左旋多巴耐药性的分子机制

1/1左旋多巴耐药性的分子机制第一部分多巴胺转运体下调 2第二部分多巴胺受体脱敏 4第三部分脑源性神经营养因子（BDNF）表达异常 6第四部分谷胱甘肽系统受损 7第五部分炎症和氧化应激 10第六部分异常信号通路激活 12第七部分突触可塑性改变 16第八部分基因多态性 18

第一部分多巴胺转运体下调关键词关键要点多巴胺转运体下调

1.多巴胺转运体（DAT）负责将突触间隙中的多巴胺再摄取回神经元中。

2.长期左旋多巴治疗可导致DAT下调，从而影响多巴胺再摄取，加重运动症状。

3.DAT下调涉及多种分子机制，包括蛋白质激酶C激活、转录因子抑制和微小RNA调控。

突触可塑性改变

多巴胺转运体下调在左旋多巴耐药性中的作用

多巴胺转运体(DAT)是调节突触间隙多巴胺浓度的关键分子。在帕金森病治疗中，左旋多巴最初会恢复多巴胺能功能，但长期使用后会出现运动波动和异动症，这与DAT下调有关。

DAT下调的分子机制

左旋多巴耐药性的DAT下调涉及多种分子机制，包括：

*转录抑制：长期的左旋多巴治疗会抑制DAT基因的转录，导致新DAT合成的减少。

*蛋白降解增加：左旋多巴会增加DAT蛋白的泛素化和溶酶体降解，从而促进其降解。

*膜内吞增加：左旋多巴会增强DAT的内吞作用，将DAT从细胞膜转运到细胞内，从而减少其胞外表达。

*蛋白质翻译后修饰：左旋多巴会影响DAT的翻译后修饰，如磷酸化和泛素化，从而影响其稳定性和功能。

下调的生理后果

DAT下调会导致突触间隙的多巴胺浓度下降，引发帕金森病运动症状的恶化。具体而言：

*多巴胺能神经元超敏性：DAT下调会增加多巴胺能神经元的对左旋多巴的敏感性，导致异动症和运动波动。

*左旋多巴疗效的降低：DAT下调会降低左旋多巴的运输效率，从而降低其治疗效果。

*增强多巴胺能神经元的兴奋性：DAT下调会增加胞外多巴胺的浓度，增强多巴胺能神经元的兴奋性，导致运动症状的恶化。

治疗意义

了解DAT下调在左旋多巴耐药性中的作用对于开发新的治疗策略至关重要。这些策略可能包括：

*抑制DAT下调：开发药物抑制DAT下调，以保持或增加DAT的活性。

*替代治疗：探索替代左旋多巴的治疗方法，以避免或减轻DAT下调。

*基因治疗：利用基因治疗技术将可抵抗下调的DAT基因导入多巴胺能神经元，以恢复DAT的功能。

结论

多巴胺转运体下调是左旋多巴耐药性中的一个关键机制，导致突触间隙多巴胺浓度的下降和帕金森病运动症状的恶化。进一步研究DAT下调的分子机制和开发针对其的治疗策略对于改善帕金森病患者的生活质量至关重要。第二部分多巴胺受体脱敏关键词关键要点【多巴胺受体脱敏】

1.长期暴露于高水平的多巴胺刺激会触发多巴胺受体的脱敏，导致其对多巴胺的反应性降低。

2.多巴胺受体脱敏的机制涉及受体磷酸化和内部化，最终导致受体数量减少和亲和力降低。

3.多巴胺受体脱敏与左旋多巴耐药性有关，因为随着治疗时间的推移，多巴胺受体变得对药物的刺激越来越不敏感。

【G蛋白偶联受体激酶(GRK)和β-arrestin的作用】

多巴胺受体脱敏

多巴胺受体脱敏是指多巴胺受体在持续激活后反应性降低的现象。这在左旋多巴治疗帕金森病时尤为重要，因为左旋多巴会增加突触间隙中多巴胺的浓度。

多巴胺受体脱敏有两种主要机制：

1.同源性脱敏

同源性脱敏发生在受体本身。当多巴胺与受体结合时，它会触发受体构象变化，导致受体被磷酸化。磷酸化受体与细胞内效应器蛋白相互作用，从而激活细胞信号通路。

然而，持续的多巴胺刺激会过度激活受体，导致受体被过多磷酸化。这会阻碍受体与效应器蛋白的相互作用，从而降低受体的活性。

2.异源性脱敏

异源性脱敏发生在多巴胺受体信号通路的下游。多巴胺受体激活后，它会触发一系列细胞信号事件，包括激活蛋白激酶A(PKA)和细胞外信号调节激酶(ERK)。

持续的多巴胺刺激会过度激活这些信号通路，导致下游效应器的脱敏。例如，PKA可以磷酸化多巴胺受体，导致受体失活。

多巴胺受体脱敏的影响

多巴胺受体脱敏会削弱左旋多巴治疗帕金森病的疗效。脱敏后的多巴胺受体对左旋多巴的反应性降低，这可能导致运动症状波动、剂末恶化和异动症。

克服多巴胺受体脱敏的策略

克服多巴胺受体脱敏对提高左旋多巴治疗帕金森病的疗效至关重要。有几种策略可以克服脱敏，包括：

*使用多巴胺受体激动剂：多巴胺受体激动剂直接激活多巴胺受体，从而绕过脱敏机制。

*间断给药左旋多巴：间断给药可以防止持续的多巴胺刺激，从而减轻脱敏的发生。

*使用COMT抑制剂：COMT抑制剂可以延长左旋多巴的半衰期，从而减少运动症状波动和异动症。

*使用MAO-B抑制剂：MAO-B抑制剂可以抑制多巴胺降解，从而增加突触间隙中多巴胺的浓度。

结论

多巴胺受体脱敏是左旋多巴治疗帕金森病的一个重要限制因素。了解脱敏的分子机制对于开发克服脱敏的策略至关重要，从而提高左旋多巴治疗的疗效。第三部分脑源性神经营养因子（BDNF）表达异常脑源性神经营养因子（BDNF）表达异常与左旋多巴耐药性

脑源性神经营养因子（BDNF）是一种重要的神经营养因子，在神经元存活、分化、突触可塑性和功能中起着至关重要的作用。BDNF表达异常与多种神经系统疾病有关，包括帕金森病（PD）和左旋多巴耐药性。

PD是一种进行性神经退行性疾病，其特征是黑质多巴胺能神经元的丢失和Lewy体的形成。左旋多巴是PD最有效的治疗方法，但随着疾病进展，左旋多巴的疗效通常会减弱，导致运动症状复发。这种现象被称为左旋多巴耐药性，其机制尚不完全清楚。

研究表明，BDNF表达异常可能是左旋多巴耐药性的一个重要促成因素。以下几方面证据支持这一观点：

1.BDNF水平降低：

在左旋多巴耐药的PD患者中，黑质和纹状体的BDNF水平明显降低。动物研究也显示，慢性左旋多巴治疗会降低啮齿动物模型中的BDNF表达。

2.BDNF信号通路缺陷：

BDNF通过与TrkB受体酪氨酸激酶相互作用发挥其生物学效应。在左旋多巴耐药的PD患者中，TrkB受体表达和信号通路功能受损。

3.BDNF诱导的神经保护作用受损：

BDNF具有神经保护作用，可促进神经元存活和调节突触可塑性。在左旋多巴耐药的PD模型中，BDNF的神经保护作用受损，导致神经元对左旋多巴治疗的反应性降低。

4.BDNF基因多态性：

与BDNF基因相关的一些单核苷酸多态性（SNP）与左旋多巴耐药风险增加有关。例如，BDNFVal66Met多态性与左旋多巴耐药性PD的早期发病和更严重的运动症状有关。

总之，BDNF表达异常被认为是左旋多巴耐药性PD的一个重要促成因素。BDNF水平降低、BDNF信号通路缺陷、BDNF诱导的神经保护作用受损以及BDNF基因多态性都可能有助于左旋多巴疗效的减弱。

了解BDNF在左旋多巴耐药性中的作用对于开发新的治疗策略至关重要。通过靶向BDNF系统，有可能提高左旋多巴治疗的疗效并减轻PD患者的运动症状。第四部分谷胱甘肽系统受损关键词关键要点【谷胱甘肽合成受损】：

*

*多巴胺的代谢会产生大量的活性氧，导致氧化应激增加。

*谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）是谷胱甘肽系统中重要的抗氧化剂，可清除活性氧，保护神经元。

*左旋多巴治疗会增加活性氧的产生，抑制GPx的活性，从而导致谷胱甘肽合成受损。

【谷胱甘肽消耗增加】：

*谷胱甘肽系统受损在左旋多巴耐药性中的作用

谷胱甘肽（GSH）是一种三肽，在左旋多巴（LD）神经毒性中发挥至关重要的保护作用。GSH系统受损是左旋多巴耐药性发生的关键机制之一。

GSH系统的组成和功能

GSH系统是一个复杂的抗氧化网络，包括以下关键成分：

*谷胱甘肽（GSH）：一种三肽（谷氨酸-半胱氨酸-甘氨酸），可作为还原剂和亲电试剂。

*谷胱甘肽还原酶（GR）：一种酶，将氧化型谷胱甘肽（GSSG）还原为GSH。

*谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）：一种酶，使用GSH将过氧化氢（H2O2）转化为水。

GSH系统具有以下功能：

*自由基清除：GSH可直接清除自由基，或通过GPx还原H2O2和脂质过氧化物（LPO），间接清除自由基。

*排毒：GSH可与亲电试剂结合，形成复合物，并通过ATP依赖性外排泵将其排出细胞。

*谷胱甘肽结合蛋白：谷胱甘肽结合蛋白（GSHBP）可与GSH结合，调节其转运和代谢。

GSH系统受损在左旋多巴耐药性中的机制

左旋多巴是一种多巴胺前体，用于治疗帕金森病。长期使用左旋多巴会导致耐药性，其机制尚不完全清楚。研究表明，GSH系统受损可能是左旋多巴耐药性的一个重要因素。

*左旋多巴代谢产生氧化应激：左旋多巴在MAO-B的催化下代谢产生3,4-二羟基苯乙胺（DOPAC）和H2O2，导致氧化应激。

*GSH消耗：氧化应激消耗GSH，导致GSH/GSSG比值下降，从而削弱GSH系统的抗氧化能力。

*GR活性受损：左旋多巴及其代谢产物可抑制GR活性，进一步降低GSH再生能力。

*GPx活性受损：左旋多巴可与GPx竞争GSH，从而抑制GPx活性，降低H2O2清除能力。

*GSH外排增加：左旋多巴可诱导GSH外排蛋白，导致细胞内GSH水平进一步下降。

GSH受损对神经元的影响

GSH系统的受损会对神经元造成多种有害影响：

*氧化应激加剧：GSH不足会导致氧化应激加剧，损伤细胞膜、蛋白质和DNA。

*线粒体功能障碍：GSH是线粒体呼吸链的必需辅因子，其受损会导致线粒体功能障碍，产生更多自由基。

*蛋白聚集：GSH参与蛋白折叠和清除，其受损会导致蛋白聚集，形成帕金森病特征性的路易小体。

*细胞死亡：氧化应激和线粒体功能障碍最终会导致细胞死亡。

保护GSH系统策略

针对GSH系统受损，提出了多种保护策略，包括：

*抗氧化剂：维生素C、维生素E和N-乙酰半胱氨酸等抗氧化剂可补充GSH，减轻氧化应激。

*GR激动剂：一些化合物可激活GR，提高GSH再生能力。

*GPx激活剂：化合物可以激活GPx，增强H2O2清除能力。

*GSH外排抑制剂：抑制GSH外排蛋白的活性，可增加细胞内GSH水平。

结论

谷胱甘肽系统受损在左旋多巴耐药性中发挥关键作用。左旋多巴代谢产生的氧化应激消耗GSH，抑制GR和GPx活性，并增加GSH外排，导致GSH系统受损。GSH受损加剧氧化应激，损伤神经元，最终导致细胞死亡。保护GSH系统是克服左旋多巴耐药性的潜在治疗策略之一。第五部分炎症和氧化应激关键词关键要点主题名称：炎症

1.炎性细胞因子（如TNF-α、IL-1β）过度激活，促进中脑多巴胺能神经元的损伤和凋亡。

2.微胶细胞过度活化，释放炎症介质，加剧神经炎症和氧化应激。

3.炎症导致血脑屏障破坏，使有害物质进入大脑，进一步促进神经损伤。

主题名称：氧化应激

炎症和氧化应激在左旋多巴耐药性中的分子机制

炎症

*左旋多巴治疗帕金森病后，神经胶质细胞（小胶质细胞和大星形胶质细胞）会激活并释放促炎细胞因子，如白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）。

*这些细胞因子可通过激活细胞内信号通路和诱导基因表达，促进神经炎症，导致神经元毒性。

*神经炎症通过促进多巴胺受体下调、增加谷胱甘肽合成和下调脑源性神经营养因子（BDNF）的表达，导致左旋多巴治疗效果下降。

氧化应激

*左旋多巴治疗会增加多巴胺的产生，从而增加活性氧（ROS）的产生，导致氧化应激。

*ROS可损伤神经元，引起脂质过氧化、蛋白质氧化和DNA损伤。

*氧化应激可导致多巴胺转运体下调和突触可塑性受损，从而减弱左旋多巴的治疗效果。

炎症和氧化应激的相互作用

*炎症和氧化应激在左旋多巴耐药性中相互作用，形成一个恶性循环。

*炎症细胞因子激活小胶质细胞，释放ROS，进一步加剧神经炎症。

*氧化应激激活促炎信号通路，增强神经炎症反应。

分子机制

STAT3信号通路

*促炎细胞因子通过激活STAT3信号通路促进神经炎症。

*STAT3转录因子转位到细胞核，诱导促炎基因的表达，如IL-1β、TNF-α和IL-6。

*IL-6还可激活STAT3信号通路，形成反馈回路，放大神经炎症反应。

NF-κB信号通路

*促炎细胞因子和ROS可激活NF-κB信号通路，促进神经炎症。

*NF-κB转录因子转位到细胞核，诱导促炎基因的表达，如IL-1β、TNF-α和IL-6。

*NF-κB也可通过诱导多巴胺转运体下调和减少BDNF表达，减弱左旋多巴的治疗效果。

谷胱甘肽代谢

*谷胱甘肽是一种重要的抗氧化剂，在左旋多巴耐药性中发挥作用。

*神经炎症激活小胶质细胞释放促进谷胱甘肽合成的细胞因子。

*谷胱甘肽还原酶（GSR）是谷胱甘肽合成酶的限制性酶。

*GSR的表达增加可导致细胞内谷胱甘肽水平升高，从而降低ROS对神经元的毒性。

*然而，过量的谷胱甘肽也可抑制多巴胺转运体，从而减弱左旋多巴的治疗效果。

结论

炎症和氧化应激在左旋多巴耐药性中发挥着关键作用。它们相互作用，形成一个恶性循环，导致神经炎症、多巴胺转运体下调和氧化应激加剧。针对这些途径的治疗策略有望改善左旋多巴耐药性，延长帕金森病患者的运动益处。第六部分异常信号通路激活关键词关键要点调控多巴胺受体信号通路

1.调控多巴胺受体表达和敏感性的信号通路，如G蛋白偶联受体激酶（GRKs）和β-arrestins，可影响多巴胺受体信号的转导。

2.GRKs磷酸化多巴胺受体，促进β-arrestins结合，导致受体内化和降解，从而减少多巴胺受体表达。

3.异常的GRKs或β-arrestins表达和活性可干扰多巴胺受体信号通路，导致左旋多巴耐药。

神经生长因子（NGF）信号通路

1.NGF信号通路通过促进多巴胺能神经元的生存和生长，在帕金森病中发挥神经保护作用。

2.异常的NGF信号通路可影响多巴胺能神经元的存活和突触可塑性，导致左旋多巴耐药。

3.研究表明，增加NGF信号通路活性或靶向其下游效应物可以改善多巴胺神经元功能，缓解左旋多巴耐药。

谷氨酸能信号通路

1.谷氨酸能信号通路在神经元兴奋性、突触可塑性和细胞死亡中发挥重要作用。

2.异常的谷氨酸能信号通路，如突触前谷氨酸释放增加或突触后谷氨酸受体过度激活，可导致多巴胺能神经元损伤和左旋多巴耐药。

3.靶向谷氨酸能信号通路，如抑制谷氨酸释放或阻断谷氨酸受体，可能成为缓解左旋多巴耐药的潜在治疗策略。

细胞内钙稳态

1.细胞内钙稳态失衡，如钙离子内流增加或钙离子缓冲机制异常，可导致神经元损伤和细胞死亡。

2.异常的细胞内钙稳态可影响多巴胺受体信号转导和多巴胺神经元存活，导致左旋多巴耐药。

3.调控细胞内钙稳态或靶向钙离子通道，可能是缓解左旋多巴耐药的治疗手段。

氧化应激

1.氧化应激，即活性氧物种（ROS）的产生和抗氧化防御机制之间的失衡，在神经退行性疾病中发挥重要作用。

2.异常的氧化应激可导致多巴胺能神经元损伤、多巴胺合成减少和左旋多巴耐药。

3.抗氧化剂或靶向ROS产生或代谢的治疗，可以缓解氧化应激，保护多巴胺能神经元，改善左旋多巴耐药。

炎症反应

1.神经炎症反应，包括微胶细胞活化和细胞因子释放，在帕金森病中具有神经毒性作用。

2.异常的炎症反应可促进多巴胺能神经元损伤，干扰多巴胺受体信号通路，导致左旋多巴耐药。

3.抗炎剂或靶向免疫反应的治疗，可以抑制神经炎症，保护多巴胺能神经元，缓解左旋多巴耐药。异常信号通路激活

左旋多巴（L-多巴）耐药性与异常信号通路的激活密切相关。这些通路包括：

1.激活型酪氨酸激酶受体（RTK）通路

*表皮生长因子受体（EGFR）

*成纤维细胞生长因子受体（FGFR）

*间充质干细胞相关酪氨酸激酶受体（c-Kit）

RTK通路激活导致细胞增殖和存活增加，从而促进帕金森病（PD）的进展。EGFR在PD患者的纹状体和黑质中上调，其激活破坏了多巴胺能神经元的存活。

2.MAPK通路

*丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）

*细胞外信号调节激酶（ERK）

*c-Jun氨基末端激酶（JNK）

MAPK通路参与细胞生长、分化和凋亡的调节。在PD中，MAPK通路长时间激活，导致细胞死亡增加和神经元损伤。ERK和JNK通路在L-多巴耐药性中发挥关键作用，其抑制可改善运动症状。

3.PI3K/Akt通路

*磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）

*蛋白激酶B（Akt）

PI3K/Akt通路调控细胞存活、生长和代谢。在PD中，PI3K/Akt通路激活增强了神经元的凋亡耐受性，从而促进了L-多巴耐药性的发展。

4.Wnt通路

*翼形整合蛋白（Wnt）

*β-catenin

Wnt通路参与细胞增殖、分化和极性形成。在PD中，Wnt通路激活抑制了多巴胺能神经元的存活，加剧了L-多巴耐药性。β-catenin抑制剂已显示出改善PD动物模型中L-多巴耐药性的潜力。

5.Notch通路

*Notch受体

*Jagged和Delta配体

Notch通路调控细胞分化、增殖和凋亡。在PD中，Notch通路激活导致多巴胺能神经元分化和存活异常，从而促进了L-多巴耐药性的发展。

6.mGluR1通路

*代谢型谷氨酸受体1（mGluR1）

mGluR1是一种G蛋白偶联受体，激活后可诱导细胞死亡。在PD中，mGluR1在多巴胺能神经元中上调，其激活促进了神经元损伤和L-多巴耐药性的发展。

7.神经生长因子（NGF）通路

*NGF受体（TrkA）

NGF通路参与神经元生长、分化和存活。在PD中，NGF通路激活减少了多巴胺能神经元的存活，促进了L-多巴耐药性的进展。

8.氧化应激通路

*活性氧（ROS）

*抗氧化剂

氧化应激在PD的发病机制中至关重要，也是L-多巴耐药性的诱因之一。ROS的增加导致了神经元的氧化损伤和死亡，而抗氧化剂的减少加剧了这一过程。

这些异常信号通路的激活共同促进了PD的进展和L-多巴耐药性的发展。靶向这些通路有望开发出新的治疗策略，以改善PD患者的症状和生活质量。第七部分突触可塑性改变关键词关键要点【突触可塑性改变】

1.多巴胺能突触的可塑性改变是左旋多巴耐药性发展的重要机制。

2.重复左旋多巴治疗可导致突触可塑性增强，表现在兴奋性突触后电位（EPSP）幅度的增加和兴奋性神经递质释放的增强。

3.突触可塑性的增强与NMDA受体功能的变化、突触spine形态的变化以及突触蛋白表达的变化有关。

【增强的EPSP幅度】

突触可塑性改变在左旋多巴耐药性中的作用

简介

左旋多巴（LD）是一种常用的帕金森病治疗药物，其疗效会随着时间的推移而下降，导致左旋多巴耐药性（LDR）。突触可塑性改变是LDR发生的重要分子机制。

突触可塑性概览

突触可塑性是指突触在活性和结构上响应神经活动而动态改变的能力。它对于学习、记忆和其他认知功能至关重要。突触可塑性改变可以通过多种机制发生，包括：

*长期增强（LTP）：突触反应增加

*长期抑制（LTD）：突触反应减少

*突触形成：形成新的突触

*突触修剪：删除现有突触

LD对突触可塑性的影响

LD通过刺激多巴胺受体发挥作用。多巴胺是突触可塑性调节的关键神经递质。LD的急性施用会增强突触可塑性，特别是LTP。

然而，长期LD暴露会产生相反的效果，抑制突触可塑性。这可能通过以下机制发生：

*过度激活多巴胺受体：LD会过度激活D1多巴胺受体，导致突触可塑性调节受损。

*谷氨酸能神经传递失衡：LD会增强多巴胺能神经传递，同时抑制谷氨酸能神经传递。这种失衡会导致突触可塑性改变。

*氧化应激：LD代谢会产生活性氧（ROS），导致氧化应激。ROS会损伤突触并抑制可塑性。

LDR中的突触可塑性变化

LDR患者表现出突触可塑性变化，包括：

*LTP受损：LD耐受动物的突触反应减弱，限制了学习和记忆。

*LTD增强：LD耐受动物的突触反应抑制增強，导致突触功能减弱。

*突触减少：LD耐受动物的突触密度和数量减少，损害神经回路。

突触可塑性变化对LDR的影响

突触可塑性改变在LDR中发挥重要作用：

*LTP受损：LTP受损会损害学习和记忆，导致认知功能障碍。

*LTD增强：LTD增强会导致突触功能下降，加重帕金森病症状。

*突触减少：突触减少会破坏神经回路，导致运动功能受损。

结论

突触可塑性改变是左旋多巴耐药性的关键分子机制。LD的长期暴露会抑制突触可塑性，导致LTP受损、LTD增强和突触减少。这些变化会损害学习、记忆、认知功能和运动功能，加重帕金森病症状。因此，靶向突触可塑性改变可能是预防或治疗LDR的新策略。第八部分基因多态性关键词关键要点基因多态性，与左旋多巴耐药性的关联

1.特定基因的多态性与左旋多巴耐药性相关：研究发现，DRD2、COMT、MAO-B等基因的多态性与左旋多巴耐药性风险增加或降低有关。

2.多态性影响多巴胺受体信号：左旋多巴作用于多巴胺受体，而特定的多态性可能会影响受体的功能、表达或信号传导，导致左旋多巴疗效下降。

3.多态性影响多巴胺代谢：COMT和MAO-B等酶对于多巴胺的代谢至关重要，而它们的基因多态性可能会影响酶的活性，进而影响左旋多巴的代谢和药效。

基因多态性联合作用，对耐药性影响

1.多基因位点的多态性联合作用：研究表明，DRD2、COMT、MAO-B等多个基因位点的多态性可能联合影响左旋多巴耐药性的风险和程度。

2.不同的单倍型与不同耐药性风险：特定的基因多态性组合形成的单倍型，可能与左旋多巴耐药性的不同风险相关。

3.个性化治疗的意义：了解患者基因多态性，有助于预测其对左旋多巴的耐药性风险，并指导个性化治疗方案的制定。基因多态性

左旋多巴耐药性的发生与特定基因的多态性密切相关。多态性是指由于单个核苷酸多态性（SNP）或插入/缺失突变导致的特定基因位点中两个或多个等位基因的存在。与左旋多巴耐药性相关的基因多态性主要集中在多巴胺合成、转运和降解途径的关键酶上。

多巴胺合成通路

*TH基因（酪氨酸羟化酶）：TH基因编码酪氨酸羟化酶，催化多巴胺合成中的限速步骤。TH基因的rs1800424SNP已被确认为与左旋多巴耐药性相关。AA等位基因与对左旋多巴的良好反应相关，而GG等位基因与耐药性增加相关。

*AADC基因（芳香族L-氨基酸脱羧酶）：AADC基因编码芳香族L-氨基酸脱羧酶，催化左旋多巴转化为多巴胺。AADC基因的rs2286451SNP已与左旋多巴耐药性相关。C等位基因与较差的治疗反应相关，而T等位基因与较好的反应相关。

多巴胺转运通路

*DAT基因（多巴胺转运体）：DAT基因编码多巴胺转运体，负责多巴胺的再摄取。DAT基因的rs40184和rs28363439SNP已与左旋多巴耐药性相关。A1A1和G-G等位基因与耐药性增加相关。

*VMAT2基因（囊泡单胺转运体2）：VMAT2基因编码囊泡单胺转运体2，将多巴胺转运至神经元突触前膜的储存囊泡中。VMAT2基因的rs6354和rs10420349SNP已与左旋多巴耐药性相关。CT和T等位基因与治疗反应较差相关。

多巴胺降解通路

*COMT基因（儿茶酚-O-甲基转移酶）：COMT基因编码儿茶酚-O-甲基转移酶，负责多巴胺的灭活。COMT基因的rs4680和rs6269SNP已与左旋多巴耐药性相关。Val158Met和rs6269G等位基因与耐药性增加相关。

*MAO-B基因（单胺氧化酶B）：MAO-B基因编码单胺氧化酶B，负责多巴胺的氧化脱氨。MAO-B基因的rs1799836SNP已与左旋多巴耐药性相关。T等位基因与耐药性增加相关