遗传性血色沉积病的研究

遗传性血色素沉着病是一种以铁过度沉积导致组织损伤为特征的遗传性疾病。临床表现包括全身症状、肝脏病变、心肌病、糖尿病、勃起功能障碍及关节病。可根据血清铁蛋白水平、铁含量及转铁蛋白饱和度升高以及基因检测进行确诊。治疗通常为连续性静脉放血。病因遗传性血色病有4种类型，分为1到4，取决于基因的突变1型：HFE基因突变2型(青少年血色病)：HJV和HAMP基因突变3型：TFR2基因突变4型(转铁蛋白病)：SLC40A1基因突变其他罕见的遗传性疾病可引起肝脏铁过载，但临床症状常以其他器官功能衰竭所引起的症状和体征为主(如，低转运蛋白血症或无转运蛋白血症引起的贫血，或无铜蓝蛋白血症所引起的神经障碍)。尽管不同类型的发病年龄有很大差异，但铁过载的临床结局是相似的。1型遗传性血色病1型是经典的遗传性血色病，也称为HFE-相关的血色素沉着症。80%以上的患者是C282Y纯合突变或C282Y/H63D复合型杂合突变。该病为常染色体隐性遗传，在北欧血统中，该病的纯合子频率为1:200，杂合子频率为1：8。在黑人和极少的亚洲人中，该病不常见。伴有临床血色病的患者，83%是纯合子。然而，原因仍不明确的是，通过基因频率所预测的疾病表型(临床疾病)不常见(即，许多纯合的人不出现该疾病)。2型遗传性血色病2型遗传性血色病(青少年血色病)是一种罕见的由HJV基因或HAMP基因突变引起的常染色体隐性遗传疾病，HJV基因可影响转录蛋白铁调素调节蛋白，HAMP基因则直接编码铁调素。其常出现在青少年中。3型遗传性血色病转铁蛋白受体2(TFR2)是一种调节转铁蛋白饱和度的蛋白，它的突变可导致一种罕见的常染色体隐性遗传的血色病。4型遗传性血色病4型遗传性血色病(铁转运蛋白病)大多发生于南欧血统的人群中。它由常染色体显性基因SLC40A1突变所引起，并影响膜铁转运蛋白结合铁调素的能力。转铁蛋白和铜蓝蛋白缺乏在转铁蛋白缺乏时(低转铁蛋白血症或无转铁蛋白血症)，被吸收的铁进入门静脉系统不与转铁蛋白结合而沉积于肝脏中。由于转铁蛋白缺乏，转运至红细胞生成部位的铁减少。在铜蓝蛋白缺乏症(无铜蓝蛋白血症)时，亚铁氧化酶的缺乏会使Fe2+无法转化为Fe3+;而这种转换是与转铁蛋白结合所必须的。转铁蛋白结合的缺陷损害了铁从细胞内的储存部位转运到血浆的运输，从而导致铁在组织中沉积。病理生理正常人体铁含量女性约为2.5g，男性约为3.5g。由于症状可在铁过度沉积时才出现(如，>10to20g)，因此血色病可能在很晚的时候才可能识别，即使它是一种遗传性疾病。女性中，绝经前出现临床症状并不常见，因为月经(有时怀孕和生育)导致的铁丢失延缓了铁沉积。在HFE和非-HFE的血色病中，铁过载的机制是胃肠道吸收的铁增多，导致组织发生慢性铁沉积。铁调素是一种肝脏来源的多肽，它是铁吸收重要的调控因素。当铁储存增加时，铁调素上调，通过膜铁转运蛋白的抑制作用(参与铁的吸收)，可防止正常人吸收和储存过多的铁。1型到4型的血色病有相同的病理基础(如，铁调素合成减少或活性缺乏)和主要的临床特征。总的来说，当铁在器官内沉积时，可催化反应性游离氧自由基的产生，从而导致组织损伤。其他机制可能影响特定的器官(如，皮肤色素沉着可由黑色素增加和铁沉积导致)。在肝脏中，铁相关的脂质过氧化作用可诱导肝细胞凋亡，从而刺激库普弗细胞活化并释放促炎细胞因子。这些细胞因子可激活肝星状细胞产生胶原蛋白，导致肝纤维化的病理变化。症状和体征无论铁过载的病因和病理生理学如何，铁过载的临床后果是类似的。专家曾经认为，除非发生显著的器官损害，否则不会产生临床症状。然而，器官损害是缓慢隐匿的，而乏力及非特异性的躯体症状常发生较早。例如，肝功能障碍可以表现为疲劳、右上腹痛及肝肿大。铁过载和肝炎的实验室检查异常常先于症状出现。在1型遗传性(HFE)血色病中，症状与铁沉积最严重的器官相关(见表遗传性血色素沉着症的常见表现)。在男性患者中，早期的症状可能是性腺铁沉积所致的性欲减退和阳痿。糖耐量减低或糖尿病是另一种常见的首发表现。有些患者可表现为甲状腺功能减低。肝脏疾病是最常见的并发症，并可能进展为肝硬化;约20%～30%的肝硬化患者可进展为肝细胞癌。肝脏疾病是最常见的死亡原因。心肌病伴心功能衰竭是第二常见的致命性并发症。皮肤色素沉着(青铜色糖尿病)、迟发性皮肤卟啉病及手部症状性关节病也很常见。在2型血色病中，症状和体征包括进展性肝肿大和性腺机能减退。在3型血色病中，症状和体征与1型(HFE)血色病类似。在4型血色病中，表现为前10年血清转铁蛋白升高，转铁蛋白饱和度正常或降低;在患者20岁和30岁时，转铁蛋白饱和度进行性增加。临床表现较1型血色病轻，并伴有轻度肝功能异常和轻度贫血。诊断1、血清铁蛋白水平、空腹血清铁含量和转铁蛋白饱和度。2、基因检测3、有时需肝活检。症状和体征可能是非特异性的、隐匿的和逐步发展的，所以应高度重视指标的异常。当患者出现典型的临床症状，特别是同时出现上述表现，经常规评估后仍无法明确病因，应怀疑原发性血色病的可能。血色素沉着症、肝硬化或肝细胞癌的家族史为一更为具体的线索。所有慢性肝病的患者应对铁过载进行评估。血清铁蛋白检测是最简单最直接的早期检查。遗传性血色病通常存在铁蛋白水平增高(女性>200ng/ml[>200mcg/L]，男性>250ng/ml[>250mcg/L])，但也可由其他疾病所引起，如炎性肝病(如慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝、酒精性肝病)、癌症、某些系统性炎性疾病(如类风湿关节炎、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症)或肥胖。如果铁蛋白水平正常，还需进一步检查，包括空腹血清铁(常>300mg/dL[>53.7mcmol/L])、铁结合力(转铁蛋白饱和度;水平通常>50%)。转铁蛋白饱和度<45%对铁过载有97%的阴性预测价值。在2型血色病中，铁蛋白水平>1000ng/mL(>1000mcg/L)，转铁蛋白饱和度>90%。在转铁蛋白或铜蓝蛋白缺乏时，血清转铁蛋白(即，铁结合能力)和血浆铜蓝蛋白水平极低或难以测出。基因检测可以诊断HFE基因突变导致的原发性血色病。约70%HFE基因C282Y纯合子突变的患者，其铁蛋白水平升高，但这些患者中仅有约10%有器官功能障碍的证据。临床上显着的铁过载在HFE基因(即C282Y/H63D)杂合子突变的患者中更不常见。在不常见的情况下，即铁蛋白和血清铁检查提示铁过载，但基因检测不存在HFE基因突变，尤其在年轻患者中，应怀疑2型到4型原发性血色病。确诊这些疾病的方法还在发展。高达80%的肝硬化和纯合C282Y突变的患者，其铁蛋白>1000ng/mL，AST和ALT升高，且血小板计数<200x103/μL(<200×109/L)。因肝硬化可影响预后，故当铁蛋白>1000ng/mL时，常需进行肝活检和组织铁含量测定(如果可以的话)。肝穿刺活检也被推荐用于血清铁超载但遗传评估阴性的患者。平扫MR弹性成像是评估肝脏铁含量及纤维化程度的一种无创性替代性检查，已越来越精确。放血疗法伴有临床表现、血清铁蛋白水平升高(特别是水平>1000ng/ml)或转铁蛋白饱和度升高的患者，应接受治疗。无症状的患者仅需定期(如每年一次)进行临床评估，检测血清铁、铁蛋白、转铁蛋白饱和度及肝酶水平。放血疗法是最简单最有效的去除过多铁的方法。放血疗法可延缓肝纤维化向肝硬化的发展，有时甚至可逆转肝硬化而延长生存期，但其不能防止肝细胞癌的发生。每周或每两周放血约500ml(约250mg铁)直到血清铁降至50-100ng/mL。每周或每两周放血治疗可能需要持续数月(如，若每周去除250mg铁，去除10g铁就需要40周)。当血清铁水平正常时，可间断进行放血治疗以维持转铁蛋白饱和度在50-100ng/mL。糖尿病、心肌病、阳痿和其他性继发性临床表现按指征进行处理。晚期纤维化或肝硬化的患者，由于铁过载应进行肝细胞癌的筛查，可每6个月进行一次肝脏超声检