药物分析：第七章 芳香胺类药物的分析

药物分析：第七章芳香胺类药物的分析对氨基苯甲酸酯类的基本结构和主要性质芳伯氨基：重氮化－偶合反应；与芳醛缩合成Schiff碱；易氧化变色等水解：有酯键，易水解，受光线、热、碱的影响；盐酸丁卡因→BABA，其余药物→PABA弱碱性：叔胺氮原子，与生物碱沉淀剂反应，非水溶剂滴定溶解性：游离碱为油状液体或低熔点固体难溶于水，易溶于有机溶剂；盐酸盐白色结晶粉末，具一点的熔点，易溶于水和乙醇，难溶于有机溶剂。鉴别反应：重氮化-偶合反应：分子结构中具有芳伯胺基的药物，生成的重氮盐可与碱性β-萘酚偶合成有色的偶氮材料。与三氯化铁反应：具有酚羟基，反应显蓝紫色与重金属离子反应：（1）与铜和钴离子反应（具有芳酰胺结构的，如盐酸利多卡因）硫酸铜/碳酸钠试液→蓝紫色配合物→显黄色，溶于氯仿氯化钴/酸性溶液→亮绿色细小钴盐沉淀↓（2）羟肟酸铁盐反应（具有芳酰胺结构的，如盐酸普鲁卡因胺）浓过氧化氢/加热至沸羟肟酸三氯化铁羟肟酸铁（紫红色）（3）与汞离子反应芳酰胺类，如盐酸利多卡因硝酸汞/硝酸煮沸—黄色对氨基苯甲酸酯类，如苯佐卡因硝酸汞/硝酸煮沸—红色或橙黄色水解反应（现象）：（1）盐酸普鲁卡因＋10％氢氧化钠溶液→白色↓（加热变为油状物）；继续加热，发生的蒸气（二乙氨基乙醇）能使润湿的红色石蕊试纸变为蓝色，加热至油状物消失（生成可溶于水的对氨基苯甲酸钠），放冷、加盐酸酸化，白色↓（对氨基苯甲酸）；（2）苯佐卡因＋氢氧化钠试液煮沸，生成乙醇，加入碘试液热生成黄色↓，并有碘仿臭气。特殊杂质检查：对乙酰氨基酚中的特殊杂质乙醇溶液的澄清度与颜色：中间体对氨基酚的有色氧化产物在乙醇中显橙红色或棕色。（比浊，比色）有关物质：中间体、副产物及分解产物（例：对氨基酚、对氯乙酰苯胺、O-乙酰基对乙酰氨基酚、偶氮苯、氧化偶氮苯、苯醌和醌亚胺等），药典规定：以对氯乙酰苯胺为对照品，TLC限度检查。对氨基酚原理：对氨基酚在碱性条件下可与亚硝基铁氰化纳生成蓝色配位化合物，而对乙酰氨基酚无此反应。检查方法：取本品1.0g，加甲醇溶液（1→2）20ml溶解后，加碱性亚硝基铁氰化钠试液1ml，摇匀，放置30min；如显色，与对乙酰氨基酚对照品1.0g加对氨基酚50μg用同一方法制成的对照液比较，不得更深（0.005%）。注：对氨基酚对照溶液不稳定，应临用前新鲜配制。盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查：限度：水解产物对氨基苯甲酸，不得超过1.2%。检查方法：TLC法，对氨基苯甲酸对照品对照，对二甲氨基苯甲醛溶液显色。含量测定：亚硝酸钠滴定法：原理：芳伯氨基或水解后生成芳伯氨基的药物在酸性溶液中与亚硝酸钠定量发生重氮化反应，生成重氮盐。注意条件：1、加入适量溴化钾加快反应2、加入过量盐酸1:2.5~6（加快重氮化反应，重氮盐在酸性条件下稳定，防止生成偶氮氨基化合物而影响重氮化反应速度）3、室温10℃～30℃4、滴定管尖端插入液面下约2/3处滴定（避免亚硝酸挥发和分解）终点指示方法：1、永停滴定法；2、外指示剂法（碘化钾－淀粉）非水溶液滴定法：盐酸丁卡因、盐酸利多卡因、盐酸妥卡尼、盐酸布比卡因，分子结构中含有弱碱性氮原子。将供试品溶解在冰醋酸中，用高氯酸滴定至终点，前三者以结晶紫为指示剂，而盐酸布比卡因则以萘酚苯甲醇为指示剂。由于本类药物均为盐酸盐，故滴定前应加入醋酸汞溶液，生成氯化高汞以消除氢卤酸的干扰。在滴定盐酸丁卡因时，因其在冰醋酸中先较弱的碱性，因此加入适量醋酐，以突出终点。苯乙胺类的基本结构与典型药物：拟肾上腺素类药物，3、4位有两个邻位酚羟基的为儿茶酚胺类药物鉴别反应：甲醛-硫酸反应：形成具醌式结构的有色化合物：肾上腺素—红色，盐酸异丙肾上腺素—棕色至暗紫色，盐酸去氧肾上腺素—玫瑰红-橙红-深棕红的变化过程与亚硝基铁氰化钠反应：重酒石酸间羟胺的脂肪伯氨基，取本品5mg，加水0.5ml使溶解，加亚硝基铁氰化钠试液2滴，丙酮2滴，与碳酸氢钠0.2g，在60度的水浴中加热1分钟，即显红紫色。注：脂肪伯氨基的专属反应，丙酮不含有甲醛双缩脲反应：芳环侧链有氨基醇结构特殊杂质检查：酮体检查：酮体氢化还原制得，若氢化不完全则引入酮体杂质。紫外分光光度法检查酮体的条件及要求药物检查的杂质溶剂样品浓度(mg/ml)测定波长(nm)A肾上腺素肾上腺酮HCl(9→2000)2.0310不得过0.05盐酸去氧肾上腺素酮体水2.0310不得大于0.20重酒石酸去甲肾上腺素去甲肾上腺酮水2.0310不得大于0.05盐酸异丙肾上腺素酮体水2.0310不得大于0.15盐酸甲氧明酮胺水1.5347不得大于0.06有关物质检查：TCL法含量测定：非水溶液滴定法（弱碱性）：冰醋酸为溶剂，加入醋酸汞消除氢卤酸的干扰，以结晶紫为指示剂（盐酸甲氧明的指示剂为萘酚苯甲醇也可电位法指示终点），若碱性较弱则加醋酐使突跃明显注：加入醋酐注意防止氨基被乙酰化，所以在冰醋酸溶解样品后应放冷后再加醋酐。溴量法：分子中的苯酚结构，在酸性溶液中酚羟基的邻、对位活泼氢能与过量的溴定量的发生溴代反应，再以碘量法测定剩余的溴，根据消耗的硫代硫酸钠滴定液的量，即可计算供试品的含量。提取酸碱滴定法原理：溶解性－盐酸盐或硫酸盐可溶于水，游离碱不溶于水，溶