FMNH介导偶氮苯还原机理的密度泛函理论研究_第1页
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文档简介

背景介绍实体瘤的低氧微环境是恶性肿瘤的重要特征之一，针对肿瘤低氧的靶向化疗药物为癌症治疗带来了新策略。偶氮苯中的偶氮基团具有低氧激活的特异性，能够在常氧条件下稳定存在而在低氧条件下发生还原裂解，因此一些偶氮苯衍生物前药也因其具有肿瘤低氧靶向潜力近年来被开发并应用于临床研究。然而，有关偶氮键还原为氨基的详细机制尚不清楚。文章亮点1.使用密度泛函（DFT）方法对在辅酶还原型黄素单核苷酸（FMNH）作用下的偶氮苯还原机理进行了研究；2.

揭示了FMNH介导偶氮苯的还原机理；3.为设计开发新型的肿瘤靶向性低氧激活前药提供重要理论依据，也为高效低毒的肿瘤低氧靶向性药物的设计策略提供新思路。图文介绍1模型和计算方法以FMNH和偶氮苯为模型，研究了偶氮苯经过多步酶促单电子还原后偶氮基团断裂生成两分子苯胺的反应机制。为了简化计算模型，将FMNH分子中异咯嗪环上的磷酸尾链用甲基替代[19-26]。FMNH介导的偶氮苯还原假设机理如图1所示。2结果与讨论在(U)B3LYP/6-31+G(d,p)水平上优化得到偶氮苯（1），经一步1e-/1H+转移反应生成中间体2，分子结构如图2所示。接下来FMNH继续向中间体2进行一个氢质子和一个电子的转移。在该步质子转移过程中，中间体2经过1e-/1H+转移的过程可能存在两种途径，一种是经过TS2-3生成1,2-二苯肼（3）（途径A），另一种是经过TS2-4生成中间体4（途径B）。优化得到分子结构如图3所示。在经历了前两步1e-/1H+转移之后，中间体3和4继续发生第3步1e-/1H+转移，二者均可生成中间体5，优化得到分子结构如图4所示。经途径A和B生成的中间体5不稳定，可能发生氮氮键断裂而形成中间体8和苯胺。如图5所示，该过程经历过渡态TS5-8且在-594.55i

cm-1处有唯一的虚频，二面角C1-N1-N2-C2为159.5°，N1-N2键从中间体5中的1.44

Å增加到TS5-8中的1.91

Å，表明偶氮键逐渐断裂。整个反应过程的势能曲线如图6所示，各驻点的相对能量列于表1。3结论本文使用DFT方法对FMNH介导的偶氮苯还原机理进行了研究，并比较了偶氮苯在气相和不同溶剂模型中的反应势能变化情况，明确了反应的优势路径为偶氮苯在FMNH作用下首先经过两步1e-/1H+转移形成1,2-二苯肼；然后再继续从FMNH获得一个氢质子和一个电子生成活泼的自由基中间体5；接下来5进一步发生氮氮键裂解释放一个苯胺分子并生成苯胺自由基（8）；最后，反应经过第4次1e-/1H+转移生成另一个苯胺分子。反应过程中前两步的1e-/1H+转移反应能垒最高，均为约22

kcal/mol，为整个过程的控速步骤。本研究揭示了FMNH介导偶氮苯的还原机理，不仅为含有偶氮苯基团的低氧激活前药的酶促还原反应机制

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