丝氨酸蛋白酶有机小分子荧光探针的研究进展

背景介绍在人体代谢过程中蛋白质水解起着重要作用，当蛋白酶活性发生异常时会引发系列疾病。丝氨酸蛋白酶起着主导作用，参与人体生死过程。丝氨酸蛋白酶与传染病、过敏和致癌的发病机制有关，这3种疾病的病理表现形式都源于过度的炎症。丝氨酸蛋白酶可激活PAR-2，从而触发G蛋白信号通路参与生长因子的调控，进而诱导与细菌感染或病毒致病性相关的呼吸系统疾病的发生。人机体在接触过敏原时，免疫系统的反应与丝氨酸蛋白酶的活动有密切联系，在感染中，病原体丝氨酸蛋白酶可能引起人类基因的表观遗传变化，并引发不良连锁反应。相反的是，发现人体中的丝氨酸蛋白酶家族可以通过诱导癌细胞凋亡，从而达到抑制肿瘤发生发展的效果。它也是众多疾病可靠的标志物，可作为诊断和治疗各种疾病的潜在靶点。因此，成像酶对于研究酶的功能和疾病的诊断都有着重要意义。引入分子探针后，基于反射成像技术原理，荧光染料的激发波长照射组织，电荷耦合器件相机和带通滤波器将收集从组织表面发射回来的荧光图像，成像仪产生并检测分析信号，可生成活体的二维或三维图像。丝氨酸蛋白酶荧光探针对于检测体内和体外的丝氨酸蛋白酶数量、活性动态以及临床疾病的治疗有重要意义。文章亮点1.重点回顾了近5年来文献中报道的性能优异的常见丝氨酸蛋白酶荧光探针；2.以各种丝氨酸蛋白酶的显色标记为出发点，总结了目前丝氨酸蛋白酶荧光探针的合成和性能研究，为丝氨酸蛋白酶的荧光探针设计提供理论参考；3.展望了未来丝氨酸蛋白酶荧光探针研究的发展方向。内容简介1

二肽基态酶Ⅳ荧光探针二肽基态酶Ⅳ(DPP-IV)是一种位于人体内细胞表面的丝氨酸蛋白酶，在人体内分泌和免疫功能活动中起着重要作用。其不仅是治疗2型糖尿病的重要靶点，也与癌症的治疗有着紧密的联系。2

成纤维细胞活化蛋白α荧光探针成纤维细胞活化蛋白-α(FAP-α)也是一类重要的丝氨酸蛋白酶，对疾病的调控有着重要作用。3

人中性弹性蛋白酶荧光探针人中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)是一种丝酸蛋白酶，属于人嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和内皮细胞产生的水解酶家族。4

乙酰胆碱酯酶荧光探针乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BChE)都是丝氨酸水解家族的重要成员。对AChE抑制剂进行筛选，在临床医学、药品研发、食品卫生、环境卫生等方面具有非常重要的意义。5

羧酸酯酶(CES)荧光探针羧酸酯酶(CES)是丝氨酸水解酶超家族的重要成员。CES1分布广泛，可催化各种底物中的酯键断裂。6

结论与展望丝氨酸蛋白酶在许多生理和病理过程中起着关键作用，并且在许多临床适应症中被证明是诊断和治疗靶点。蛋白酶参与多种生理和病理途径，丝氨酸蛋白酶的异常会引起一系列疾病。设计合成各种丝氨酸蛋白酶荧光探针，实时监测细胞内的丝氨酸蛋白酶活性和动态对研究细胞功能、细胞过程和相关疾病有着重要的意义。未来的丝氨酸蛋白酶荧光探针研究的发展方向应包括:（1）增强靶向性和灵敏度，开发对丝氨酸蛋白酶的特异性识别，提高检测灵敏性；（2）优化荧光性能，开发多种机制的丝氨酸蛋白酶荧光探针如双光子、纳米、近红外荧光探针等；（3）提高生物相容性，在结构设计上选择如多肽、磷酸酯、聚乙二醇等一些生物相容性好的分子，增加胞膜穿透性，降低细胞毒性；（4）开发荧光成像与其他成像方式相结合的多模态成像ꎬ提高成像的安全性和检测的准确性；（5）设计长波长