先天性肾上腺皮质增生症专题医学知识宣讲

先天性肾上腺

皮质增生症(上）

（congenitaladrenalhyperplasia，CAH）第三军医大学西南医院内分泌科先天性肾上腺皮质增生症专题医学知识宣讲1/45CAH定义CAH病理生理CAH分类CAH治疗主要内容先天性肾上腺皮质增生症专题医学知识宣讲2/45CAH定义先天性肾上腺皮质增生症(CAH)是一组常染色体隐性遗传病，90%~95%是因为21-羟化酶先天缺点造成肾上腺皮质合成醛固酮及皮质醇障碍，垂体促肾上腺皮质激素(ACTH)增高，使酶阻断前质17羟孕酮(17-OHP)及旁路代谢产生雄激素(睾酮)增高而引发女性男性化、男性假性性早熟；其中75%患儿为失盐型，表现为低血钠、高血钾、代谢性酸中毒。糖、盐皮质激素替换治疗仍是当前CAH主要治疗方法先天性肾上腺皮质增生症专题医学知识宣讲3/45新生儿中发病率为1/16000—1/0。误诊或晚治疗患儿,常因雄激素升高促使骨龄加速而造成严重侏儒症，并可发生肾上腺皮质功效减退危象而危及生命。伴随国内新生儿CAH筛查逐步开展、临床医师对疾病识别能力逐步提升，部分患儿在临床症状出现前或出现后就得到早期诊治，改进了患儿生长发育，提升成年底生高先天性肾上腺皮质增生症专题医学知识宣讲4/45CAH病理生理

肾上腺皮质由球状带、束状带、网状带组成球状带位于最外层，约占皮质5%-10%是盐皮质激素-醛固酮唯一起源束状带位于中间层，是最大皮质带，约占75%，是皮质醇和少许盐皮质激素合成场所网状带位于最内层，主要合成肾上腺雄激素和少许雌激素先天性肾上腺皮质增生症专题医学知识宣讲5/45肾上腺先天性肾上腺皮质增生症专题医学知识宣讲6/45先天性肾上腺皮质增生症专题医学知识宣讲7/45肾上腺皮质激素盐皮质激素：醛固酮糖皮质激素：可松、氢化可松性激素：雄激素皮质:约占肾上腺80—90％。由外向内可分为球状带、束状带和网状带三层髓质约占肾上腺10—20％先天性肾上腺皮质增生症专题医学知识宣讲8/45先天性肾上腺皮质增生症专题医学知识宣讲9/45肾上腺皮质激素合成及调整正常肾上腺以胆固醇为原料，经一系列酶作用产生肾上腺皮质激素他们合成受下丘脑（CRH）-垂体(ACTH)调整ACTH增加或者降低可使肾上腺皮质增大或降低，皮质激素增多（或降低）当血浆中皮质醇（F）增高时，对又ACTH及CRH含有负反馈作用，以维持动态平衡和钠、钾含量相对稳定先天性肾上腺皮质增生症专题医学知识宣讲10/45醛固酮合成又受肾素-血管担心素调整当血管担心素Ⅱ水平增高时，球状带增宽，醛固酮合成及分泌增加，血管担心素Ⅲ也有促进作用肾素由肾小球旁细胞分泌，当血容量和肾灌注压降低以及肾远端肾小管钠负荷降低时，肾素分泌增多，反之降低经过上述相互调整作用，可维持细胞外液容量先天性肾上腺皮质增生症专题医学知识宣讲11/45肾素－血管担心素－醛固酮（RAAS）系统激活血管担心素原血管担心素Ⅰ肾素血管担心素ⅡACEAT1小动脉收缩醛固酮分泌激活交感神经心、血管重构先天性肾上腺皮质增生症专题医学知识宣讲12/45CAH临床特点女孩多见，男：女约为1:2临床表现主要取决于酶缺点部位和严重程度常见酶缺点包含:

21-羟化酶（占90%～95%）11β-羟化酶、17α-羟化酶3β-类固醇脱氢酶、先天性肾上腺皮质增生症专题医学知识宣讲13/45CAH分子遗传学病名编码基因位置先天性脂样肾上腺增生症(StARDeficiency)CYP11A(P450SCC)15q23-243β-羟类固醇脱氧酶缺点症(3β-HSDDeficiency)HSD3β-21p13.117α-羟化酶/17.20裂解酶缺点症(17α-OHase/17.20LyaseDeficiency)CYP17(P450C17)10q24.321-羟化酶缺点症(21-OHaseDeficiency)CYP21(P450C21)6p21.311β-羟化酶缺点症(11β-OHaseDeficiency)CYP11β(P450C11β)8q21-22先天性肾上腺皮质增生症专题医学知识宣讲14/45先天性肾上腺皮质增生症专题医学知识宣讲15/4521-OHD流行病学资料占CAH病例总数90%以上发病率:经经典新生儿(活产)1/5,000~1/15,000(中国1/10,000)非经经典>1/1,000;一些人群发病率很高，如德裔犹太人（1/27）先天性肾上腺皮质增生症专题医学知识宣讲16/45日照市新生儿疾病筛查中心，从年9月至年12月，共进行筛查38502人，确诊3例，CAH发病率为1∶12834;筛查主要针对经经典21－羟化酶进行，盐城市-全部参加新生儿遗传代谢病筛查对象新生儿199612例，共检出先天性肾上腺皮质增生症(CAH)9例，发病率为1：22179。先天性肾上腺皮质增生症专题医学知识宣讲17/45CAH临床表现21-羟化酶缺乏症（21-OHD）最常见，占90%-95%21羟化酶基因定位于第6号染色体短臂CYP21基因突变：点突变、缺失和基因转换——21-羟化酶部分或者完全缺乏F↓,ACTH↑,T↑临床表现为3种类型：单纯男性化型、失盐型、非经典型先天性肾上腺皮质增生症专题医学知识宣讲18/45先天性肾上腺皮质增生症专题医学知识宣讲19/45单纯男性化型（SV）21-羟化酶不完全缺乏，酶缺乏呈中等程度患儿存在残余21-羟化酶活力，能够合成少许皮质醇和醛固酮无失盐症状，主要表现为T增高症状和体征先天性肾上腺皮质增生症专题医学知识宣讲20/45女孩表现为假两性畸形女孩出生时即呈不一样程度男性化体征：阴蒂肥大、类似男性尿道下裂大阴唇似男性阴囊，但无睾丸,或有不一样程度阴唇融合内生殖器仍为女性型，有卵巢、输卵管、子宫患儿2-3岁后可出现阴毛、腋毛青春期时，无女性性征先天性肾上腺皮质增生症专题医学知识宣讲21/45男孩表现为假性性早熟出生时可无症状生后6个月出现早熟征象普通1-2岁后外生殖器显著增大，阴囊增大，但睾丸大小与年纪相当可早期出现阴毛、腋毛、胡须、痤疮、喉结，声音低沉和肌肉发达先天性肾上腺皮质增生症专题医学知识宣讲22/45男孩和女孩共有特征体格发育过快BA>CA,矮小皮肤黏膜色素从容：皮肤皱褶处最显著：腹股沟、乳晕、腋窝、手指关节伸面

新生儿多表现在乳晕和外生殖器先天性肾上腺皮质增生症专题医学知识宣讲23/45失盐型（SW）是21-羟化酶完全缺乏所致，P、17-OHP等分泌增多，F、aldo分泌降低，高钾低钠通常含有男性化表现生后很快可有拒食、呕吐、腹泻、体重不增或下降、脱水、代酸等女性患儿出生时已经有两性畸形，易于诊疗男性患儿常误诊为幽门狭窄或者婴儿腹泻先天性肾上腺皮质增生症专题医学知识宣讲24/45非经典型（NC）亦称迟发型、隐匿型或者轻型21-羟化酶轻度缺乏临床表现各异，发病年纪不一在儿童期或者青春期才出现男性化表现男孩：阴毛早现、性早熟、生长加速、BA提前女孩：初潮延迟、原发性闭经、多毛症及不孕症先天性肾上腺皮质增生症专题医学知识宣讲25/4521-OHD激素分泌异常血FUFCACTH17-OHPTAldPRAFsH,LHE2经经典失盐型↓↑↑↑↑↓↑↑↓↓单纯男性化型↓↑↑↑↑N或↑↑↓↓非经经典NN↑或N↑或NNNNN或↓先天性肾上腺皮质增生症专题医学知识宣讲26/45先天性肾上腺皮质增生症专题医学知识宣讲27/45小结：21-OHD临床表现(一)皮质醇或皮质醇+醛固酮分泌不足引发后果失盐型：皮质醇+醛固酮分泌严重不足 出生后2-3周即出现严重低血钠，表现为呕吐、腹泻、失水、低血容量、低血压、休克、昏迷等肾上腺危象表现，如不能及时诊疗和治疗，婴儿会夭折。单纯男性化型：皮质醇分泌轻度至中度不足，醛固酮分泌代偿性升高。 患者可能有恶心、纳差、消瘦、体位性低血压等，普通不会出现肾上腺危象。非经经典：皮质醇和醛固酮分泌大致正常。先天性肾上腺皮质增生症专题医学知识宣讲28/45（二）雄性激素分泌过多引发后果：失盐型：雄性激素分泌显著增多 胎儿期即受影响，所以出生时女性外阴呈假两性畸形，即阴蒂肥大，大阴唇不一样程度融合，严重者酷似男性，但阴囊中无睾丸。子宫、卵巢存在。

男性出生时外阴大致正常，有时可见阴茎较大、阴囊有色素从容和皱褶。出生后生长快，身高会比同龄儿高，但骨骺线愈合早，最终身高矮。男性化表现突出：肌肉发达、喉结增大、嗓音变粗，男性毛发，女性乳房不发育、原发闭经。单纯男性化型：基本上同失盐型，程度稍轻。非经经典：男性化轻微或没有。小结：21-OHD临床表现先天性肾上腺皮质增生症专题医学知识宣讲29/45先天性肾上腺皮质增生症专题医学知识宣讲30/45小结：21-OHD临床表现（三）因ACTH分泌过多

引发皮肤黏膜色素从容。先天性肾上腺皮质增生症专题医学知识宣讲31/4521-羟化酶缺点44例分析

44例患儿中男23例,女21例;年纪7d～14岁;5例有家族史。患儿都有肤色黑及男性化表现。女童表现为阴蒂肥大,男童则表现为阴茎粗大,甚至有勃起遗精。3～5岁即变声,生长加速,身材较同龄儿高大。依据患儿症状体征轻重,除男性化表现外是否伴随低钠、高钾、酸中毒等失盐表现,分别诊疗男性化伴失盐型26例、单纯男性化型17例、非经典类型1例。44例患儿中40例血17-羟孕酮及睾酮均升高,4例未查。41例患儿用氢化可松替换治疗，9例失盐型加9-α氟氢可松3例放弃治疗后死亡。替换治疗后肤色黑及男性化表现显著好转;钠、钾恢复正常,酸中毒纠正,生长发育基本正常先天性肾上腺皮质增生症专题医学知识宣讲32/4521-OHD诊疗临床表现：新生儿出生一周后出现呕吐、腹泻等低血钠症状，要高度警觉失盐型21-OHD。女性假两性畸形和男性假性性早熟要列入21-OHD疑似病例。生化检验：低血钠、高血钾激素测定⑴17-KS，17-KGS ⑵17-OHP（17-羟孕酮），P（卵泡早期），

⑶ACTH，PRA，LH，FSHACTH兴奋试验：适合17-OHP基础值在3-5ng/ml者，250μgACTH(1-24)，IV取0，60分钟血，测血F，17-OHP，如17-OHP0’≥5ng/ml和/或17-OHP60’≥10ng/ml，21-OHD确诊。 先天性肾上腺皮质增生症专题医学知识宣讲33/45先天性肾上腺皮质增生症专题医学知识宣讲34/4521-OHD治疗㈠、糖皮质激素治疗 ⑴、激素选择：经经典最好用氢化可松，血压正常SV（单纯）型也可考虑用强松。睡前用地塞米松也有汇报。 ⑵、剂量和使用方法：剂量个别化，氢可20~50mg/d， （10~25mg/m2） 平时：口服多半分2次，早上1/3。晚9-10点2/3。 应激时：加量 危象时：同Addison危象。 ⑶、（非经典）NC-21OHD，对有多毛、月经紊乱、不育者应予治疗，可用小剂量强松(2.5~5mg/d)或地塞米松 (0.375~0.5mg/d)。先天性肾上腺皮质增生症专题医学知识宣讲35/4521-OHD治疗㈡、盐皮质激素治疗 ⑴、失盐型很需要，经经典最好也能用，非经 经典不需用。 ⑵、9α-氟皮质醇0.05~0.1mg/d。 ⑶、用盐皮素后可酌减糖皮素剂量。 ⑷、失盐型要增加NaCl摄入量。先天性肾上腺皮质增生症专题医学知识宣讲36/45先天性肾上腺皮质增生症专题医学知识宣讲37/45先天性肾上腺皮质增生症专题医学知识宣讲38/4521-OHD治疗（三）手术治疗外阴整形手术： 3岁前肥大阴蒂切除，保留末端敏感部位成年后阴道成形术。改良方案：1岁以内进行一次性外阴成形术双侧肾上腺全切术： 适合于严重失盐型病人，术后终生激素替换治疗。先天性肾上腺皮质增生症专题医学知识宣讲39/45基因治疗

21一OHD是由单基因缺失引发，基因治疗在理论上是可行。当前基因治疗仅局限于动物试验阶段，方法有使用基因重组技术，将含有鼠21．OHD基因DNA片段导人21．OHD缺点鼠染色体中；使用腺病毒作载体，直接将合成人21.OHDCYP21基因注射进大鼠肾上腺内，诱导大鼠肾上腺表示人CYP21mRNA，产生含有活性21一OHD。然而，有研究显示腺病毒重组载体转染可诱导人肾上腺皮质细胞产生宿主反应。基因治疗需要有靶向性，使21OHD在含有大量类固醇激素前体肾上腺皮质中表示，而且到达足够表示量，从而抑制肾上腺皮质雄激素产生，使皮质醇分泌在正常与应激情况下都能满足机体需要。先天性肾上腺皮质增生症专题医学知识宣讲40/4521-OHD治疗观察指标身高、体重、血压。依据身高绘制生长曲线。骨年纪，每年一次。定时查血17-OHP（17-羟孕酮）、T，17-OHP应<10ng/ml先天性肾上腺皮质增生症专题医学知识宣讲41/45评价血清类固醇浓度测定在先天性肾上腺皮质增生症21羟化酶缺乏(CAH21OHD)患儿治疗监测中意义

血清雄烯二酮（△4一A）或(和)17—0HP浓度作为CAH21OHD糖皮质激素替换治疗监测指标有一定价值。判断控制欠佳诊疗效率由高到低依次为血清△4-A浓度、血清17一OHP浓度、血清△4一A联合17一OHP浓度血清17．OHP浓度含有特异性诊疗21OHD价值，血清17一OHP>300nmol／L(100g／L)就高度支持经经典CAH21OHD诊疗。当前已经认识到血17-OHP浓度昼夜节律变异及与血皮质醇水平之间关系；△一A作为雄激素前体，在CAH21OHD患者中也显著升高；与17．OHP不一样是，△-A血浓度相对稳定，不受采血和服用激素时间影响。控制良好组血清17一OHP和△4_A浓度均显著低于控制欠佳组先天性肾上腺皮质增生症专题医学知识宣讲4