肠内营养在克罗恩病治疗中的应用

1/1肠内营养在克罗恩病治疗中的应用肠内营养在克罗恩病治疗中的应用临床药物治疗杂志2014-05-04发表评论分享作者北京协和医院消化内科韦明明朱峰克罗恩病（crohn’sdisease,CD）是一种病因不明的慢性非特异性肠道炎性疾病，迄今尚无彻底治愈方法。

肠内营养（enteralnutrition,EN）在CD的综合治疗中占有重要地位，不仅可以改善CD患者营养状态，而且对CD诱导缓解和维持治疗有重要作用。

1CD的发病与营养风险CD是一种病因不明的慢性非特异性肠道炎性疾病，自然病程长，症状反复发作，病变可累及肠壁全层，肠黏膜结构和功能严重受损。

临床表现为慢性腹泻、腹痛、发热、体重下降，晚期出现溃疡穿孔、肠瘘形成及肠梗阻。

CD营养不良表现突出，75%成人患者及90%儿童患者有体重下降，50%以上患者存在负氮平衡，50%患者存在贫血，25%～50%患者存在低蛋白血症，40%儿童CD患者存在生长发育迟滞。

印度的一项研究表明，活动期和缓解期CD患者营养不良发生率分别为82.8%和38.9%；国内调查发现，住院患者总营养风险发生率为75.4%，其中缓解期为48.7%，轻度活动期85.7%，中度活动期88.2%，重度活动期100%，活动期CD患者较缓解期患者明显升高。

营养不良可以影响组织修复及细胞功能；导致CD患儿生长发育迟缓或停滞，以及青春期延迟；使拟手术治疗的CD患者出现术后并发症的风险增加。

EN是经胃肠道提供营养物质的营养支持方式，EN不仅可以预防和治疗营养不良，提高生活质量，还可以下调炎性反应，调节肠道菌群，对CD诱导缓解和维持治疗有重要作用。

EN是儿童CD的一线治疗方案,对于成年CD尤其是对糖皮质激素不耐受或因其他原因无法使用糖皮质激素的患者，EN也是有效的治疗手段。

2CD营养不良的机制CD发生营养不良的机制：

(1)食欲减退、药物的胃肠道反应等因素导致食物摄入减少及饮食限制；(2)营养吸收不良：

如肠道炎症，外科切除术以及瘘管形成导致吸收面积减少；(3)肠道营养丢失增加：

如肠道黏膜损伤、出血；(4）发热和炎症状态所致机体代谢加速，营养需求增加；(5）药物：

糖皮质激素促进蛋白质分解代谢导致负氮平衡；某些药物如甲硝唑影响患者的食欲；柳氮磺胺吡啶抑制空肠叶酸结合酶，影响叶酸吸收。

由于CD常累及小肠，出现营养不良的概率及严重程度远高于溃疡性结肠炎。

3CD患者营养风险评估CD患者营养风险评估采用2002年欧洲肠内肠外营养学会（ESPEN）提出的营养评价工具NRS2002，内容包括3个方面：

营养状况受损评分（0～3分）；疾病的严重程度评分（0～3分）；年龄评分；在以上评分基础上年龄70岁者加1分；总分为0～7。

大部分研究显示，在NRS评分3分的情况下，需要营养支持，而在NRS评分3分的情况下，无需营养支持。

4EN的治疗作用4.1诱导缓解Borrelli等以37例急性期儿童CD患者为研究对象，19例接受EN治疗，18例接受激素治疗，时限为10周，EN组缓解率为79%，激素组缓解率为67%；第10周时评价患儿黏膜愈合情况，EN组的黏膜愈合比例明显高于激素组。

Grover等的一项前瞻性研究入组了34例初治CD患儿，最终26例患者完成了6个月的完全EN治疗，84%患儿达到了临床缓解，42%患儿达到内镜下缓解，且患儿平均儿童克罗恩病活动度指数（pediatriccrohn’sdiseaseactivityindex，PCDAI）、克罗恩病简易内镜评分（simpleendoscopicscoreforCD，SES-CD)及C反应蛋白（Creactiveprotein，CRP）水平明显下降。

4.2维持缓解随机对照试验证实EN的应用能够维持临床和内镜下缓解，减少静止期CD复发。

Yamamoto等将40例缓解期CD患者随机分为EN组（20例）和非EN组（20例），对其进行为期一年的随访，在6个月和12个月时进行肠镜检查，并留取组织标本进行肠黏膜促炎因子检测。

EN组一年内的复发率为25%，非EN组为65%(P=0.03)，非EN组内镜下评分及肠黏膜促炎因子如白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、IL-6、肿瘤坏死因子-（tumornecrosisfactor-，TNF-）水平明显高于EN组(P=0.04)。

Verma等将39例缓解期CD患者随机分组，一组在正常饮食基础上辅以EN，另一组不限制饮食，随访一年，EN组患者维持缓解的比例显著高于非EN组（48%对22%，P0.0003）。

欧洲肠内肠外营养协会2006年颁布的胃肠道疾病EN应用指南提出：

没有证据支持长时间（1年）维持临床缓解、无营养不良患者应用EN能够获益,口服营养补充(oralnutritionalsupplements，ONS)仅在激素依赖型CD推荐使用。

4.3围手术期术前存在低体重及低蛋白血症患者术后并发症概率增加，部分CD患者术后仍有再发的可能性。

对围手术期患者进行EN支持不仅可以预防其手术并发症如吻合口瘘、吻合口出血，降低感染发生率，而且对术后维持缓解有重要作用，亦可以减少糖皮质激素、免疫抑制剂或TNF-拮抗剂的应用。

Yamamoto等的一项前瞻性研究证实了这一观点，该研究入组40例接受回肠或回结肠切除术的CD患者，其中20例接受要素膳食（EN组），20例患者不限制饮食（对照组），随访5年后EN组患者术后复发率为10%，对照组45%(P=0.03)；EN组术后复发患者应用英夫利昔单抗的比例也明显低于对照组（P=0.02）。

4.4其他并发不全肠梗阻CD患者应用EN有助于解除梗阻。

Whitten等提出EN能够减少骨破坏并增加骨生成，对骨代谢有积极作用，这可能得益于EN的抗炎作用。

Werkstetter等的研究证实，EN不仅可以改善骨代谢，还可以防止肌肉萎缩。

EN疗效受CD病变部位、是否接受过其他治疗等因素的影响：

回肠型疗效优于累及结肠、存在肛周病变者；初治CD患者疗效较为显著。

5EN治疗的机制EN对CD治疗的机制：

(1)为CD患者提供营养，改善营养状态；肠道黏膜的营养30%来自于肠系膜动脉血液供应，70%来自于腔内营养物质，EN不仅可以满足整个机体的营养需求，还可以直接为肠黏膜供给营养；(2)下调局部炎性反应；Meister等取CD患者肠段在EN营养液中孵育24h，检测到抗炎因子/促炎因子（IL-1受体拮抗剂/IL-1）比例上调，这可能是EN直接发挥抗炎作用的机制；Fell等取EN治疗前后CD患儿肠黏膜组织检测促炎因子mRNA水平，发现EN治疗8周后IL-1、IL-8及干扰素-mRNA水平均较治疗前下降（P0.05）；(3)促进肠黏膜修复，保护肠黏膜屏障;黏膜屏障的破坏可导致肠上皮持续暴露于肠道细菌抗原中，持续激活炎症瀑布；(4)调节肠道菌群。

Leach等收集接受EN治疗的CD患儿的粪便，测定治疗前后粪便中拟杆菌、梭状芽胞杆菌、双歧杆菌等肠道主要菌群的数量，结论是EN能够改变肠道菌群的构成，而且这种作用可以持续长达4周。

6EN与肠外营养最初认为，肠外营养(parenteralnutrition，PN)既能够提供营养素，又能够使肠道得到休息，对CD是一种有效的治疗方法，后来逐渐认识到长时间的肠道失利用可导致肠道黏膜萎缩，肠屏障破坏以及肠道细菌移位，肠道休息对CD无治疗作用。

与之相比，EN能够保持肠道功能的正常延续性，为肠黏膜提供能量，促进肠黏膜增殖和修复。

在急性期，应首先考虑PN，待病情稳定后，需尽早过渡至EN。

除此之外，EN还有价格低廉，应用方便，不良反应少等优势。

7EN与糖皮质激素关于EN与糖皮质激素对CD的疗效结论不一，对于儿童CD，荟萃分析表明EN与糖皮质激素诱导缓解疗效相当，但却有助于改善患儿生长发育迟滞；对于成人CD，虽然荟萃分析表明糖皮质激素疗效优于EN，也有学者提出EN可达到与激素相似的疾病缓解率；EN对营养指标改善优于激素；EN可以用于维持缓解，而糖皮质激素没有维持缓解的作用；EN不良反应较糖皮质激素少。

下列情况下应用EN：

激素不耐受；患者拒绝使用激素；营养不良患者；小肠炎性狭窄的患者。

在上述情况的患者中EN有着与激素等同的效果。

目前缺乏EN与免疫抑制剂及生物制剂的比较。

8EN的途径EN的途径分为口服营养补充和管饲（tubefeeding，TF）。

TF包括鼻胃管（nasogastrictube，NGT）或经皮内镜下胃造口术(percutaneousendoscopicgastrostomy，PEG)等。

NGT用于接受肠内营养时间少于2～3周的患者；患者对ONS的依从性较TF差；在正常饮食的基础上需补充的能量600kcal/d，可采用ONS，如能量需求较大，推荐采用管饲，夜间持续TF有助于改善CD患儿生长发育迟滞。

9EN的分类根据患者是否摄入除EN外其他食物分为完全肠内营养（exclusiveenteralnutrition，EEN）和部分肠内营养。

EEN指除EN制剂不再摄入其他食物，疗程通常为6～8周。

部分肠内营养（partialenteralnutrition/supplementalenteralnutrition）是在正常饮食的同时添加EN制剂作为营养补充，其诱导缓解效果不如EEN；Wilschanski等的回顾性研究表明部分肠内营养能够有效地延长缓解期（P＜0.02)。

根据其营养成分的形式分为要素膳食(elementdiet，ED)和聚合物膳食(polymericdiet，PD)。

要素膳食的营养成分是简单形式的营养元素如氨基酸、脂肪酸、单一糖类、维生素及矿物质等，胃肠道可直接吸收或只需稍加工后吸收。

要素膳食可使机体吸收特定的营养元素，避免摄入过多食物性抗原，减少粪便中细菌的数量。

聚合物膳食由整蛋白提供氮源，淀粉水解产物提供糖类，中链脂肪酸提供脂肪，并添加膳食纤维。

聚合物膳食含有完整蛋白质、脂肪、糖等大分子物质，口感好、渗透压低，耐受性好，营养成分完全，但要求机体有一定的胃肠道消化能力。

要素膳食脂肪成分比聚合物膳食少，价格较低，但口感较聚合物膳食差。

理论上，肠黏膜病变时，简单形式的营养元素更容易吸收，但多项研究表明二者治疗效果相当即氮质来源不影响其治疗效果。

Ludvigsson等以33例儿童急性CD患者为研究对象比较ED和PD的疗效，ED组缓解率为69%，PD组缓解率为82%，二者差异无显著性（P=0.438），但PD更加有利于体重的增加。

Verma等将21例活动期CD患者随机分成2组，11例采用PD，10例采用ED。

其中PD组6例患者（55%），EN组8例患者(80%）获得临床缓解，结论亦是PD和ED的治疗效果无显著性差异。

10EN营养成分选择10.1宏量营养素EN总热量可参照30～35kcal/(kgd)，蛋白质参照1.0～1.5g/(kgd)，如有营养不良或感染，应增加至2.0g/(kgd)。

随机对照试验证实脂肪含量的多少对EN治疗效果无影响。

脂肪乳提供热量应为非蛋白热量的20%～30%，在感染或应激状态下，脂肪乳提供热量应增加至30%～50%。

许多研究已证实高糖类饮食是CD的危险因素之一，可能的机制是肠道细菌利用以糖类为底物产生酸性物质及毒素直接损伤肠黏膜。

近年来有学者提出特殊糖类饮食（specificcarbohydratediet，SCD)的概念。

SCD严格限制低糖类的摄入，不含谷物、乳糖及蔗糖，限制豆类及块茎植物的摄入。

Suskind等对儿童CD患者进行的回顾性研究肯定了SCD的疗效。

10.2维生素和微量元素文献报道CD患者维生素和微量元素的比例为：

维生素A23%，维生素B29%，维生素C84%，维生素D18%，维生素E16%，铁39.2%，锌65%，铜84%，硒82%，叶酸19%，维生素B1219%。

维生素和微量元素缺乏可导致骨质疏松、贫血、感觉异常及视神经炎等；使机体对氧自由基及脂质过氧化损伤的防御能力减低；维生素K缺乏与骨密度减低有关；维生素C、维生素E等抗氧化维生素能够有效下调CD患者氧化应激反应；也有报道称维生素和微量元素的缺乏与高凝倾向和癌变相关。

活动期CD维生素A水平下降，但通常无临床症状或经药物治疗后很快恢复，不需要特殊补充。

半数患者存在活性维生素D缺乏，但仅有45%患者病程中出现骨量减少及骨软化。

欧洲肠内肠外营养协会2006年颁布的胃肠道疾病EN应用指南推荐CD患者补充维生素D600IU/d,离子钙1000mg/d。

10.3特殊添加剂10.3.1谷氨酰胺是一种条件必需氨基酸，是细胞合成多种生物大分子如嘌呤、嘧啶、蛋白质重要前体；是肠黏膜上皮细胞、淋巴细胞和巨噬细胞等快速增殖细胞重要能量来源，能够刺激肠黏膜上皮细胞的增生；能够促进蛋白质合成，改善肠道蛋白平衡。

Lecleire等对活动期CD患者肠段进行体外培养，添加谷氨酰胺的EN制剂能有效抑制IL-6、IL-8、TNF-等炎性因子及一氧化氮的释放。

而Akobeng等针对活动期儿童CD患者的随机双盲对照试验得出富含谷氨酰胺的PD与标准谷氨酰胺含量的PD治疗效果无显著性差异。

10.3.2短链脂肪酸(shortchainfattyacid,SCFA)包括乙酸、丙酸、丁酸及其相应的盐类化合物，主要来自于肠腔内细菌酵解膳食纤维和糖类，SCFA可以通过抑制淋巴细胞激活和增殖，下调中性粒细胞内髓过氧化物酶的活性，减少前列腺素E2释放，抑制核因子-B受体活性等机制发挥抗炎作用。

SCFA中的丁酸盐是肠细胞重要的代谢底物，对肠黏膜的作用最强。

然而，近期的一项研究却表明，丁酸盐能够刺激肠黏膜上皮细胞表达IL-32，IL-32是许多促炎因子如IL-6、IL-8和TNF-的前体物质，这使得丁酸盐的抗炎作用备受争议。

10.3.3n-3多不饱和脂肪酸（n-3polyunsaturatedfattyacids，n-3PUFA）n-3PUFA包括二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，这类脂肪酸具有抗炎及抗氧化作用，能够抑制白三烯B（leukotrieneB，LTB）、血栓素A2（thromboxaneA2，TXA2）、IL-1及TNF-的生成。

Gassull等首次针对EN脂肪酸种类的不同对CD疗效影响进行了随机双盲对照试验，其中一组（PEN1组）应用富含单不饱和脂肪酸（MUFA）的EN制剂；另一组（PEN2组）应用富含多不饱和脂肪酸（PUFA）的EN制剂。

PEN1组缓解率为20%，PEN2组缓解率为52%，差异无统计学意义（P=0.056）。

目前较为一致的观点是添加n-3PUFA的EN无益于CD的诱导缓解和维持缓解。

也有荟萃分析表明，富含n-3PUFA的EN对于CD缓解期的维持发挥着重要作用。

10.3.4膳食纤维膳食纤维主要来自于植物的细胞壁，包括纤维素、半纤维素、低聚糖、果胶及木质素等。

能够刺激肠黏膜上皮细胞产生ATP，促进肠上皮细胞代谢功能的恢复；经肠道菌群无氧酵解后可以形成SCFA，减轻肠道炎症；能够抑制炎性介质如TNF-、一氧化氮等的产生和释放。

然而，多中心对照试验证实富含膳食纤维的饮食无益于CD临床过程的改善。

10.3.5微生态制剂是指含有活菌、灭活菌、菌体组分及产物的微生物制剂，包括益生菌、益生元、合生元三大类，益生菌指活的、不具致病性的微生物乳酸菌、双歧杆菌等。

益生元主要成分是不易消化的糖类，为益生菌提供营养支持。

孙丽娟等观察添加益生菌的低脂高蛋白EN对IBD病人的治疗效果，14d后试验组CD患者前白蛋白、血小板及淋巴细胞计数明显高于对照组，腹泻发生率也明显低于对照组。

然而西方国家对益生菌能否有助于CD维持缓解进行荟萃分析却得到了阴性结果。

总之，EN对儿童和成人CD有明确的治疗作用，有着药物治疗不可代替的优势，目前国内较少将EN作为独立的治疗手段应用于临床，大多作为糖皮质激素或免疫抑制剂的辅助治疗。

目前没有证据支持EN的特殊添加剂如n-3PUFA、谷氨酰胺、膳食纤维、微生态制剂等能够提高EN疗效。

临床药物治疗杂志2014年1月第12卷第1期相关阅读：

克罗恩病在小肠镜下的主要表现PLoSOne：

了解克罗恩病的纤维化克罗恩病与肠道病毒之间存在联系关键词：

克罗恩病肠内营养治疗三严三实开展以来，我认真学习了习近平总书记系列讲话，研读了中央、区、市、县关于党的群众路线教育实践活动有关文件和资料。

我对个人四风方面存在的问题及原因进行了认真的反思、查摆和剖析，找出了自身存在的诸多差距和不足，理出了问题存在的原因，明确了今后努力的方向和整改措施。

现将对照检查情况报告如下，不妥之处，敬请各位领导和同志们批评指正。

一、存在的突出问题一是学习深度广度不够。

学习上存在形式主义，学习的全面性和系统性不强，在抽时间和挤时间学习上还不够自觉，致使自己的学习无论从广度和深度上都有些欠缺。

学习制度坚持的不好，客观上强调工作忙、压力大和事务多，有时不耐心、不耐烦、不耐久，实则是缺乏学习的钻劲和恒心。

学用结合的关系处理的不够好，写文章、搞材料有时上网拼凑，求全求美求好看，结合本单位和实际工作的实质内容少，实用性不强。

比如，每天对各级各类报纸很少及时去阅读。

因而，使自己的知识水平跟不上新形势的需要，工作标准不高，唱功好，做功差，忽视了理论对实际工作的指导作用。

二是服务不深入不主动。

工作上有时习惯于按部就班，习惯于常规思维，习惯于凭老观念想新问题，在统筹全局、分工协作、围绕中心、协调方方面面上还不够好。

存在着为领导服务、为基层服务不够到位的问题，参谋和助手作用发挥得不够充分。

比如，到乡镇、部门、企业了解情况，有时浮皮潦草，不够全面系统。

与基层群众谈心交流少，没有真正深入到群众当中了解一线情况，掌握的第一手资料不全不深，书到用时方恨少，不能为领导决策提供更好的服务。

三是工作执行力不强。

日常工作中与办公室同志谈心谈话少，对干部思想状态了解不深，疏于管理。

办公室虽然制定出台了公文办理、工作守则等规章制度，但执行的意识不强，有时流于形式。

比如，办公场所禁止吸烟，这一点我没有严格执行，有时还在办公室吸烟。

四是工作创新力不高。

有时工作上习惯于照猫画虎，工作只求过得去、不求过得硬，存在着求稳怕乱的思想和患得患失心理，导致工作上不能完全放开手脚、甩开膀子去干，缺少一种敢于负责的担当和气魄。

比如，做协调工作，有时真成了传话筒和二传手，只传达领导交办的事项，缺乏与有关领导和同志共同商讨如何把事情做得更好，创造性地开展工作。

五是深入基层调查研究不够。

工作中，有时忙于具体事务，到基层一线调研不多，针对性不强，有时为了完成任务而调研，多了一些官气、少了一些士气。

往往是听汇报的多，直接倾听群众意见的少；了解面上情况多，发现深层次问题少。

比如，对县委提出的用三分之一时间下基层搞调研活动，在实际工作中却没有做到。

即使下基层，有时也是走马观花，蜻蜓点水，让看什么看什么，让听什么听什么。

在基层帮扶工作上，有时只注重出谋划策，抓落实、抓具体的少，对群众身边的一些小事情、小问题关心少、关注不够。

六是主观能动性发挥不够。

自认为在办公室工作多年，已经能够胜任工作，有自满情绪，缺乏俯下身子、虚心请教、不耻下问的态度。

对待新问题、新情况，习惯于根据简单经验提出解决办法，创新不足，主观上存在满足现状，不思进取思想，主观能动性发挥不够。

七是对工作细节重视不够。

作为办公室负责人，存在抓大放小，不能做到知上、知下、知左、知右、知里、知外，有时在一些小的问题上、细节上没有做好，导致工作落实不到位，出现偏差。

八是工作效率不是很高。

面对比较繁重的工作任务，工作有时拈轻怕重、拖拉应付、不够认真。

存在不推不动、不够主动，推一推动一动、有些被动。

比如，文稿材料的撰写，有时东拼西凑、生搬硬套、缺乏深入思考。

有时也存在着推诿扯皮现象，不能及时完成，质量也难以保证。

对于领导交办的事项，有时跟踪、督导的不够，不能及时协调办理，缺乏应有的紧迫感，缺乏开拓创新精神，致使工作效率不高。

二、产生问题的原因分析认真反思和深刻剖析自身存在的问题与不足，主要是自己没有加强世界观、人生观、价值观的改造，不注重提高自身修养，同时受社会不良风气的影响，在具体应对上没有很好地把握自己，碍于情面随波逐流。

产生问题的原因主要有以下几方面。

（一）自身放松了政治理论学习。

对政治理论学习的重要性认识不足，重视程度不够。

尤其是在处理工作与学习关系方面，把工作当成硬任务，把学习当作软指标，对政治理论学习投入的心思和精力不足，缺乏自觉学习的主动性和积极性。

（二）宗旨意识有所淡化。

由于乡镇工作比较辛苦，从基层回到机关工作后，产生了松口气的念头，有时不自觉产生了优越感和骄傲自满的情绪。

听惯了来自各方面的赞誉之声，深入基层少，对群众的呼声、疾苦、困难了解不够，没有树立较强的大局意识和责任意识，使得自己有时会片面地认为只要做好本职工作，完成领导交办的任务就行了，而未能完全发挥自身的主观能动性，缺乏做好工作应有的责任心和紧迫感。

（三）忧患意识不强。

只是片面看到了自身工作生活环境的变化，吃苦耐劳的精神有些缺乏，开拓进取、奋发有为、敢于冲锋、勇于担当的锐气有所弱化。

有做太平官的意识，身处领导岗位，求新、求发展意识薄弱，表率作用发挥得不够好，忽视了工作的积极性、主动性和创造性。

（四）勤政廉洁意识有所弱化。

随着自身经济条件的改善，降低了约束标准，勤俭节约的传统美德有些淡化，对奢靡之风的极端危害性认识不足，没有引起高度重视。

诚然，造成自身存在问题的原因远不止这些，还有很多，如自身的固化思维方式，缺乏居安思危的深层次思考等。

三、今后的努力方向和改进措施查摆问题，剖析根源，关键在于洗澡治病、解决问题。

本人决心从党性原则出发，端正态度、认真对待，在今后的工作中采取强有力措施，立行立改，取得实效。

（一）求真务实办公室主任作为承上启下、协调全局、沟通内外的重要角色，要立足发展、改革的新形势、新情况，以务实的作风和良好的品质做出表率。

一是增强大局意识。

要站在全局高度想问题，立足本职岗位做工作。

要注重换位思考，真正做到想领导之所想、谋领导之所谋，及早提出比较成熟的意见和建议，供领导决策参考。

要善于从纷繁复杂的事务性工作中解脱出来，