（1）有高度责任心、掌握患者机体患病史和用药史。（2）熟练掌握使用药物的性能、用法用量和禁忌症等。（3）熟练掌握机体所用各种药物间配伍后果和禁忌。（4）密切观察患者用药过程中所出现的不良反应及熟练解救方法。随堂练一练药师参加事故鉴定患者储江波，因上呼吸道感染到扬州市邗江区航集镇卫生院就诊，查体后开出青霉素皮试，结果为阴性，当时没有注射，并回到胡菲大夫的村卫生室，胡某看过之前的病历、处方和皮试单，胡某试图给患者试敏，患者说刚做过的，大夫便立即给予青霉素输液，不久患者感觉不适，自行拔出针头后出门，随即倒地抢救无效死亡。1.找出患者与大夫谁之过？2.药物事件错误理论依据是什么？第四节药品不良反应的防治原则四、严格合理用药2.药师因素

（1）具备高度责任心和熟练的药学知识和相关基础临床医学知识。

（2）就有较好的与患者交流与沟通技巧。

（3）具有严谨精炼的审查处方用药合理性判别能力。

（4）严格执行操作规程，杜绝差错事故发生。随堂练一练

药师分析自身出错环节2019年8月29日，朱某47岁孕妇到萍乡汉和医院开保胎药。结果汉和医院药房工作人员却将医生开具的地屈孕酮片，错拿成了屈螺酮炔雌醇片。屈螺酮炔雌醇片，导致朱女士吃了6天的避孕药。

说出本案例错环节都在哪里？第四节药品不良反应的防治原则四、严格合理用药3.护士因素（1）具备高度护理责任心和工作目标。

（2）严格正确执行用药医嘱和三查七对制度。

（3）具备较好的医患沟通技巧，帮助患者提高用药依从性，执行正确的用药方案。

（4）经常巡视询问患者用药情况，具备基本的药物不良反应观察判别能力。随堂练一练

护理用药错误分析

患者刘丽，女，67岁，因感冒后伴有心衰，医嘱用药有头孢哌酮2.0g与生理盐水500毫升静脉滴入、地高辛口服0.75mg每日一次，复方氨咖黄敏胶囊2粒，每日三次，某日接班护士把地高辛发给了同病室李英，50分钟后李英出现心颤，恶心等，经抢救转危为安，出院后患者家属上告卫生局、要求赔偿等要求。

分析护理出错环节在哪里？第四节药品不良反应的防治原则四、严格合理用药4.患者因素

（1）引导患者提高用药依从性，特殊药品交待正确用法和注意事项等。

（2）教育患者不要相信非专业媒体宣传药品广告、疗法和迷信宣传（3）