吲哚类抗抑郁药物的研究进展

背景介绍据世界卫生组织（WHO）的数据，全球超过2.8亿人受抑郁症影响，每年有70多万人死于自杀，约35.8%的自杀是由抑郁症引起的，抑郁症严重威胁人类健康，预测到2030年抑郁症将成为全球第二大疾病。吲哚骨架广泛存在于自然界，具有抗炎、抗惊厥、抗高血压、抗抑郁、抗癌等多种药理活性，由于吲哚类衍生物与5-羟色胺（5-HT）内源性神经递质的结构相似性，在治疗抑郁症方面发挥了重要作用。近年来，对于吲哚类抗抑郁药物的研究取得了较大的进展，这些新型抗抑郁药物主要针对单胺氧化酶、5-羟色胺转运体(SERT)和5-羟色胺(5-HT)受体等靶点发挥作用。本文针对这些靶点综述了近十年来吲哚类抗抑郁药物的研究进展，讨论了这些药物的优缺点，对发展更好的抗抑郁药物奠定了基础，展望了吲哚类抗抑郁药物的发展方向和前景。文章亮点01.针对不同靶点设计了选择性可逆MAO-A抑制剂(MAO-AIs)、选择性5-HT再摄取抑制剂(SSIRs)、5-HT1A

受体激动剂或拮抗剂、5-HT7受体拮抗剂、SERT/5-HT1A双重靶点和SSRI/5-HT1A/5-HT7多重靶点等吲哚类抗抑郁药物；02.展现出良好的抗抑郁活性，特别是双重或多重作用的药物满足抑郁症临床需求；03.显著改善了传统药物起效延迟、抗治疗性和不良反应等缺点。内容介绍1吲哚类MAO抑制剂（MAOIs）MAO是黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）依赖酶，存在于线粒体外膜上，有A和B两种亚型，主要存在于肝脏和大脑中，能够催化单胺类底物如血清素、去甲肾上腺素和多巴胺等氧化脱氨，尽管两者的氨基酸序列70%相同，16个活性位点残基10个相同，但它们最重要的区别是MAO-A只有一个与FAD辅酶相对的底物腔,其空间约550Å3，而MAO-B有二分腔（700Å3），即入口腔（300Å3）和底物腔（400Å3），入口腔位于底物腔前面，在识别底物和抑制剂发挥了重要作用，显示出与MAO-A的不同特异性。5-羟色胺是A型的选择性底物，通过阻断5-羟色胺的中枢代谢用于治疗抑郁症，而MAO-B优先与苄基胺和苯乙胺等体积小的胺相结合，是大脑中多巴胺代谢的关键酶，其抑制剂通过抑制多巴胺的代谢，提高大脑中的多巴胺水平，主要用于帕金森病的治疗。1950年发展的第一代不可逆MAO抑制剂苯乙肼等对非典型和难治性的抑郁症有明显的疗效，但因为有心动过速、心悸、奶酪效应而出现高血压危象等问题，逐渐退出了市场。现有的选择性和可逆A型抑制剂如玛氯贝胺、托洛沙酮等更安全、耐受性更好、不良反应少，但疗效差、有副作用[11]，因此需要继续探索疗效好、选择性和可逆A型抑制剂。2吲哚类选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）5-羟色胺转运体（SERT）属于神经递质钠转运体家族的一员。由12个跨膜螺旋（TM）组成，其中TM1–TM5和TM6–TM10通过伪二重轴连接，TM1和TM6具有非螺旋构象区域，包围中心位点，暴露与抑制剂结合以及钠或氯离子配位的残基。选择性5-HT再摄取抑制剂通过嵌入由TM1、TM3、TM6、TM8和TM10的残基组成的空腔,与中心位点结合，将其固定在向外开放的构象中，阻断SERT与血清素的结合，抑制SERT突触前对5-HT的再摄取，从而增加突触后膜的5-HT含量，起到抗抑郁的作用[22]。多年来SSRIs一直是治疗抑郁症的首选药物，疗效好、耐受性和安全性好，但存在延迟性、抗治疗以及其他副作用（如性功能障碍、焦虑、肠道不耐症）等问题。3吲哚类选择性5-HT1A受体激动剂稳定同位素试剂因具有无辐射、良好的稳定性及示踪性等特点，在蛋白质定量、代谢机理研究及临床诊断等领域发挥了关键作用。随着蛋白质组学、代谢组学等组学研究的迅猛发展，研究对象及应用场景日益复杂，同位素技术结合高通量、高灵敏度的分析检测手段如质谱技术等已经成为了生物医药领域分析检测的重要工具，但高冗杂数据的高效、准确抽提和不同检测方法的相互验证仍然是生物样本分析的重难点。随着计算机科学的快速发展，通过机器学习结合成像技术等新兴工具对数据进行深度挖掘是生物样本分析检测的发展趋势，机器学习在基础研究及临床研究中的应用深度和广度也将不断增加。随着临床质谱等生命健康领域的发展，我国同位素试剂需求量都将大幅提升。但目前，我国同位素试剂种类和储存量较少，尤其是应用广泛的13C稳定同位素标记试剂，仍面临严重依赖进口、货期长、存在禁运风险等问题，试剂种类和储存量也严重不足。稳定同位素产业上下游的科研院所、高校和企业应加强沟通协作，以生物医药等领域需求为导向，共同推进行业的高速、高质量发展。4吲哚类5-HT7受体拮抗剂5-HT7是5-HT受体家族成员之一，具有四种亚型，在中枢神经系统内其受体主要存在大脑皮层、海马区及中缝核区，与Gαs蛋白偶联并激活AC)，导致cAMP浓度升高，此外还与Gα12蛋白偶联激活Rho家族的小GTPase，使神经突生长、突触发生和神经元兴奋性增强。5吲哚类多重靶点抗抑郁药5.1

吲哚类SERT和5-HT1A双靶点抗抑郁药物5-HT1A自身受体的负反馈机制被认为是导致SSRIs抗抑郁药物临床疗效有限和延迟的原因，而5-HT1A受体拮抗剂能够阻断SSRI诱导的5-HT1A自身受体介导的负反馈，增强5-HT的释放，使5-HT1A自身受体脱敏，从而提高抗抑郁药的临床疗效，但大多数5-HT1A受体拮抗剂非选择性地阻断突触前和突触后受体，对治疗抑郁症不利。5.2

吲哚类SERT/5-HT1A/5-HT7三靶点抗抑郁药物目前国内外针对SERT/5-HT1A/5-HT7(三受体)的三靶点作用新型抗抑郁药的研究报道较少。2018年，发展了3-(3-(4-([1,1'-联苯]-2-基）哌嗪-1-基)烷基)-5-氟-1H-吲哚衍生物，对三受体均具有高亲和性，其中化合物48最佳，其Ki

和IC50值分别为13/1.1/7.6[A1]

nmol/L，化合物49稍低，Ki和IC50值分别为28/3.3/25nmol/L，代谢稳定性更高。FST和TST实验显示化合物49具有伏硫西汀相当的体内抗抑郁活性,

可作为进一步研究作用于三靶点向抗抑郁药物的先导化合物。6总结与展望目前的抗抑郁药物由于副作用和疗效有限，还不能完全满足临床需求，吲哚结构广泛存在于自然界，具有各种药理活性，被广泛用于抗抑郁活性研究，针对不同靶点设计了选择性可逆MAO-A抑制剂(MAO-AIs)、选择性5-HT再摄取抑制剂(SSIRs)、5-HT1A受体激动剂或拮抗剂、5-HT7

受体拮抗剂、SERT/5-HT1A双重靶点和SSRI/5-HT1A/5-HT7多重