引起药物性肝损害的常见药物及相关机制

引起药物性肝损害的常见药物及相关机制药物性肝损伤是如何分型的？临床上，药物性肝损伤可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型。如果以谷丙转氨酶升高（ALT）和/或谷草转氨酶（AST）明显升高为主要表现，通常提示肝细胞有损伤，ALT升高幅度超过3倍正常上限时，为肝细胞损伤型。如果以碱性磷酸酶（AKP）和/或谷氨酰转肽酶（GGT）明显升高为主要表现，AKP升高幅度超过2倍正常上限时，为胆汁淤积型。有些患者，既有ALT升高的表现，也有AKP或GGT升高的表现，为混合型.哪些指标异常预示严重的肝损伤？ALT/AST、ALP/GGT等酶学指标升高的幅度越大，通常反映肝脏的损伤也越大。此外，总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间等指标明显的异常，比如总胆红素明显升高、白蛋白明显降低、凝血酶原时间明显延长，通常意味着肝脏的损伤更严重，肝脏的真正功能受到了损害。临床上，出现“胆酶分离”（转氨酶水平下降，但总胆红素却明显升高）时，往往是严重肝损伤的特征，这些患者的预后不良，可出现急性肝功能衰竭，死亡风险增加，此时的转氨酶下降并不是好事情。在药物性肝损伤的患者中，如果ALT水平超过3倍正常上限，同时总胆红素水平超过2倍正常上限，那么，这些患者的预后同样不良，死亡率可高达10%。前言由于许多种药物有潜在的肝毒性，所以肝脏是较易受损害的脏器之一。据世界卫生组织统计，药物性肝损害已上升至全球死亡原因的第5位。在美国，50%以上的急性肝功能衰竭是由药物引起的。在我国，药物性肝炎约占急性肝炎住院患者的10%。此外，有研究发现，氨基转移酶升高的成人中有10%-50%是由药物引起的。因此，在临床医务工作中，我们应该重视药物所引起的肝损害。定义及流行病学由于药物及其代谢产物的毒性作用或机体对药物产生过敏反应从而对肝脏造成损害，引起肝组织发炎，即为药物性肝损害（drug-inducedliverinjury,DILI）。DILI的发生大多数是由于特异质或意外反应所致。同扑热息痛药所诱导的依赖过量药物所致的肝毒性相比，人们传统上认为特异质反应呈剂量非依赖性。然而，具有良好记载的致特质性药物性肝损伤的诸多药物已被证明有剂量依赖组分,对大多数药物而言，肝毒性是非常罕见的，据估计，其发生率在1/10000-1/100000范围内,在大多数临床药物试验中，因所包含的患者人数最多不超过10000，而且药物的肝毒性几乎都是在上市阶段才得以发现的。所以，对多数药物而言，使用者用药后发生DILI的频率仍是未知的，在这方面，大多数流行病学的研究受到研究方法的局限性。在既往报道的许多研究中，药物与肝损伤的关系尚不确定。大部分流行病的逻辑研究是回顾性的，且缺乏标准化的诊断检查以排除引起肝损伤的其他原因。而且，许多研究来自于三级转诊中心，且许多研究有偏倚，药品不良反应少报漏报情况人所共知，当然DILI也不例外。因此，我们对DlLI真正发病率情况，仍然知之甚少。到目前为止，仅在法国有一个以人群为基础的针对DILI发生率所着手进行的研究，本研究表明，居民的DlLI发病率是13.9/100000,此结果可作为DILI真实发生率的金标准[8].来自瑞典和英国的回顾性研究，据报道粗发病率是每年每10万居民中有2-3人出现本病，这一结果可能被低估了。因黄疸住院的患者中有2-10%是源于药物性急性肝损害。在瑞典，6.6%(77/1164)的肝病门诊患者是DILI所致，其中一半是新发病者，另一半是因为DILI住院治疗后门诊随访者。来自瑞士的一个研究表明，在住院患者中，DILI的总发病率是1.4％。引起肝损害药物的种类引发药物性肝损害的药物品种几乎遍及各类药物，约有1000多种，其中包括我们一直认为安全可靠的中草药[17]。不同种类药物引起肝损伤的比例国内外报道不一致，但归纳起来主要有以下几类：1．抗微生物药物：包括利福平，阿奇霉素，异烟肼，克拉霉素，左氧氟沙星，氟康唑，伊曲康唑，头孢他啶，阿昔洛韦，阿莫西林，头孢呋辛，头孢曲松，更昔洛韦，替卡西林/克拉维酸，头孢羟氨苄，头孢唑啉，头孢克洛，头孢哌酮，头孢噻肟，亚胺培南+西司他丁钠，红霉素，罗红霉素，庆大霉素，米诺环素，去甲万古霉素，吡哌酸，环丙沙星，呋喃妥因，甲硝唑，替硝唑，丙硫异烟胺，帕司烟肼，伏立康唑，利巴韦林等。2．中草药：包括雷公藤多甙，血脂康，小金丸，追风透骨丸，复方青黛丸，脉络宁，鳖甲煎丸，六味安消，壮骨关节丸，消核片，松龄血脉康，西黄丸，桃红清血丸，正天丸，大黄蔗虫丸，龙胆泻肝丸，双黄连口服液，生精胶囊，骨疏康，珍宝丸，痔血胶囊，骨康，癃闭舒，降脂片，仙灵骨葆，胃痛定，九郡败毒丸，银屑敌，通栓灵1号，降压宝，鹿茸红参胶囊，4号蜜丸，跌打止痛类中成药，含土茯苓汤剂，含何首乌汤剂，含藏红花汤剂，含全蝎、僵蚕、白附子汤剂，795和792号汤剂，土三七，溪黄草，何首乌等。目前已知的能够引起肝损伤的常用中药包括：黄药子、菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、艾叶、望江南、苍术、天花粉、桑寄生、贯众、蒲黄、麻黄、柴胡、番泻叶、蜈蚣、合欢皮、丁香、川楝子、鸦胆子、毛冬青、蓖麻子、黎芦、丹参、罂粟、姜半夏、泽泻、大黄、虎杖、贯众、千里光、防己、土荆芥、肉豆蔻、商陆、常山、大枫子、朱砂、斑蝥、穿山甲、黄芩、缬草、乌头、白果等。已知可引起肝损伤的中药复方制剂包括有:壮骨关节丸、小柴胡汤、大柴胡汤、复方青黛胶囊(丸)、克银丸、消银片(丸)、消核片、白癜风胶囊、白复康冲剂、白蚀丸、六神丸、疳积散、麻杏石甘汤、葛根汤、大黄牡丹皮汤、防风通圣散、湿毒清、血毒丸、追风透骨丸、消咳喘、壮骨伸筋胶囊、骨仙片、增生平、牛黄解毒片、天麻丸、复方丹参注射液、地奥心血康、昆明山海棠片等。需注意，即使是一些外用中药也可致不同程度的肝损伤:如鱼胆、鱼藤、海兔、雄黄、薄荷油、生棉子油、桐子及桐油等。因此，在服用上述中药时，尤其应该谨慎，无法用其他药物替代而必须选择上述中药治疗时，应注意定期到医院随访监测，以期早期发现肝损伤的信号。3．激素、抗甲状腺及降糖药物：包括泼尼松，甲泼尼龙，妊马雌酮，孕三烯酮，甲巯咪唑，丙硫氧嘧啶，格列喹酮，二甲双胍，格列吡嗪等。4．抗肿瘤药物：包括环磷酰胺，甲氨蝶呤，吡柔比星，阿柔比星，紫杉醇，门冬酰胺酶，索拉非尼，多西他赛，长春地辛，长春瑞宾，阿糖胞苷，氟脲嘧啶，氟达拉滨，奥沙利铂，舒尼替尼，阿那曲唑，托瑞米芬，曲妥珠单抗，亚砷酸，替吉奥，CHOP方案(环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松)等。易感性因素药物性肝损害的易感性因素有以下几个方面：1．遗传性因素由于遗传基因差异可使得某些个体肝脏药酶系统与众不同,故可呈现药物代谢的个体差异,其中以CYP450的酶基因变异最为重要。如CYP2D6缺陷为异喹呱肝毒性的主要决定因子,实际上,超过75%的异喹呱肝毒性患者为CYP2D6缺陷,这种酶缺乏为常染色体隐性遗传。CYP2C19缺陷与Atrium肝毒性有关,一项既往有Atrium肝毒性的小量患者研究表明所有患者均有部分或完全的CYP2C19缺陷,而在对照组中只有3%～5%存在缺陷,结论尚需大样本试验证实。乙酰化功能缺陷与2型N2乙酰基转移酶(NAT2)失活有关,NAT2缺陷可致磺胺及肼苯酞嗪肝毒性;另在N2乙酰转移酶2个基因位点发生的突变者,人群中存在着乙酰化快型和慢型两种类型。在乙酰化慢型者,异烟肼性肝损害发病的危险性较高。巯氧化缺陷可能与氯丙嗪肝炎有关;谷胱甘肽合成缺陷对扑热息痛肝毒性更敏感。免疫系统的遗传变异可能与药物肝毒性有关,一些HLA单倍型与一些药物代谢有关,在HLAA11者,氟烷、三环类抗抑郁剂、双氯芬酸导致的肝损害发生率高,在HLADR6者,氯丙嗪导致的肝损伤发生率高,尤其是阿莫西林/克拉维酸肝毒性与HLADRB11501关系更密切。2．酶诱导及抑制因素是指某些亲脂性药物或外源性物质（农药、毒物等）可以使肝内药酶的合成明显增加，从而对其他药物的代谢能力增加。到目前为止，已知有200多种的药物和环境中的化学物质，具有酶诱导作用。例如苯巴比妥、保泰松、苯妥英钠、利福平、灰黄霉素、DDT、杀虫剂等。药酶的诱导有时会造成药物性肝损害或化学致癌。酶抑制作用正好与前者相反，有时药物通过抑制药酶，使另外一种药物的代谢延迟，药物的作用加强或延长。鉴于以上作用，一种药物或毒物在体内代谢时，对另一种药物的代谢可以产生巨大影响。这也是联合用药更容易发生药物性肝损害的重要原因。3．获得性因素：这些因素包括：(1)年龄:大于60岁为异烟肼及呋喃坦啶的肝毒性促进因子;而儿童多对水杨酸盐毒性敏感,常可引起微囊泡性脂肪肝及Reye′综合征。(2)性别:相比男性而言,女性更易出现甲基多巴及硝基呋喃肝毒性,而男性易患硫唑嘌呤所致肝炎。(3)营养状况:可通过不同途径影响肝毒性。例如,肥胖可促进氟烷的肝毒性,而禁食及营养不良由于消耗肝细胞谷胱甘肽的储存,可促进扑热息痛性肝炎。(4)妊娠:亦可为影响因素。例如,大部分四环素所致严重肝炎可在妊娠妇女接受静脉用药时发生。动物实验中,孕鼠对扑热息痛肝毒性更为敏感,可能由于胎儿及胎盘对谷胱甘肽过度利用有关。(5)慢性酒精滥用:促进扑热息痛肝毒性,可能由复杂机制引起,包括CYP450的诱导,由CYP2E1形成的毒性代谢产物,及由于谷胱甘肽缺陷降低了对这些代谢产物的抵抗力。(6)药物相互作用:可由不同途径产生药物肝毒性。如:酶的诱导可增加某种药物的毒性代谢产物,如在利福平-异烟肼合用时,利福平加速了异烟肼向毒性代谢产物的转换;苯巴比妥的酶诱导可因同样机制加速抗抑郁药的肝毒性。相反,酶阻滞亦可起作用,如在三乙酰夹竹桃毒素-雌激素相互作用时,三乙酰夹竹桃毒素通过阻滞CYP3A4,阻滞了雌激素的代谢,导致雌激素过量性胆汁淤积。(7)自体合并的肝脏疾病或肝外疾病:自身合并有急性或慢性肝病并不更易有肝中毒,但在有进展性肝病的患者,肝损易于发生,部分是由于肝容量、对组织损伤的修复能力及重生肝细胞的减少所致。某些肝外疾病可加重药物的肝毒性,如甲亢可促进卤烷性肝炎,HIV感染加重磺胺甲基异恶唑的肝毒性。(8)炎症反应:炎症反应本身可致动物对药物损伤敏感,亦可能是个体肝毒性易感性的重要决定因素之一。在急性与慢性炎症状态下可影响药物毒性的敏感性。在急性炎症,炎症调节因子的增加会加速甚至启动细胞死亡过程,促进药物的肝毒性作用,例如:在人体中,雷尼替丁可导致很轻微并可逆转的异质性肝损,而对于小鼠没有肝毒性,但当预先用小剂量的脂多糖内毒素(LPS)使小鼠对雷尼替丁肝毒性易感,即可产生类似于人的药物异质性反应,考虑与LPS导致的炎症调节作用有关。而在慢性炎症中,细胞会有适应的改变以减少药物的损伤。临床病理类型及其表现药物引起的肝细胞毒性包括几乎任何急性或慢性肝损害的临床和病理表现,在所有类型中最常见的是急性肝炎。据报道由药物引起的急性肝损伤占因黄疽住院患者的5-10%,占急性肝衰竭的1/3-1/2,而药物是美国和欧洲暴发性肝衰竭最常见原因。药物性肝损害的主要临床表现类似于急性黄疽性肝炎或胆汁淤积性肝病,,急性肝炎分3种类型:肝细胞损伤型(急性肝细胞性肝炎)最常见,约占52.1%，通常与病毒性肝炎相似,可导致暴发性肝衰竭和数天内死亡或致隐袭性肝硬化,如氟烷。多表现为发热、乏力、纳差和转氨酶升高至正常的2倍以上。引起此型肝损害的药物多见于扑热息痛、异烟腆、曲格列酮和抗病毒药等,多在服药1周到1个月发病,停药后恢复较快。胆汁淤积型急性胆汁淤积性肝炎约26.2%,,可能被误解为胆道阻塞。这种类型的损伤可能与免疫介导的门静脉炎(氯丙嗪)或单独归因于转运系统的抑制(环抱菌素A),但预后较好,不常危及生命,表现为黄疽、瘙痒，ALT中度增加。常见药物血管紧张素转换酶抑制剂、阿莫西林/克拉维酸、冬眠灵、红霉素等。起病隐匿,服药时间都在1个月以上,停药后恢复较慢;混合型(混合性肝炎)约21.5%,多由苯妥英钠、磺胺类药物引起。兼具肝细胞性肝炎和胆汁淤积性肝炎的特点，ALT,和ALP中等至显著增加,类似于非典型肝炎或颗粒区肝炎,此外,还可出现急性肝坏死。药物性肝损害的预防临床工作中，可以通过以下几个方面尽可能减少或避免药物性肝损害的发生：用药前，认真评价患者机体的基础情况，严格掌握适应症；对于曾有药物过敏史或过敏体质的患者，选用的药物、剂量