生物制药中常温注射用水分配系统的设计与实施

生物制药中常温注射用水分配系统的设计与实施以相关法规和技术指南为切入点，结合生物制药注射用水的特点，分析和总结了常用的常温注射用水分配系统设计方案。并对其中的旁路冷点，储罐旁通冷循环和子回路冷循环的具体设计细节和实施难点进行了探讨。讨论结果已在工程实践中经过检验，可以作为类似系统设计与安装的参考。讨论还结合了计算流体力学技术。生物药作为药品，在20世纪80年代开始产业化，近年来占据着越来越重要的角色。2012年底国务院颁布了《生物产业发展规划》,将生物产业列为国民经济的支柱产业。2015年1.1通用要求按照中国、欧盟和美国药典，注射用水水质需要符合以下要求，如表1所示。中国药典(2020版)欧洲药典(EP10.0)美国药典(USP43)///氨/(mg/L)//硝酸盐/(mg/L)/亚硝酸盐/(mg/L)//电导率(25℃)/(μs/cm)总有机碳/(mg/L)不挥发物/(mg/L)//重金属/(mg/L)//铝/(mg/L)/0.01(用于渗析液)/细菌内毒素/(Eu/mL)表1各国药典注射用水水质要求并且三步法电导率检测中已包含pH、氨等限值要求。现今合格的产水设备都能产出达到以1.2生物制药注射用水特点需求又占了主要用量。除去清洗机，设备CIP,灌装前的洗瓶等需要热注射用水外，其他基获，纯化还是灌装制剂都会用到大量常温注射用水，使用温度通常在25℃左右。具体以一阴离子层析WFI(润洗，冲洗用)表22000L动物细胞悬浮培养制备单克隆抗体常温注射用水耗量(每批)由表2可知，一个批次的产品用掉了约32t左右的常温注射用水。表2统计的只是原液对于储存与分配方式，法规是必须要满足的要求。根据《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第99条：注射用水的贮存和分配应当能够防止微生物的滋生，注射用水可采用70℃以上保温循环4]。新版欧盟GMP附录1《无菌产品生产(修订稿)》中规定：注射用水的制备应由符合经确认的标准的水制备，应采用尽可能降低微生物滋生的方式储存与分配(例如，通过在70℃以上温度持续循环)[5]。WHO第55届药物制剂规范专家委员会技术报告TRSNo.1033附录3《制药用水GMP指南》指出纯水和注射用水贮存和分配应设计为回路，连续循环，必要时维持系统在较高温度(例如>70℃)。如果工艺需要降低水温，则应尽可能在短时间内降温。在系统确认期间系统(冷)或或系统(热)No图1水系统分配形式判断图二次分配冷循环系统，带热消毒的冷用点，这2种系统是较早的传统设计，具有投资和运行成本较高的缺点，本文不再累赘，着重讨论旁路冷用点，储罐旁通冷循环和子回路冷循环系统。图2注射用水旁路冷点系统图(冷水不回流)VV冷冻水回2℃pTP)冷冻水供7℃CTVH图3带回水流量调节的注射用水旁路冷点系统图(冷水回流)售卫生型循环泵的扬程一般不超过0.8MPa,因此实际在项目中，也很少见到超过8个旁3.2储罐旁通冷循环要4℃以下，能耗很大。所以，冷循环有2种设计思路。一种路冷循环。储罐旁通冷循环典型系统简图如图4所示。路冷循环。储罐旁通冷循环典型系统简图如图4所示。调节阀田呼吸过滤器K冷冻水出到70℃以上，自动打开冷循环回罐的阀门。由于用水时，没有热水回到储罐，为了维持热注射用水用点，比如清洗机，设备CIP,带上旁路冷点组成热循环，与冷循环共用储罐，如蒸汽进冷循环(不用水时升温)冷循环(不用水时升温)冷循环时关闭蒸汽进不用水时升温凝水出口冷冻水出降温换热器呼吸凝水出主循环(热)蒸汽进过滤器图6注射用水子回路冷循环系统简图与改进的进水阀示意图在冷循环不进水时，为了减少死水，冷循环进水阀门前后需要做到2D。使用一般的阀门，前后的通路都做到2D比较困难。可以考虑将冷循环回水直接接入虑，进行3维建模，设定相应的边界条件，然后对内部流体进行CFD计算，如图7所示。从下面的温度分布图可以看出：冷水25℃(298K)的回水，对主管道78℃(351K)的热水基本没有影响。说明冷循环回水对热循环的温度降微乎其微，如图8所示。Xze图9冷循环进水阀内部速度矢量图(进水状态)与局部放大图Part.04结束语[2]EuropeanPharmacopoeiaCommission.EuropeanPharmacopoeia10.0[s][3]USP43-N