糖皮质激素类药物

糖皮质激素类药物主要内容正确认识糖皮质激素《糖皮质激素临床应用指导原则》

糖皮质激素的基础知识糖皮质激素---天使亦魔鬼1948年，一位29岁的美国妇女患类风湿关节炎已经四年了，病情逐渐加重，全身关节肿胀疼痛剧烈，几乎无法下床，感觉生不如死。无奈之下，去看著名的风湿病专家Hench寻求帮助，他尝试性地给予患者一种叫做“复合物E”的药物肌内注射治疗，两天后奇迹出现了，这位饱受风湿病折磨的女病人全身疼痛明显减轻，可以在床上轻松地翻身了；又过两天后，她竟然能下地走路了，只是轻微有点跛行。一时间，“复合物E”的神奇疗效传遍全世界，成为人们心目中的“美国神丹”。

糖皮质激素---天使亦魔鬼

其实，所谓“复合物E”就是1935年被首次分离出来的天然的肾上腺皮质类固醇——可的松，Hench由于发现它快速有效的抗炎与免疫抑制作用而获得了1950年的诺贝尔生理与医学奖。此后，通过对天然类固醇进行化学修饰，合成了如今大家熟知的多种糖皮质激素，包括氢化可的松、强的松、甲泼尼龙、地塞米松、倍他米松等。

1956年合成的糖皮质激素达7000种之多糖皮质激素---天使亦魔鬼最初，糖皮质激素类药物在临床各科备受推崇，慢慢地人们逐渐发现长期使用的患者出现了一系列的不良反应：满月脸、水牛背、体毛过度生长，皮肤伤口也不易愈合，骨质疏松甚至股骨头坏死，血压、血糖、血脂也升高了，更麻烦的是对各种感染的抵抗力下降，在感染发生之后还掩盖症状，造成“天下太平”的假象；并且容易产生依赖性，一旦停药会出现疲劳、关节痛、肌肉痛，甚至发热。如此多的副作用使“美国神丹”一下子从天使变成了恶魔，直到现在很多患者还闻之色变，坚持拒绝使用激素。

糖皮质激素---天使亦魔鬼糖皮质激素本是每个人身体里都有的内源物质，由肾上腺皮质分泌，且调节糖的代谢而得名。糖皮质激素是20世纪医药学界重要的发现之一，在很多科室，糖皮质激素都是不可或缺的药物，它有其不可替代的作用。同时也会带来许多副作用。

利剑双刃，既能杀敌，亦可伤己

显著疗效严重副作用使用现状糖皮质激素生理效应广泛，主要用于抗炎、抗毒、抗过敏、抗休克和免疫抑制，其应用涉及临床多个专科。临床应用的随意性较大，不合理应用较为普遍、滥用现象严重。我国在2011年出台了《糖皮质激素临床应用指导原则》，对该类药物的使用做出了规范，但是目前尚未有更有效的管理措施出台，各家医院的管理也是参差不齐，可以说管理不如抗菌药物严格,并且，一些食品、保健品、化妆品中人为添加激素十分常见。卫生部办公厅关于印发《糖皮质激素类药临床应用指导原则》的通知（卫办医政发〔2011〕23号）

糖皮质激素类药物临床应用指导原则

第一章糖皮质激素临床应用的基本原则一、糖皮质激素治疗性应用的基本原则二、糖皮质激素在儿童、妊娠、哺乳期妇女中应用的基本原则第二章糖皮质激素临床应用管理一、管理二、落实与督查第三章糖皮质激素的适用范围和用药注意事项一、适用范围二、不良反应三、注意事项第四章糖皮质激素在不同疾病中的治疗原则

糖皮质激素的基础知识肾上腺肾上腺是人体相当重要的内分泌器官，由于位于两侧肾脏的上方，故名肾上腺。肾上腺左右各一，位于肾的上方，共同为肾筋膜和脂肪组织所包裹。左肾上腺呈半月形，右肾上腺为三角形。肾上腺两侧共重约30g。从侧面观察，腺体分肾上腺皮质和肾上腺髓质两部分，周围部分是皮质，内部是髓质。两者在发生、结构与功能上均不相同，实际上是两种内分泌腺。肾上腺皮质较厚，位于表层，约占肾上腺的80%，从外往里可分为球状带、束状带和网状带三部分。髄质球状帯束状帯网状帯

球状帯盐皮质激素

束状帯

糖皮质激素

网状带性激素人体内分泌的糖皮质激素称氢化可的松，健康成人每天分泌量为15-25mg，合成和分泌主要受垂体分泌的促肾上腺皮质激素(ACTH)调节。GC的分泌通过下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）控制。24小时的生物节律，凌晨血浆浓度高，到傍晚时该水平只剩1/4。应激状态下氢化可的松的分泌量达正常的10倍。常见肾上腺疾病库欣综合征

Cushing综合征是肾上腺皮质分泌过量的糖皮质激素所致。主要临床表现为满月脸、多血质、向心性肥胖、皮肤紫纹、痤疮、高血压和骨质疏松等。病因有多种，因垂体分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)过多所致者称为Cushing病。

常见肾上腺疾病原发性皮质功能减退症

肾上腺皮质功能减退症按病因可分为原发性和继发性，原发性肾上腺皮质功能减退症中最常见的是艾迪生（Addison）病。原发性和继发性肾上腺皮质减退症具有共同的临床表现，如逐渐加重的全身不适、无精打采、乏力、倦怠、食欲减退恶心、体重减轻、头晕和体位性低血压等。皮肤黏膜色素沉着是慢性原发性肾上腺皮质减退症特征性的表现。糖皮质激素分泌生理学人体自然分泌节律：清晨分泌达高峰，后渐降，午夜至最低。糖皮质激素药物分类按作用持续时间分类短效药物氢化可的松和可的松，作用时间为8-12小时中效药物泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙作用时间为12-36小时长效药物地塞米松、倍他米松，作用时间为36-54小时按给药途径分类口服、注射、吸入、局部外用糖皮质激素的体内过程主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由肾脏排出。可的松和泼尼松需在肝内转化为氢-考和泼尼松龙后才能发挥作用，严重肝病时只宜用的如氢-考或泼尼松龙。与肝酶诱导剂合用时需加大GCS用量。糖皮质激素的生理作用生理剂量糖皮质激素是维持生命所必须的,影响糖、蛋白质、脂肪、水、电解质等物质代谢过程及组织器官的功能。糖代谢--机体调节糖代谢的重要激素之一，升血糖

升高血糖的机制1、促进糖异生：抑制外周组织对葡萄糖的利用，提供糖异生所需底物，促进糖原合成，增加肝糖原和肌糖原含量。

2、减慢葡萄糖氧化分解过程。

3、减少对葡萄糖的利用。※加重、诱发糖尿病糖皮质激素的生理作用蛋白质代谢——加速分解代谢，抑制合成促进蛋白质分解代谢抑制蛋白质合成，导致负氮平衡※皮肤菲薄、肌肉萎缩、骨质疏松、成长缓慢、淋巴组织萎缩、伤口愈合慢糖皮质激素的生理作用脂肪代谢——主要促进脂肪的重新分布。促进脂肪分解--直接或通过增强儿茶酚胺和生长激素的脂肪分解，增加血中游离脂肪酸含量另一方面升高血糖后刺激胰岛素分泌，促进脂肪合成，增加体内总脂肪量超生理浓度的肾上腺糖皮质激素可改变体脂分布，致使脂肪重新分布在面部、上胸部、颈背部、腹部和臀部，形成向心性肥胖。表现为满月脸、水牛背。糖皮质激素的生理作用水和电解质代谢生理浓度促进钠再吸收和钾、钙、磷排泌，有较弱的肾上腺盐皮质激素样保钠排钾作用减少小肠对磷、钙的吸收和抑制肾小管的重吸收，使钙、磷排泌增加。长期服用易造成骨质疏松。高血压、水肿糖皮质激素的生理作用生理作用：升糖解蛋移脂保钠GCs在大剂量时所呈现的抗炎和免疫抑制效应是其发挥治疗作用的主要药理学基础；而它对物质代谢的影响则是其不良反应和并发症的主要原因。糖皮质激素的药理作用超生理剂量：影响正常物质代谢外，抗炎、抗免疫、抗毒、抗休克等药理作用1.抗炎作用抗炎强大/迅速，凡炎皆抗，对感染性非感染性（过敏性，机械性，化学性）炎症均有效对炎症不同阶段均有抑制作用；早期：渗出减少，改善症状；后期：延缓肉芽组织生成，防止出现粘连和瘢痕形成，减轻后遗症。注意：在减轻症状的同时，也降低了防御功能，也使炎症后期组织的修复功能降低，易使病灶扩散，伤口愈合障碍。抗炎实质抗炎不抗菌，抗炎不抗因，治标不治本实质：提高了机体对炎症的反应性，不足：降低了机体的防御机能。激素的抗炎是：“穿着石棉衣站在火里”，不怕火烧，但不救火，也不灭火。糖皮质激素的药理作用2.免疫抑制作用抑制病理性的免疫反应，特别是免疫反应的早期阶段（1）对体液及细胞免疫的影响抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理抑制细胞免疫，使免疫反应转向体液免疫。大剂量时均可抑制。

抑制器官移植排斥反应和迟发型过敏反应。（2）加速敏感动物淋巴细胞的破坏及解体，或使人淋巴细胞移行至血液以外组织，使血液中淋巴细胞减少；（3）抑制肥大细胞释放组胺等过敏介质。糖皮质激素的药理作用3.抗毒作用对抗毒素对机体的刺激性反应，缓解毒血症症状，抗毒机制:抑制NO合酶，降低NO水平，抗毒作用不是中和，也不是破坏了细菌内毒素，而是提高机体对内毒素耐受力。暂时的措施，解燃眉之急，缓兵之计糖皮质激素的药理作用4.抗休克（1）维持GC对儿茶酚胺的允许作用：兴奋心脏，维持血压，保持重要脏器血流灌注；（2）抑制免疫反应与炎症：减轻炎症反应→改善微循环；对应激的耐受性↑；（3）减少NO的过量生成；4）升血糖；（5）稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成；糖皮质激素的药理作用5.

血液、造血系统

刺激骨髓造血机能五多：红细胞、血红蛋白、血小板、纤维蛋白原、中性粒细胞(功能低下）

两少：淋巴细胞减少，嗜酸性粒细胞减少糖皮质激素的药理作用6.其他允许作用无直接活性，但可以给其他激素发挥作用创造有利条件，即增强其他激素或递质的作用。如儿茶酚胺、胰高血糖素消化系统胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化大剂量可诱发或加重溃疡骨骼骨质脱钙，骨质疏松机制：抑制成骨细胞的活力，减少骨胶原合成，促进分解，骨质形成发生障碍。糖皮质激素的药理作用中枢神经系统减少脑中γ–氨基丁酸的浓度，提高中枢兴奋性;※可诱发精神失常，儿童致惊厥；退热作用：抑制体温中枢对致热原的反应；稳定溶酶体膜，减少内源性致热原的产生。注意：在发热原因未诊断之前，不可以滥用糖皮质激素，以免掩盖症状使诊断困难。糖皮质激素的药理作用一抗炎，二抗免，三抗毒，四抗休，五血液，六其他不良反应糖皮质激素的不良反应有两大类：1.长期大量应用所引起的不良反应医源性肾上腺皮质功能亢进（柯兴综合症）诱发或加重溃疡并发感染骨质疏松及骨坏死抑制创口愈合及儿童生长发育其他精神症状、过敏反应不良反应2.停药反应

(1)医源性肾上腺皮质功能不全在机体处于应激状态时更易出现。注意：①不要突然停药；②应用ATCH；③停药数月后遇应激情况要给予足量的GC(2)反跳现象长期用药因减量太快或是突然停药所致原发病复发或加重——“反跳（3）停药综合症短期内大剂量应用激素，突然停药后出现一些原来没有的症状。下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统功能紊乱。糖皮质激素临床应用禁忌证严重精神病（过去或现在）和癫痫，活动性消化性溃疡，新近胃肠吻合术，骨折、创伤修复期，角膜溃疡症，肾上腺皮质功能亢进症，严重高血压，糖尿病，孕妇，抗菌药物不能控制的感染如麻疹、水痘、真菌感染等。糖皮质激素用法与疗程1.大剂量冲击疗法：

急性、重度、危及生命的疾病的抢救

氢化可的松静滴，首剂200-300mg，疗程3-5d2.一般剂量长期疗法：

结缔组织病、肾病综合征和顽固性支气管哮喘中效泼尼松口服，显效后逐渐减量直至最小维持量。3.小剂量替代疗法

垂体前叶功能减退、肾上腺皮质次全切除术后及原发性、继发性肾上腺皮质功能不全。（氢化可的松10—20mg/d）糖皮质激素临床应用管理1.严格限制没有明确适应证的糖皮质激素的使用，如不能单纯以退热和止痛为目的使用糖皮质激素。2.冲击疗法需具有主治医师以上专业技术职务任职资格的医师决定。3.长程糖皮质激素治疗方案，需由相应学科主治医师以上专业技术职务任职资格的医师制定。先天性肾上腺皮质增生症的长程治疗方案制订需三级医院内分泌专业主治医师以上专业技术职务任职资格的医师决定