药物不良反应

第四章药物不良反应

高迎春副教授西安医学院药学系

教学目的掌握：药物不良反应的基本概念、分类和主要发生机理。熟悉：药物不良反应的监测方法。了解：药物不良反应的防治原则。不良反应举例难点：不良反应的发生机制，药物不良反应的识别和监测第一节：不良反应与药源性疾病的概念与分类一、概念

不良反应（adversedrugreaction,ADR)：合格药品在正常用法和用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。区别：药物滥用超量误用伪劣药品用药差错、事故不良事件(adversedrugevent,ADE):指药物治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，该事件并非一定与该药有因果关系。“可疑即报”严重不良事件（seriousadverseevent,SAE)药源性疾病（druginduceddisease）当药物不良反应持续时间比较长，或者发生的程度比较严重，造成某种疾病状态或组织器官发生持续的功能性、器质性损害而出现的一系列临床症状和体征，则被称为药源性疾病。注意：包括过量和误用药物所造成的损害非预期不良反应（unanticipatedadversereaction)：指不良反应的性质和严重程度与药品说明书或上市批文不一致，或者根据药物的特性无法预料的不良反应。是上市后不良反应监测和学术研究的重要内容。信号：指关于一种不良事件与某一药品间可能存在因果关系的报道信息。通常要2个以上合格的不良反应个案报告才能形成一个信号。二、药源性疾病的危害。1870年－1890年人们成立委员会调查氯仿麻醉造成猝死的原因，氯仿增强心肌拟儿茶酚胺敏感性，造成心律不齐而死。1922年有人报道因用砷凡钠明（606）治疗梅毒时而造成黄疸。1937年美国有107例死于磺胺酏剂，后来发现酏剂的溶液里含有二甘醇，因制药工人不了解这个化合物的毒性，错误的使用了，进而促进了美国FDA对新药审批和药上市后的管理。40年代以青霉素为代表的多种抗生素研制成功与广泛应用，出现过敏性休克、第8对脑神经损害、肾损害和骨髓抑制等。11环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜2024/8/1212环丙沙星致双手剥脱性皮炎2024/8/1260年代后肾上腺皮质激素在临床上广泛应用，药源性疾病又进一步展扩大。特别是60年代的反应停事件，即在欧洲发生了8000多例畸形婴儿的“药害”灾难；“反应停”致“海豹样婴儿”70年代心得宁上市4年左右，发现它能引起奇特而严重的“眼一粘膜一皮肝”综合征，有的患者失明，有的因腹膜纤维化导致肠梗阻而死亡。齐二药亮菌甲素注射液事件2006年5月14日报道齐齐哈尔第二制药有限公司生产的假药事件，“齐二药”违反规定，购入工业用“二甘醇”代替医用丙二醇(C3H8O2)作辅料，用于“亮菌甲素注射液”的生产，导致多名患者肾功能衰竭，造成全部患者死亡。二甘醇又称乙二醇醚致死量是0.014-0.017毫克/公斤，60公斤：10毫克假“亮菌甲素”，相当于129-2000倍致死剂量王桂平以江苏泰兴化工总厂名义用二甘醇假冒丙二醇销售给齐二药因犯有危害公共安全、销售伪劣产品、虚报注册资本等三重罪，2008年5月23日被该院一审判处无期徒刑，剥夺政治权利终身。采购员钮忠仁，检验室主任陈桂芬在检验时，发现“药用丙二醇”相对密度超标，遂向本案被告人、齐二药主管生产和质量管理的副总经理朱传华汇报。朱传华两次授意陈等人出具虚假的检验合格报告书，导致工业用丙二醇和二甘醇被投入了药品生产。齐二药主管采购的副总经理郭兴平和总经理尹家德在工作中的违规操作、严重失职，朱传华有期徒刑7年，分别判处陈桂芬、钮忠仁、郭兴平、尹家德有期徒刑6年、5年6个月、4年6个月、4年。英国药品和医疗产品管理中心在2009年2月28日晚宣布，其针对69种常用儿童感冒咳嗽药进行的评估显示，“这些药物没有明显的疗效”，反而“会引发过敏反应、导致幻觉以及干扰睡眠等副作用”，甚至造成儿童死亡。近期至少有5名两岁以下儿童因服用此类感冒药而死亡，而且有超过100个出现有害反应的严重病例，部分儿童需送院治疗。警惕15种成分，包括使鼻腔黏膜血管收缩的伪麻黄碱、麻黄素、去氧肾上腺素(新福林)、羟甲唑啉、塞洛唑啉；抗阻胺剂——苯海拉明、氯苯那敏、异丙嗪、曲普利啶、抗敏安；抑制咳嗽的右美沙芬、福尔可定以及用于除痰的愈创甘油醚、吐根剂等。建议不让6岁以下儿童服用含有这15种成分的药物，6至12岁儿童亦应在征询药剂师意见后才能服用。第一类是含伪麻黄碱、麻黄碱、去氧肾上腺素(新福林)等成分的减低充血类药物，其对心血管系统有影响，可能造成心悸、心律失常；第二类是含苯海拉明等成分的抗阻胺药，其可能引发过敏性休克、心律失常；第三类是含右美沙芬等成分的止咳类药物，可引发脑损伤、心跳不规则、呼吸抑制等。儿童服用含这三类成分的感冒药物需特别谨慎，切不可随便服用或超剂量服用。新康泰克、白加黑、感叹号等四起重大“二甘醇”中毒事件●1937年，美国一家公司的主任药师瓦特金斯（HaroldWotkins）为使小儿服用方便，用二甘醇代替酒精做溶媒，配制色、香、味俱全的口服液体制剂，称为磺胺酏剂，未做动物实验，全部投入市场，用于治疗感染性疾病。当时的美国法律是完全许可的。到这一年的9～10月间，美国南方一些地方开始发现患肾功能衰竭的病人大量增加，共发现358名病人，死亡107人，成为上世纪影响最大的药害事件之一。

●1990年1月到1992年12月，孟加拉国达卡地区的一家医院一下子收治了339名不明原因的儿童肾衰竭病人，其中236名死亡。经过调查，这些孩子大多数都服用了一种退热净酏剂。这种退热净酏剂在生产过程中，厂家使用了比较便宜的二甘醇代替丙二醇。●1995～1997年，海地一家医药公司使用被二甘醇污染的原料制成退烧药，导致80多名孩子因肾衰竭死亡。●1998年春，印度德里附近的某村镇发现有36名6岁以下的儿童肾功能严重衰竭，最后有33名儿童死亡。他们中大多数不足2岁，最小的才两个月。调查发现，这些孩子都服用了一种止咳糖浆，而这种止咳糖浆中被检测出含有17.5％的二甘醇。“毒”牙膏二甘醇属于低毒类化学物质，进入人体后由于代谢排出迅速，无明显蓄积性，迄今未发现有致癌、致畸和诱变作用的证据，但大剂量摄入会损害肾脏。在牙膏生产中，二甘醇替代甘油作增溶剂，能够使牙膏中的成分遇水后迅速溶化，提高牙膏品质。目前的牙膏国家标准，对于二甘醇含量没有明确的规定。而在美国等一些国家，却明令禁止牙膏中使用二甘醇。二甘醇的替代品包括苯二醇、甘油、山梨醇等。山梨醇一般在肝脏代谢为果糖，也有部分经酯糖还原酶代谢为葡萄糖，大部分以原形由尿液排出，对人体健康无危害。诱发不良反应的药物国内外的情况多有相似之处，比较多见的有以抗生素为主的抗菌药、解热镇痛抗炎药、皮质激素类、心血管药、抗癌药等。ADR.ppt第二节：药物不良反应的类型和原因一、不良反应的分类：根据与剂量关系：分A型反应。B型反应。根据不良反应的性质分：副作用、毒性作用、后遗效应、依赖性、特异质反应、变态反应、致癌作用。熟悉各个概念。1、A型药物不良反应（量变型异常）：由于药物本身或／和其代谢物引起，是由药物的固有作用增强和持续发展的结果。特点是剂量依赖性、能够预测，发生率较高但死亡率较低。包括：副作用、毒性作用、后遗效应、继发效应、不耐受性（首剂效应）和撤药反应。。。2、B型药物不良反应：与药物正常药理作用无关的异常反应。特点：与用药剂量无关，难以预测，常规的毒理学筛选不能发现，发生率低但死亡率高。如：过敏反应，特异质反应，三致反应32A型与B型药物不良反应的特点及区分2024/8/1233根据不良反应的性质分类副作用(sideeffect)毒性作用(toxiceffect)后遗效应(residualeffect)依赖性(dependence)特异质反应(idiosyncraticreaction)变态反应(allergicreaction)致癌作用(carcinogenesis)致畸作用(teratogenesis)致突变作用(mutagenesis)

特殊毒性特殊反应2024/8/1234副作用（sideeffect）

是药物固有的作用，是在药物治疗剂量下出现的与用药目的无关的作用，一般为可恢复的功能性变化。2024/8/1235毒性反应（toxicreaction）多数药物均有一定的毒性，可引起用药后中毒反应。剂量过大引起的毒性反应称急性中毒（acutetoxicity）。长期应用引起的毒性反应称慢性中毒（chronictoxicity）。

2024/8/1236后遗效应（residualeffect）停药以后血药浓度已降至最低治疗浓度以下时残存的效应。有些后遗效应是短暂的（如巴比妥类催眠药在次晨引起的宿醉现象）。有些后遗效应是持久的（如肾上腺皮质激素类药物停药后引起肾上腺皮质功能减退）。2024/8/1237特殊反应（unusualeffect）与药理作用无关的，难以预测的不良反应。根据其发生机制可分为基因缺陷引起的特殊反应和免疫反应异常引起的变态反应（allergy）。2024/8/1238依赖性（dependence）反复使用某种药物后停药时可出现一系列症状和不适，从而病人要求继续服药，这种现象称依赖性。精神依赖性为反复使用某种药物停药后强烈要求继续服药，以达到精神上欣快感。身体依赖性为反复使用某种药停后引起生理功能的改变而产生的戒断症状。2024/8/1239特殊毒性致畸作用（teratogenesis）致癌作用（carcinogenesis）致突变作用（mutagenesis）

是药物引起的三种特殊毒性。2024/8/12三、发生A型不良反应的因素（一）药代学因素1.吸收非脂溶性药物口服后吸收个体差异大胍乙啶：吸收３％－２７％１０－１００ｍｇ／日２．分布：取决于局部血流和药物穿透过细胞膜的难易。经肝代谢的利多卡因，心衰时肝血流量消除药浓易Ａ型不良反应。蛋白结合减少，游离药物增加，易Ａ型。与组织成分结合，四环素牙３．排泄：婴儿、老人、低血容量休克患者、肾病患者，肾排泄减慢，半衰期延长，易Ａ型。４．代谢：肝代谢能力下降，药物蓄积，易Ａ型。药物代谢速率主要取决于遗传。快／慢乙酰化。此外，酶促和酶抑作用。（二）药效学因素靶器官敏感性增加。受疾病状态和合并用药的影响。普萘洛尔，支气管哮喘患者因气道的高反应性，导致严重的哮喘发作。诺乙雄龙本身不抗凝，与华法林合用，增加华法林与肝脏受体部位的亲和性，抗凝增强，Ａ型。四、发生Ｂ型反应的因素（一）药物异常性包括：药物有效成分分解，药物的添加剂，增溶剂，稳定剂，着色剂，溶剂以及化学合成中产生的杂质等所引起的作用。四环素在温暖条件下产生差向四环素等外观棕色粘性物，引起弥漫性近曲小管损害，“范可尼综合症”（二）病人异常性1.特异质反应葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症溶血性贫血2.变态反应（过敏反应）第三节：药物不良反应的识别和监测一、药物不良反应的识别１．药物治疗与药物不良反应的出现在时间上应有合理的先后关系。２．符合药物的药理作用特征，并可排除药物以外因素造成的可能性。３．有关文献报道４．去激发反应。撤药的过程即为去激发。５．再激发反应。再次给患者给药。2006年5月1日上午，中山大学附属第三医院感染科，病区里有几个病人从昨天起无尿，邓子德教授发现这些病人的尿量从正常到无尿的发展过程只有一两天，急性感染？没有发热、休克等症状，病人自我感觉没有明显不适，除了一名做过肾科手术的病人说肾区疼痛和一名重病人意识障碍外，其他病人神志都是清楚的。药物导致急性肾功能衰竭？邓子德发现这些肝病患者100%使用亮菌甲素，但该药在感染科已经用了好几年了，一直都没有问题。发现换成集中招标的齐二药产品。第一步：立即停用可疑药物“亮菌甲素”。第二步：向医院行政总值班和医务科长余倩平报告，建议肾科派专家会诊，并通知血透室随时作好准备，为肾衰的病人洗肾，建议同时知会药剂科、护理部。第三步：设计《个案调查表》，争取在当天下午开会前准备全面的资料。邓子德找到一名实习医生，口述了《个案调查表》的内容：病人的性别、年龄、原发病、无尿的开始时间、尿量、肝功能和肾功能的检验结果、用药的情况等，这份草拟的《调查表》分派给实习医生、进修医生和护士，每人负责一名病人的调查统计，中午12点汇总。第四步：要求护士登记3个病区一共有多少人在使用可疑药物“亮菌甲素”，什么时候开始，用了多少，尿量如何。当天下午3时到感染科开紧急现场会议。专家对《个案调查表》中病人的药物使用情况进行排查，一致锁定“亮菌甲素”为头号嫌疑对象。调查显示，所有病人在急性肾功能衰竭前3-11天使用过最近更换了药厂和批号的这种静脉用药，而此前5年，感染科使用同一药名、同一型号、同一规格的云南大理产的“亮菌甲素”，从未出现过此类毒性作用。在感染科大会诊的记录本上，清楚记录了会诊专家的推测：“‘亮菌甲素’使用多年，本身不会引起急性肾功能衰竭，这批注射液里可能含有某种杂质，该杂质有严重的肾毒性……”医院并不具备药物的检验功能，“杂质”到底是什么？必须依赖专业的药物检验机构。决定在全院范围内停用“亮菌甲素”，封存齐齐哈尔第二制药厂的该可疑药物，同时上报广州市药监局药物不良反应中心、中山大学医院管理处和广东省卫生厅。5月2日、3日、4日，广州市、广东省和国家食品药品监督管理局来了3批专家调查取样。5月12日国家食品药品监督管理局在全国范围内停止销售和使用齐齐哈尔第二制药有限公司生产的所有药品，要求各地药监部门在本辖区范围内就地查封、扣押中山三院要求广州中院进行改判。他们认为，一审法院对上诉人适用无过错原则的适用法律严重错误，并且在判决中拒绝适用《药品管理法》，在假药造成的损害的责任认定上，模糊了中山三院与其他被告的不同性质。此外，中山三院认为自己是作为医疗机构的医院，按照药品管理法律法规的规定，对药品的质量承担形式审查的保证责任，所以在法律责任的确定上应该区别对待，但一审法院没有做这样的区别。受害者律师说，以药补医是现状，医院就在其中扮演了销售者的角色，那么就承担相应的责任。本案适用了《民法通则》122条，适用了《产品质量法》第43条，根据条款的规定，产品对消费者造成了损害，那么制造和销售者都应该承担责任。2008年12月10日，民事索赔部分在广州中院终审宣判，维持原判，共赔付350余万元，而用药的中山三院和两家药品销售商则要承担连带赔偿责任。法院认为，中山三院在发现假药的严重不良反应后，及时向相关行政部门报告，属于其应尽的法律义务。中山三院依法上报，并积极救治患者的行为固然应当受到褒奖，但这并非其免于承担产品质量损害赔偿责任的事由，故其以此为由要求不承担赔偿责任，法院不予支持。表１药物不良反应因果关系判断标准标准肯定很可能可能可疑不可能合理的时间顺序是是是是否已知的药物反应类型是是是否否去激发可改善是是难以判定难以判定否再激发重现是不明不明不明否反应可用其它因素解释否否难以判定难以判定是59

药品上市前安全性试验研究的局限性病例有限研究时间有限观察期短试验对象选择范围有限(不包括特殊用药人群)用药条件控制严格(患有某些疾病不得参试)研究目的单纯(仅限于试验规定的内容)因此，加强药品上市后的监测有利于及时发现各种不良反应，特别是严重的和罕见的不良反应。为何要加强药品不良反应监测?2024/8/1260

不良反应

药物 发现方法

眼粘膜与皮肤综合征 普拉洛尔

自发呈报

血栓栓塞

口服避孕药 病例对照研究

肾病

解热镇痛药

自发呈报

乳酸酸中毒

苯乙双胍

列队研究

哮喘引起的死亡

拟交感气雾剂

病例对照研究

亚急性脊髓视神经病

氯碘羟喹

自发呈报

女儿发生阴道癌

己烯雌酚

病例对照研究

再生障碍性贫血

氯霉素

自发呈报

黄疸

氟烷 自发呈报

腹膜后纤维变性

美西麦角

列队研究

表1自反应停事件后发现的重要药物不良反应2024/8/1261及时发现严重罕见的ADR避免重复发生药品再评价的依据为政府决策提供技术支持药物流行病学与临床药理学研究基础促进生产商的自律行为ADR信息通报制度(马兜铃酸肾毒性警示)ADR监测在药品上市后安全性评价中的作用2024/8/1262自愿呈报系统(spontaneousreportingsystem）处方事件监测(prescriptioneventmonitoring)医院集中监测(intensivehospitalmonitoring)病例对照研究(case-controlstudies)队列研究(cohortstudies)医学记录链(recordlinkage)

ADR监测的主要方法

2024/8/1263队列研究常用和有效的药物流