抗肿瘤药物医学知识培训专家讲座

第7章抗肿瘤药品抗肿瘤药物医学知识培训第1页第一节肿瘤概述抗肿瘤药物医学知识培训第2页肿瘤概述肿瘤是人体器官组织细胞，在外来和内在有害原因长久作用下所产生一个以细胞过分增殖为主要特点新生物。这种新生物与受累器官生理需要无关，不按正常器官规律生长，丧失正常细胞功效，破坏了原来器官结构，有能够转移到其它部位，危及生命。肿瘤能够分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类，良性肿瘤对人体健康影响较小，而癌症则是一类恶性肿瘤。抗肿瘤药物医学知识培训第3页

癌英文（cancer）名字，汉译意为螃蟹。这就是说癌是一个无限制地向外周扩散、浸润。正常细胞变为癌细胞后，就像一匹脱缰野马，人体无法约束它，产生所谓“异常增生”。异常增生是相对于细胞正常增生而言。人体细胞有一个生长、繁殖、衰老、死亡过程。老化细胞死亡后就会有新生细胞取代它，以维持机体组织和器官正常功效。不过这种正常细胞增生是有程度，而癌细胞增生则是无止境。正是因为这种恶性增生，使人体大量营养物质被消耗。同时，癌细胞还能释放出各种毒素，使人体产生一系列症状。假如发觉和治疗不及时，癌细胞还可转移到全身各处生长繁殖，最终造成人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发烧及脏器功效受损甚至死亡，其后果极为严重。

肿瘤概述抗肿瘤药物医学知识培训第4页Fromlefttoright:Worldaverage,Africa,North-America,South-America,North-WestEurope,China抗肿瘤药物医学知识培训第5页致癌原因化学原因物理原因生物原因肿瘤概述致癌原因

1、多环芳烃

2、亚硝胺类

3、其它化学物质(染料、奶油黄、黄曲霉毒素)

电离辐射热辐射机械刺激1.病毒2.细菌3.霉菌抗肿瘤药物医学知识培训第6页肿瘤概述抗肿瘤药应用趋势

1.从单一治疗向综合治疗2.从单一药品到联适用药3.从姑息治疗向根治治疗4.从细胞毒性药品向针对机制多步骤新型药品抗肿瘤药物医学知识培训第7页第二节抗肿瘤机制抗肿瘤药物医学知识培训第8页抗肿瘤机制1.细胞生物学机制肿瘤细胞共同特点：与细胞增殖相关基因被开启或激活，与细胞分化相关基因被关闭或抑制。故诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或造成死亡药品均可发挥抗肿瘤作用。抗肿瘤药物医学知识培训第9页抗肿瘤药物医学知识培训第10页细胞增殖周期及药品作用示意图周期非特异性药品非增殖细胞群肿瘤复发根源对药品不敏感G2MG1无增殖能力细胞死亡静止期G0S增殖细胞群使肿瘤增大对药品敏感周期特异性药品烷化剂抗癌抗生素抗代谢药长春新碱类抗肿瘤药物医学知识培训第11页抗肿瘤机制按细胞增殖周期药品分类

周期非特异性药品

烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌抗癌抗生素：丝裂霉素、柔红霉素、博莱霉素

周期特异性药品作用于S期药品：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤作用于M期药品：长春碱、长春新碱作用于G2期和M期药品：紫杉醇抗肿瘤药物医学知识培训第12页2.按生化机制药品分类

干扰核酸生物合成，在不一样步骤阻止DNA(RNA)生物合成，属抗代谢药

阻止二氢叶酸还原酶甲氨蝶呤阻止嘧啶核苷酸形成5-FU阻止嘌呤核苷酸形成巯嘌呤阻止核苷酸还原酶羟基脲阻止DNA多聚酶阿糖胞苷抗肿瘤机制抗肿瘤药物医学知识培训第13页抗肿瘤机制

直接影响DNA结构与功效烷化剂、博来霉素、丝裂霉素干扰转录过程和阻止RNA和DNA合成属于DNA嵌入剂放线菌素D、柔红霉素抗肿瘤药物医学知识培训第14页抗肿瘤机制

影响蛋白质合成影响纺锤丝形成和功效紫杉醇干扰核蛋白体功效三尖杉酯碱干扰氨基酸供给L—门冬酰胺酶

影响激素平衡肾上腺皮质激素等抗肿瘤药物医学知识培训第15页

3.抗生素

2.抗代谢物

4.植物药

5.激素

6.杂类

1.烷化剂氮芥类、亚硝脲类等丝裂霉素、博来霉素等

长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等肾上腺皮质激素、雌激素等铂类配合物和酶等3.依据化学结构和起源

抗肿瘤药物医学知识培训第16页第三节影响DNA结构与功效药物抗肿瘤药物医学知识培训第17页1.烷化剂（alkylatingagents）分子中含有活泼烷化基团，能与细胞中功效基团如DNA碱基或蛋白质分子中氨基、巯基、羟基等起作用，形成交叉联结或引发脱嘌呤作用，使核碱配对错码，DNA链断裂,造成DNA结构和功效损害，最终造成细胞死亡。属周期非特异性药。烷化剂抗肿瘤药物医学知识培训第18页氮芥衍生物亚硝基脲衍生物乙烯亚胺类二氯金属化合物烷化剂烷化剂环丙基吲哚衍生物抗肿瘤药物医学知识培训第19页机制：代谢产物磷酰胺氮芥与DNA发生烷化。非周期特异性药品。本药还有免疫抑制作用。应用：恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、儿童神经母细胞瘤等。磷酰胺氮芥环磷酰胺烷化剂A.氮芥类(NitrogenMustards)环磷酰胺(CTX)抗肿瘤药物医学知识培训第20页环磷酰胺性质及应用:1．磷酰胺基易水解失效应用：常制成片剂或注射粉针供临床使用。2．碳氯键因为受磷酰基吸电子效应影响，较盐酸氮芥稳定，与碱共热才可水解生成醇和氯离子，同时磷酰胺基水解生成磷酸。故应用：判别。将本品与无水碳酸钠加热熔融后，冷却，加水溶解，过滤，滤液用硝酸酸化后，显氯化物与磷酸盐判别反应。3.贮存应遮光，密封（供口服用）或严封（供注射用），在30℃以下保留。烷化剂抗肿瘤药物医学知识培训第21页1.在脂肪氮芥氮原子上引入供电子基，抑制肿瘤作用增强；引入吸电子基，抑制肿瘤作用减弱。2.在芳香氮芥芳环上引入供电子基如-CH3、-OCH3、-NH2、-OH等，抑制肿瘤作用增强；引入吸电子基如-X、-NO2、-C=O等，氯原子活性减弱，不利于碳正离子化，抑制肿瘤作用减弱甚至无效。3.在芳烷酸氮芥中，侧链碳原子数目与抗肿瘤作用强弱相关，侧链碳原子数为3时，作用最强。烷化剂抗肿瘤药物医学知识培训第22页环磷酰胺4-羟基环磷酰胺4-酮基环磷酰胺醛基代谢物（开环物，不稳定）羧酸代谢物物磷酰氮芥

+丙烯醛

抗癌活性物

膀胱毒性显著肝脏正常组织酶正常组织酶肿瘤组织等摩尔细胞毒作用氮芥环磷酰胺代谢路径抗肿瘤药物医学知识培训第23页烷化剂B.亚硝基脲类（Nitrosoureas）本类药品以亚硝脲为基础：N连接1或2个氯乙基。有：卡莫司汀BCNU；洛莫司汀CCNU；司莫司汀；甲环亚硝脲。特点与应用：易透过血脑屏障。用于治疗脑瘤、黑色素瘤及胃肠道瘤等。抗肿瘤药物医学知识培训第24页亚硝基脲类经典药品洛莫司汀司莫司汀尼莫司汀卡莫司汀福莫司汀吡葡亚硝脲烷化剂抗肿瘤药物医学知识培训第25页烷化剂亚硝基脲作用机制

抗肿瘤药物医学知识培训第26页3.铂类化合物（PlatinumCoordinationComplexes）烷化剂CisplatinCarboplatinOxaliplatin

NedaplatinSunplaLobaplatin

抗肿瘤药物医学知识培训第27页烷化剂第一代铂类抗癌药——顺铂

1978年同意为睾丸肿瘤和卵巢癌治疗药品，可作为黑色素瘤（转移）、头颈部癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）、食道癌、肝胚细胞瘤（动脉插管）、子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、睾丸癌、肾上腺皮质瘤、膀胱癌、成神经管胚胎瘤（胚胎瘤）、成神经细胞瘤、骨肉瘤、成视网膜细胞瘤等首选治疗药品。顺铂现已成为全球广泛应用抗肿瘤药品之一，每年销售额达5亿美圆。抗肿瘤药物医学知识培训第28页SAR烷化剂抗肿瘤药物医学知识培训第29页第二代铂类抗癌药——卡铂烷化剂

非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肝胚细胞瘤、卵巢癌（上皮）、胚细胞瘤等首选治疗药品(联适用药)，还可用作膀胱癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、生殖细胞瘤、肾瘤、头颈部癌、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤等治疗。卡铂肾毒性和引发恶心呕吐均低于顺铂，几乎无耳毒性。其主要毒性为骨髓抑制，尤其是血小板降低症。抗肿瘤药物医学知识培训第30页

抗肿瘤谱相对狭窄抗药性低水溶性低静脉注射反式铂配合物多核铂配合物口服铂配合物Pt（Ⅳ）配合物烷化剂抗肿瘤药物医学知识培训第31页抗生素2.抗生素(Antibiotics)

博来霉素(bleomycin)机制：作用于G2期和M期，主要在腺嘌呤-胸腺嘧啶（A-T）配对处与DNA结合，与铜或铁离子络合

氧分子转成氧自由基

DNA单链或双链断裂

阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。属细胞周期非特异性药，但对G2期作用强。应用：鳞状上皮癌。抗肿瘤药物医学知识培训第32页抗生素博来霉素(bleomycin)或结构包含几个稀有氨基酸、糖、1个嘧啶环及1个平面结构双噻唑。抗肿瘤药物医学知识培训第33页抗生素博来霉素与一些金属离子如亚铁、铜离子络合，形成博来霉素-金属复合物，造成生成过氧化物或羟基自由基，从而引发DNA链断裂，干扰DNA和RNA生物合成。抗肿瘤药物医学知识培训第34页抗生素丝裂霉素C（mitomycinC）机制：含有烷化作用，能与DNA双链交叉联结，抑制DNA复制，也能使部分DNA断裂，周期非特异性药品。应用：抗瘤谱广，子宫颈癌，胃胰腺癌，肺癌，白血病，淋巴瘤。抗肿瘤药物医学知识培训第35页抗生素

丝裂霉素C双活化及与DNA双烷基化抗肿瘤药物医学知识培训第36页3.天然产物(NatureProducts)天然产物拓扑异构酶是生物体内广泛存在一类必需酶,参加DNA复制、转录、重组、修复等所相关键核内过程。该类酶经过调整超螺旋、连锁、去连锁以及核酸解节作用,影响DNA拓扑结构。所以,明确该酶体内功效,了解它们发挥作用分子机制,对探讨它们作为抗癌药靶酶作用是很主要。近年来,已经有许多天然产物显示含有干扰原核或真核拓扑异构酶活性,其中少数高活性天然产物及衍生物已用于治疗癌症,而且显示了很好治疗潜力。抗肿瘤药物医学知识培训第37页天然产物喜树碱（CPT）并非经过抑制TopoⅠ催化活性而起到杀死癌细胞作用,而是经过与TopoⅠ-DNA可裂解复合物(cleavablecomplex)可逆结合,形成CPT-TopoⅠ-DNA三元复合物,从而稳定了可裂解复合物,形成“路障”(roadblocker),使复制叉(replicationfork)不能进行下去,从而造成细胞死亡。喜树碱（CPT）抗肿瘤药物医学知识培训第38页机制：能干扰DNA拓扑异构酶Ⅰ，破坏DNA结构，并抑制DNA合成，为周期特异性药品，主要作用于S期，延缓G2期向M期转变。与惯用抗肿瘤药均无交叉耐药性。应用：喜树碱用于胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌和急、慢性粒细胞白血病。羟喜树碱用于原发性肝癌、头颈部癌和白血病。天然产物抗肿瘤药物医学知识培训第39页天然产物鬼臼毒素（Podophyllotoxin）鬼臼毒素（Podophyllotoxin）是从盾叶鬼臼（Mayapple）、美洲鬼臼（Podophyllumpeltatum）中提取出木脂体。主要抑制DNA拓扑异构酶Ⅱ，是一个古老民间药品，主要用于治疗痛风、止泻，毒性大，不能用于临床。抗肿瘤药物医学知识培训第40页天然产物临床惯用其衍生物替尼泊甙（Teniposide)依靠泊苷（Etoposide）抗肿瘤药物医学知识培训第41页第四节干扰DNA合成药物抗肿瘤药物医学知识培训第42页这类药品是影响转录过程药品，主要是指一些能嵌入DNA中，干扰模板功效药品，又可称为DNA嵌入剂，它们包含放线菌素D、柔红霉素、阿霉素，光芒霉素等。抗肿瘤药物医学知识培训第43页蒽环类这类药品有一个蒽环平面，可经过它嵌合于DNA碱基对之间并紧密地结合到DNA上，从而抑制DNA及RNA聚合酶。抗肿瘤药物医学知识培训第44页蒽环类机制：均为蒽环类抗生素，与DNA碱基对结合，破坏DNA模板功效，阻止转录。应用：急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病。阿霉素还用于实体瘤柔红霉素和多柔比星柔红霉素多柔比星抗肿瘤药物医学知识培训第45页光芒霉素蒽环类机制：除了破坏DNA模板功效，阻止转录外，还能阻断甲状旁腺激素对骨钙代谢，降低血钙。抗肿瘤药物医学知识培训第46页放线菌素D机制：能嵌入到DNA双螺旋链中相邻鸟嘌呤和胞嘧啶（G-C）碱基对之间，与DNA结合成复合体，妨碍RNA多聚酶（转录酶）功效，抑制RNA合成。周期非特异性药品。抗肿瘤药物医学知识培训第47页第五节影响蛋白质合成药物抗肿瘤药物医学知识培训第48页

템플턴그로스2호123秋水仙碱类,长春新碱类(阻止微管蛋白聚合)紫杉醇、紫杉特尔（阻止微管解聚药）三尖杉酯碱类L-门冬酰胺酶经过影响核糖体功效经过影响原料供给影响微管蛋白药品抗肿瘤药物医学知识培训第49页

RR1R2CH3CO2CH3OCOCH3

长春碱(Vinblastine)

CHOCO2CH3OCOCH3