精神分裂症的全病程治疗

精神分裂症的

全病程治疗主要内容精神分裂症需要全病程治疗急性期治疗的目标及治疗策略选择长期维持治疗方案选择及风险评估2精神分裂症是反复发作的慢性疾病3病情严重程度随反复发作次数增加而不断加重JohnCsernansky,NewEngJofMed.2002;346;16-22症状严重程度阳性症状阴性症状认知缺陷《中国精神分裂症防治指南》2007精神分裂症需要同时关注急性期和长期维持治疗4指南推荐精神分裂症应该全病程治疗5有效控制症状

控制症状预防复发改善生活质量促进回归社会急性期巩固期维持期《中国精神分裂防治指南》2007回归社会全病程治疗

回归社会《台湾精神病学》

2005年

张文和

中国精神分裂症治疗指南推荐：早发现、早治疗积极进行全病程治疗根据经济情况，尽可能选用疗效确切、症状作用谱较为广泛、

不良反应轻、便于长期治疗的抗精神病药物……强效由简到繁安全方便选择抗精神病药物及治疗方案的考虑因素6主要内容精神分裂症需要全病程治疗急性期治疗的目标及治疗策略选择长期维持治疗方案选择及风险评估7《中国精神分裂症防治指南》2007世界精神病学会（WPA）建议：精神分裂症急性期治疗建议选择非典型抗精神病药物8促进精神症状改善降低伤害风险避免不良反应急性期治疗目标——有效控制症状急性兴奋激越的控制可以通过以下两种手段来实现使用抗精神病药抑制多巴胺能神经元功能亢进调节NE能等神经元的兴奋性使用苯二氮卓类药物增强GABA能神经元的抑制作用AllenMHetal.PostgradMed2001;1–889急性期控制兴奋与激越的治疗选择中国精神分裂症防治指南：

非典型抗精神病药物合并苯二氮卓类药物可以有效控制兴奋激越《中国精神分裂症防治指南》200710美国急诊精神病学会专家共识指南推荐——利培酮为急性期一线选择Allen,etal.JournalofPsychiatricPracticeVol.11,Suppl.1,November2005.对于急诊精神分裂症患者，如果激越是目前唯一可获得的信息，且患者愿意口服药物利培酮（一线）奥氮平、氟哌啶醇、喹硫平（二线）急诊治疗的给药策略既降低兴奋又有效控制症状的药物排序为（支持率从高到低）：利培酮、奥氮平、氟哌啶醇、齐拉西酮既降低兴奋、有效控制症状，同时镇静作用较小的药物排序为（支持率从高到低）:利培酮、齐拉西酮、奥氮平、氟哌啶醇11AmericanPsychiatricAssociation(APA),2004.PracticeGuidelinefortheTreatmentofPatientswithSchizophrenia12APA指南的建议利培酮口服液与氟哌啶醇肌注治疗精神分裂症急性期患者比较纳入205例中国精神分裂症急性期患者随机分为利培酮口服液+氯硝西泮口服治疗组和氟哌啶醇肌注组观察指标为PANSS急性激越症状群评分IntClinPsychopharmacol.2012Mar;27(2):107-13利培酮口服液与氟哌啶醇肌注治疗精神分裂症急性期症状13205例精神分裂症急性期患者利培酮口服液(2-6ml/day)+氯硝西泮(0-8mg/day)(n=104)改为利培酮口服液单药治疗(n=93)氟哌啶醇肌注(10-20mg/day)(n=101)改为利培酮口服液单药治疗(n=90)口服治疗组口服减药肌注治疗组肌注换药5条目急性激越症状的基线分数和与基线相比的评分改变5天后，口服液组停用氯硝西泮，可观察到PANSS评分继续减低5天后，氟哌啶醇肌注组换用利培酮口服液单药使用，可观察到PANSS评分减低两组疗效无显著差异用药2小时，即可观察到利培酮口服液具有与氟哌啶醇肌注相当的

疗效，这种非劣性一直持续到5天观察期结束IntClinPsychopharmacol.2012Mar;27(2):107-13治疗后基线2h4h24h3d5d口服治疗

21.4±4.6

-7.5±8.5

-6.9±7.8

-4.0±5.6

-5.6±5.1

-8.1±5.1肌注治疗

22.5±4.7

-8.0±9.0

-9.3±8.1

-4.3±5.9

-5.9±5.4

-7.4±5.7T1.7320.3132.2610.3230.4710.936Pd0.0850.7540.0250.7470.6380.35利培酮口服液组氟哌啶醇肌注组14利培酮口服液全面控制急性期症状短期目标共识控制症状过度镇静非典型抗精神病药合并苯二氮卓类药物控制急性期症状未来治疗趋势为患者制定全病程的治疗方案15急性兴奋激越患者的治疗方案选择《中国精神分裂症防治指南》2007*根据临床表现，如果是ECT治疗适应症，可用在各个治疗步骤幻觉妄想状态不合作患者合作患者注射典型和不典型抗精神病药物非典型抗精神病药物+注射苯二氮卓类药物口服或注射非典型或典型抗精神病药物有效继续无效维持治疗换用长效非典型药物或者换另一种非典型或典型药物如果仍无效,换用第三种非典型或典型药物可谨慎使用氯氮平或ECT无效无效,ECT*治疗典型或非典型抗精神病药合并使用典型或非典型抗精神病药合并增效剂氯氮平有效继续如有效,口服药物或注射长效非典型药物治疗，如恒德幻觉妄想等阳性症状的治疗流程16利培酮组阳性症状、情感症状PANSS评分变化值优于奥氮平组RobertR.Conley,et,al.AmJPsychiatry.200117不可控制的敌意/兴奋阴性症状焦虑/抑郁思维紊乱阳性症状利培酮平均剂量4.8mg/d(n=144)奥氮平平均剂量12.4mg/d(n=134)PANSS减分平均变化值*P≤0.05(与奥氮平比较)**利培酮组与奥氮平组患者在治疗第8周时PANSS各因子评分相对于基线的变化2009年Lancet荟萃分析——

氟哌啶醇作参照，利培酮治疗精神分裂症的效应值较优18Lancet2009;373:31–41利培酮利培酮口服液独特剂型的优势利培酮口服液快速起效《中国精神分裂症防治指南》2007阴性症状口服非典型抗精神病药物，或者谨慎使用氯氮平无效有效继续无效口服另一种非典型抗精神病药物，或者换用氯氮平氯氮平+其他非典型抗精神病药物有效继续19阴性症状的治疗流程利培酮可全面改善早发性精神分裂症患者总体、

阳性及阴性症状的严重程度RemberkB,etal.ProgNeuro-Psychopharmacol&BiolPsychiatry.2012;39:348–354.纳入32例因精神分裂症急性期发作入院的青少年患者，患者发作后均接受利培酮治疗对照组（32例）为年龄和性别匹配的来自同一校区的健康青少年,观察指标为PANSS、CGI，思维形式障碍评估（TLC、KRT）和认知功能评估（WCST、DST等）第一次评估（T1）Mean±SD第二次评估（T2）Mean±SDzpPANSS总分79.97±16.8261.47±11.66−4.745＜0.0005PANSS-阳性症状17.12±4.5911.34±3.18−4.624＜0.0005PANSS-阴性症状24.44±5.3420.78±4.90−3.4090.001PANSS-总体精神病理学量表38.41±9.7029.34±6.20−4.405＜0.0005CGI4.28±0.853.34±0.74−4.667＜0.0005PANSS：阳性与阴性症状量表；CGI：临床总体印象量表-严重程度；TLC：思维、语言和交流评定量表；KRT：Kent-Rosanoff测试；WCST：威斯康辛卡片分类测验；DST：数字广度测验z:非参数惠特曼尼检验z值20利培酮治疗前后PANSS各项评分和CGI评分改善情况利培酮改善早发性精神分裂症患者思维和认知障碍ap＜0.05b

p＜0.01c

p＜0.0005利培酮治疗前后以及与对照组比较思维和认知障碍症状的改善情况RemberkB,etal.ProgNeuro-Psychopharmacol&BiolPsychiatry.2012;39:348–354.测试患者组-T1对照组T1与对照比较-z患者组-T2T1与T2比较-zKRT-持续言语14.6±98.116.6±9.5−0.56818.3±8.8−2.619bKRT-罕见的反应50.84±12.939.8±7.7−2.62145.4±14.0−2.939bDST-向前5.9±1.86.0±1.6−0.6146.0±1.8−0.265DST-向后5±2.26.3±2.1−1.771a5.3±2.0−1.309WCST-持续性错误数24.7±16.012.3±8.7−3.407c20.1±20.7−2.356aWCST-非持续性错误数27.9±19.614.4±17.0−3.385c21.1±21.5−1.941aWCST-完成分类数3.3±2.25.3±1.4−3.738c3.9±2.5−1.866语意流畅度39.3±15.254.1±11.4−3.499c41.2±17.2−0.597语音流畅度29.1±13.534±10.7−1.41430.4±13.4−1.12921三线二线一线N均值（SD）首选一线二线三线95%可信区间AllenMH,etal.JPsychiatrPract.2005Nov;11Suppl1:5-108综合考虑急性期有效控制症状且无过度镇静，利培酮是精神分裂症急性期一线用药之一123456789%%%%22利培酮奥氮平齐拉西酮氟哌啶醇奋乃静喹硫平阿立哌唑氯丙嗪劳拉西泮氯氮平氟哌利多44433446294329394744257.9（0.9）7.7（1.1）7.4(1.1)7.3(1.)7.1(1.3)6.6(1.2)6.4(1.6)6.1(1.8)6.1(2.2)5.5(2.1)5.0(2.5)232312241420132154918679787251594438343291421222449384949483600003038131832急性期治疗效果利培酮是治疗精神分裂症急性期的一线用药主要内容精神分裂症需要全病程治疗急性期治疗的目标及治疗策略选择长期维持治疗方案选择及风险评估239美国《综合精神病学教科书，第8版》（2005）1.首次发作者药物维持1-2年是不充分的

2.专家建议多次发作者“无限期”药物治疗维持疗效降低复发风险恢复社会功能提高生活质量APA指南推荐：首次发作者药物维持1-2年多次发作者药物维持至少5年，甚至终生有自杀倾向和暴力攻击行为患者维持终生JournalofClinicalPharmacyandTherapeutics(2006)31,523–534[2]维持期——改善生活质量，促进社会回归目标预防病情恶化或复发；进一步缓解症状提高药物维持治疗的依从性恢复社会功能，回归社会帮助患者及家属应对社会或躯体应激《中国精神分裂症防治指南》200725CDC-维持期治疗目标器质性改变：大脑灰质丢失等病程持续发展影响预后：症状（包括残留症状等）随发作次数增加不断加重功能性改变：认知缺陷、丧失工作能力、不能回归社会导致《中国精神分裂防治指南》2007急性期症状控制巩固、维持期症状……26忽视长期维持治疗会导致严重后果JohnKane主张(2001)首发患者维持治疗5年，复发患者终身维持治疗(2005)精神分裂症患者应“无限期”治疗Csernansky建议(2002)精神分裂症患者应终身治疗美国《综合精神病学教科书,第8版》(2005)首次发作者药物维持1-2年是不充分的专家建议多次发作患者“无限期”药物治疗27维持期治疗的时间“患者精神症状消失3个月（慢性复发患者精神症状消失6个月）以上，患者自知力恢复，对自己精神状态认识客观，对将来有适当计划，可以考虑降低药物剂量。”有效维持剂量是多少合适？《中国精神分裂症防治指南》200728维持期治疗的剂量PORT2003利培酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑、齐拉西酮的维持治疗剂量应是急性期有效治疗剂量传统抗精神病药的维持治疗剂量应是：300~600mg氯丙嗪及其等效剂量5~12mg氟哌啶醇及其等效剂量29美国精神分裂症结局研究组——剂量建议

140例分配至4周减量组15例未符合减量要求被排除131例分配至26周减量组11例未符合减量要求被排除133例分配至不减量组4例未符合试验要求被排除512例患者参与108例患者排除

52例拒绝参加

14例数据丢失

42不符合试验标准404例患者随机入组76例(61%)完成随访49例(39%)未完成：

30例复发(24%)

6例不能耐受

4例由于患者自身原因

9例为其他原因76例(63%)完成随访44例(37%)未完成：

19例复发(16%)

8例不能耐受

11例由于患者自身原因

6例为其他原因88例(68%)完成随访41例(32%)未完成：

10例复发(8%)

8例不能耐受

13例由于患者自身原因

10例为其他原因全国共19个中心参与，纳入404例患者，治疗药物为利培酮研究特点：关注维持期药物减量对复发的影响AmJPsychiatry2010;167:676–685

30国内精神分裂症预防复发的RCT研究国内精神分裂症预防复发的RCT研究结果——

利酮不减量组的未复发患者比例较低Kaplan-Meier生存曲线AmJPsychiatry2010;167:676–68531国内精神分裂症预防复发的RCT研究结果——

利培酮不减量组PANSS总分较基线下降较多AmJPsychiatry2010;167:676–68532国内精神分裂症预防复发的RCT研究结果——

终点PANSS的减分值AmJPsychiatry2010;167:676–68533奥氮平、喹硫平、利培酮转换为阿立哌唑的RCT

研究总体来看，在治疗完成前24周，50例换用阿立哌唑的患者(47.7%)和29例维持原药的患者(27.4%)中断了协议指定的治疗（停用协议指定的抗精神病药物或开始服用被禁止的药物）。(p=0.0019)生存概率Scott,AmJPsychiatry2011稳定期患者换用阿立哌唑生存概率降低34精神分裂症预防复发的研究提示我们，在维持治疗过程中利培酮不减量组比减量组更能有效预防复发利培酮长期治疗持续改善患者症状评估患者症状，制定有效的维持治疗策略，尽量避免减量或换药。同时，也应该注意耐受性对于依从性的影响。35长期维持治疗中应注意的问题奋乃静奥氮平喹硫平利培酮齐拉西酮CATIE研究显示：因不良反应中止治疗率，利培酮

较低LiebermanJA,etal.NEnglJMed2005;353:1209-2336PracticalApplicationsofRecentAntipsychoticEffectivenessData.JClinPsychiatry2007,68:1CATIE研究显示：利培酮对于代谢影响较小37《中国精神分裂症防治指南》200738非典型抗精神病药物所致不良反应发生频率比较表5-1第二代抗精神病药所致不良反应发生频率的比较()？()？()？()？体重增加

血脂代谢紊乱

糖尿病

QTc延长

体位性低血压

泌乳素水平升高

EPS

TD

嗜睡

不良反应阿立哌唑氯氮平奥氮平喹硫平利培酮齐拉西酮注：【1】CNS,中枢神经系统；【2】EPS,椎体外系反应；【3】TD，迟发性运动障碍。

15例未用药的首发精神分裂症患者和15例健康对照，随访时间为6周患者a左侧颞上回和颞中回灰质增加b双侧胼胝体、右前扣带回以及邻近区域的白质减少健康对照组无显著变化SPM图像显示灰质增加SPM图像显示白质减少利培酮可增加首发精神分裂症患者左侧颞上回和颞中回的灰质GirgisRR,etal.SchizophreniaResearch82:89-94,200639利培酮可增加首发精神分裂症患者的颞上回灰质未治疗组

(n=7)氟哌啶醇

(n=7)齐拉西酮

(n=7)利培酮

(n=7)脑灰质体积(cc)GarverDL,etal.BiologicalPsychiatry2005;58:62-6640利培酮可改善慢性精神分裂症患者大脑体积慢性精神分裂症（未用药>2个月）急性加重住院患者