【环状RNA在骨肉瘤中的探究进展综述5100字】

环状RNA在骨肉瘤中的研究进展综述目录TOC\o"1-2"\h\u32441环状RNA在骨肉瘤中的研究进展综述 13815前言 1270551CircRNAs的分类及特征 2325952CircRNAs的生物学功能 313472目前对于circRNAs功能研究较多的是竞争性内源性RNA（complitingendo 3147123CircRNAs在肉瘤中的作用 326212regulatingmiR-936/HMGB1axis 4287243.1CircRNAs作为致癌分子促进骨肉瘤的发生发展 562013.2CircRNAs作为抑癌分子抑制骨肉瘤的发生发展 6108153.3CircRNAs作为骨肉瘤的诊断标志物 616953.4CircRNAs作为骨肉瘤的预后标志物 7266463.5CircRNAs参与骨肉瘤耐药机制 856584总结与展望 8摘要：骨肉瘤是最常见的恶性骨肿瘤，对儿童和青少年危害大，其恶性程度高，死亡率高。骨肉瘤传统治疗方式以手术为主，5年生存率低；随着现代医药卫生的发展，手术为主的“新辅助治疗”给患者带来了希望，但近20年来生存率始终低于70％。环状RNA具有结构保守、序列稳定、组织表达量丰富等特点，对基因表达、转录具有重要的调控作用。环状RNA在调控骨肉瘤的发生与发展方面和转移耐药过程中都起到重要作用。本文就环状RNA在骨肉瘤中的研究进展作一综述，以期为骨肉瘤临床诊疗和发病机制研究提供新的思路。关键词：环状RNA；骨肉瘤；生物标志物前言骨肉瘤（Osteosarcoma，OS）是起源于间叶组织的恶性骨肿瘤，好发于长骨干骺端，主要发病人群是20岁以下的青少年和儿童，在我国OS的发病率为3/100万，占恶性肿瘤的0.2%ADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}61[1]。OS早期症状主要是局部肿块和疼痛ADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}2[2]，早期转移率高，复发率高。OS的治疗也是一大世界难题，传统的骨肉瘤治疗方式以手术治疗为主，多需要行截肢手术，患者术后致残率高，生活质量低，给患者的家庭和社会带来了严重负担。由于OS常常在发现之前就已经转移，其生存率低于20%，随着化疗药物的出现，国内外骨肉瘤的治疗方式演变为“新辅助治疗”，因其极易产生耐药性及早期肺转移发生率高，预后差，骨肉瘤患者总体生存率低于70%ADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}3[3]。因此，突破骨肉瘤治疗进展的瓶颈迫在眉睫。环状RNA（CircularRNAs，circRNAs）属于非编码RNA，在人体细胞广泛表达，在转录后水平具有调控基因表达的重要功能，与人类疾病发生发展有着密切的联系ADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}47[4]。CircRNAs参与多种肿瘤的发生与发展，如肝癌、胃癌、宫颈癌、直肠癌等ADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}4[5]。研究发现，circRNAs在OS中表达异常，对OS基因表达具有重要的调控作用。CircRNAs有望成为OS治疗研究的重要突破口、诊断标志物和治疗靶点。本文总结了CircRNAs在骨肉瘤中的研究进展。1CircRNAs的分类及特征CircRNAs是继微小RNA（microRNA,miRNA）、长链非编码RNA（longnoncodingRNA,lncRNA）发现后的一个新的非编码RNA（non-codingRNA,ncRNA），与普通线性RNA不同，circRNAs为单链非线性结构，不含5'端帽和3'端多聚腺苷尾，呈闭合环状结构ADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}49[6]。最早于1976年被发现存在于植物病毒中ADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}50[7]。最开始的研究认为，circRNAs是基因错误剪切的产物，然而，在1993年，研究者在小鼠睾丸中发现经过正常剪切的circRNAs可能具有重要作用ADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}53[8]。这时cirRNAs才开始引起各位学者的关注，随着高通量测序技术的发展，近十年来关于circRNAs的研究异常火热。CircRNAs主要可分为三种类型，即外显子circRNAs、内含子circRNAs和外显子-内含子circRNAs；外显子circRNAs主要存于细胞质中，也是目前研究最多的一种circRNA，已被证明参与多种疾病的发生发展ADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}54[9]。关于circRNAs的模型形成机制仍不明确，目前主流的是三种：1）内含子配对驱动环化模型，pre-mRNA中环化外显子两侧的内含子配对组成套索，切除内含子形成circRNAsADDINNE.Ref.{32133373-DC07-4DC1-85CD-536DABC2391D}ADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}55[10]；2）套索驱动环化模型，在pre-mRNA剪切过程中，下游外显子跳读，与上游显子形成套索中间体，剪切内含子形成circRNAsADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}57[11]；3）反向剪切模型；RBPs可通过结合到可环化外显子的侧翼内含子上来促进环化ADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}56[12]。随着研究的不断深入，circRNAs的一些特征逐渐被人们熟知：1）稳定性强，circRNAs无5'端帽子和3'端多聚腺苷尾，故不易受到RNA酶降解；2）分布特异性强，circRNAs主要存在于真核细胞质内，少部分存在于细胞核内，且在不同疾病或者相同疾病的不同时期组织内circRNAs在种类上和表达量上呈现出明显的差异性；3）高度物种保守性，除少部分circRNA外，大部分circRNAs具有高度保守序列；4）表达量丰富，circRNAs在在人体内的数量比相应线性RNA高出10余倍ADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}549[13]，在真核细胞中广泛表达。2CircRNAs的生物学功能目前对于circRNAs功能研究较多的是竞争性内源性RNA（complitingendo-genousRNA,ceRNA）或miRNA海绵样作用。CeRNA（lncRNA、circRNA）存在miRNA反应元件，可与miRNA结合，抑制其调节下游基因，从而负性调节该miRNA的生物学功能，以此调节相关疾病的发生发展。Cirs-7（circ_CDR1s）是目前研究较为透彻的circRNA，具有70余个miR-7结合位点，通过海绵吸附miR-7抑制其结合小脑变性相关蛋白1。LiuADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}550[14]发现，胰腺癌中circ_CDR1s呈高表达，低表达circ_CDR1s引起miR-7高表达，从而抑制表皮生长因子受体和转录激活因子，circ_CDR1s是潜在的致癌分子。ZhangADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}78[15]研究发现，circ_CMTM3通过海绵吸附miR-588来调控骨肉瘤的增殖与凋亡；据LiADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}64[16]报道，circ_0001785作为miR-1200的海绵，上调HOXB2来调控骨肉瘤的增殖与凋亡。CircRNAs的另一个功能是直接调控亲本基因的表达，如circ_ITCH在食管鳞状细胞癌中下调，miR-214、miR-17和miR-7可相互作用促进circ-ITCH通过与其亲本基因itchyE3泛素蛋白配体（ITCH）结合上调circ_ITCHADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}765[17]；此外，circRNAs还能与RBPs结合，通过耗竭RBPs从而抑制其结合下游基因参与基因转录。也有学者发现circRNAs可直接编码蛋白质，将circ_GFP转入细胞可转录翻译出GFP蛋白ADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}552[18]。目前对于circRNAs研究并不十分透彻，主要通过以上功能调控疾病的病理进程。3CircRNAs在肉瘤中的作用骨肉瘤的具体发病机制尚未研究透彻，且尚无彻底治愈骨肉瘤的疗法。随着医学的进步，“术前新辅助化疗联合肿瘤切除肿瘤”成为OS公认的治疗模式，但化疗耐药等新问题出现阻碍了OS治疗的进展，为有效治疗OS，迫切需要寻找新的突破口。越来越多的证据表明circRNAs作为致癌或抑癌分子参与OS发生与发展，circRNAs或可成为OS治疗的突破口。下表列举了OS中部分失调circRNAs的表达和功能（表3.1）。表3.1OS中失调circRNAs的表达和功能CircRNAsChangeFunctionPossibleMechanismReferencescirc_CDR1asup-regulationoncogenemiR-7spongeADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}62[19]circ_0001564up-regulationoncogenemiR-29c-3pspongeADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}63[20]circ-0016347up-regulationoncogenemiR-214/caspase-1ADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}65[21]circ_001621up-regulationoncogenemiR-578spongeADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}66[22]circTADA2Aup-regulationoncogenemiR-203a-3pspongeADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}575[23]circ_FAT1(e2)up-regulationoncogeneregulatingmiR-181b/HK2pathwaysADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}68[24]续表3.1OS中失调circRNAs的表达和功能CircRNAsChangeFunctionPossibleMechanismReferencescirc_CNSTup-regulationoncogenemiR-421spongeADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}69[25]circ_0032462up-regulationoncogenemiRNAspongeADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}70[26]circ_0028173up-regulationoncogenemiRNAspongeADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}70[26]circ_0005909up-regulationoncogenemiRNAspongeADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}70[26]circ_EIF4G2up-regulationoncogenemiR-218spongeADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}71[27]circ_100876up-regulationoncogenemiR-136spongeADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}486[28]circ_LRP6up-regulationoncogeneregulatingLSD1,EZH2/KLF2,APCaxisADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}73[29]circ_0002052up-regulationoncogeneregulatingmiR-382/STX6/WntaxiscateninpathwaysADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}75[30]circ_CMTM3up-regulationoncogenemiR-588spongeADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}78[15]circ_NT5C2up-regulationoncogenenotinvestigatedADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}79[31]circ_UBAP2up-regulationoncogeneregulatingmiR-641/YAP1axisADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}80[32]circ_0005909up-regulationoncogeneregulatingmiR-936/HMGB1axisADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}81[33]circ_TUBGCP3up-regulationoncogenemiR-30bspongeADDINNE.Ref.{350C9865-34D0-484E-9051-FC743C30C1FD}ADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}82[34]circ_PVT1up-regulationoncogeneregulatingmiR-205-5p/c-FLIPaxisADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}561[35]circ_0000337up-regulationoncogeneregulatingmiR-4458/

BACH1pathwaysADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}85[36]circ_0060428up-regulationoncogenemiR-375spongeADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}86[37]circ_ITCHup-regulationoncogeneregulatingmiR-7/EGFRaxisADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}87[38]circ_0000885up-regulationoncogenenotinvestigatedADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}88[39]circ_0001785up-regulationoncogenemiR-1200spongeADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}64[16]circ_0000502up-regulationoncogenemiR-1238spongeADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}90[40]circ_SAMD4Aup-regulationoncogenemiR-1244spongeADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}91[41]circ_MYO10up-regulationoncogeneregulatingmiR-370-3p/RUVBL1axisADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}92[42]circ_MMP9up-regulationoncogeneregulatingmiR-1265/CHI3L1axis.ADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}93[43]circ_0032462up-regulationoncogenepromotingKIF3BExpressionADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}576[44]circ_0001146up-regulationoncogeneregulatingmiR-26a-5p/MNAT1axisADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}558[45]circ_0003732up-regulationoncogeneregulatingmiR-545/CCNA2axisADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}577[46]circ_HIPK3down-regulationanti-oncogenenotinvestigatedADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}94[47]circ_0021347down-regulationanti-oncogeneregulatedbyB7-H3ADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}95[48]Circ_000190down-regulationanti-oncogenenotinvestigatedADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}98[49]circ_0000658down-regulationanti-oncogenemiR-1227/IRF2ADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}556[50]circ_0002052down-regulationanti-oncogeneregulatingmiR-1205/APC2/Wntaxisβ-cateninADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}555[51]3.1CircRNAs作为致癌分子促进骨肉瘤的发生发展多数circRNAs在骨肉瘤中高表达，通过miRNA海绵作用及其他调控方式对OS的基因表达起促进作用。XuADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}62[19]研究显示，在OS细胞中高表达的circ_CDR1as，可与miR-7竞争性结合，通过调控下游基因，增强OS细胞的增殖转移能力，抑制细胞凋亡等。JiADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}63[20]探索了circ_0001564的作用，发现其在OS中上调，转染siRNA至细胞后，细胞周期发生阻滞，增殖受抑制，且凋亡细胞数增加；而miR-29c-3p在OS的表达被下调，可以消除circ_0001564对细胞的生长和凋亡的抑制作用，促进OS细胞的恶性生物学行为，circ_0001564充当miR-29c-3p海绵发挥促癌因子的作用。JinADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}65[21]等以OS患者的肿瘤组织及癌旁组织作为研究对象，发现circ_0016347在OS组织中高表达，同时在OS细胞系中也佐证了这一现象；低表达circ_0016347，OS细胞的增殖及侵袭被抑制；高表达circ_0016347，动物模型中OS的生长及转移增强；证实了circ_0016347对OS的增殖、转移具有正向调节作用。此外，circ_0016347通过miRNA海绵作用抑制miR-214的活性，促进下游靶基因caspase-1在OS细胞中的表达。JiADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}66[22]通过基因芯片技术筛选了30例OS中的circRNAs，发现有10个circRNA与成对邻近组织的circRNAs表达存在差异，其中circ_001621的差异最为显著；随后验证circ_001621在多种OS细胞中的表达水平高于正常成骨细胞；体外实验发现circ_001621通过减弱miR-578对CDK4和MMP9的抑制作用促进OS的增殖和转移，并且通过体内实验证明了circ_001621促进OS转移。以上研究提示，这些高表达的circRNAs可能起致癌作用，参与OS的发生与发展；抑制这些circRNAs，可能抑制OS进展。3.2CircRNAs作为抑癌分子抑制骨肉瘤的发生发展在OS中，部分circRNAs低表达，作为抑制癌分子抑制OS的发生发展。LiADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}98[49]等人发现了在OS中低表达的circ_0000190，circ0000190主要存在于细胞外囊泡中（EVs），经研究证实circ_0000190EVs可抑制OS细胞侵袭。另一项研究发现circ_0002052在OS中显著下调，过表达circ_0002052抑制OS细胞的侵袭转移，促进细胞凋亡，circ_0002052通过miR-1205/APC2/Wnt/β-catenin途径抑制OS的恶性生物学行为ADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}555[51]。JiangADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}556[50]研究发现，在OS中circ_0000658呈低表达，高表达的circ_0000658促进细胞的凋亡，抑制OS细胞增殖、侵袭和集落形成；机制研究发现，circ_0000658通过海绵功能作用于miR-1227增强其靶基因IRF2的表达，从而抑制miR-1227/IRF2信号通路抑制OS发展，这项研究首次揭示了参与OS进展的抑癌因子circ_0000658，也表明circ_0000-658/miR-1227/IRF2信号通路可能是OS治疗的潜在靶点。JieADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}557[52]研究发现，circ_0001105在OS中低表达，高表达circ_0001105可通过调控miR-766显著抑制OS细胞活力和侵袭能力，并抑制体内肿瘤生长。以上研究提示，这些低表达的circRNAs可能起抑癌分子的作用，通过相应的机制抑制骨肉瘤细胞的增值、侵袭和转移，抑制骨肉瘤的发生与发展。3.3CircRNAs作为骨肉瘤的诊断标志物OS恶性程度高，早期转移率高，5年生存率低，且预后差，早期诊断对于OS的治疗和预后十分有利。然而OS患者早期临床症状不明显，初次就诊的OS患者中发生远处转移约20％ADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}35[53]。现有针对OS的诊断主要是影像学检查和病理学检查，具有一定的创伤性，因此迫切需要新的肿瘤标记物来提高早期诊断率。研究者检测了48例OS患者的临床样本（OS组织及邻近组织）发现circ_100876呈差异性高表达，占总样本量的83.30％ADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}486[28]，提示circ_100876可能是OS患者诊断的潜在靶标。ZhuADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}84[54]通过大样本检测发现OS患者癌组织中circ_PVT1明显于癌旁组织；以良性骨肿瘤患者和健康个体的血清样本作对照组，检测了circ_PVT1，发现OS患者血清中circ_PVT1显著高表达；同时比较了circ_PVT1与碱性磷酸酶（ALP）和乳酸脱氢酶(LDH)这两种临床常用的OS诊断生物标志物的有效性，结果发现circ_PVT1较ALP(AUC0.673,P=0.026)能更可靠地分离OS和健康个体(AUC0.871，P＜0.001)，因此血浆中circ_PVT1表达水平可用于筛查骨肉瘤，相比于ALP、LDH特异性更强。为了评估circ_HIPK3是否可以作为诊断骨肉瘤的指标，MaADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}94[47]构建了ROC曲线(AUC为0.783，敏感性和特异性分别为0.56和0.84)，提示circ_HIPK3可作为OS早期诊断生物标志物。这些数据提示，circRNAs是OS潜在的诊断标志物。3.4CircRNAs作为骨肉瘤的预后标志物在临床上，预测OS患者预后的关键指标是肿瘤的分期分级，目前的研究表明，circRNAs可用于判断OS患者的预后。NieADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}79[31]发现在OS中高表达的circ_NT5C2与OS患者分期和远处转移具有相关性，分析得出circ_NT5C2高表达可能预示着不良预后，提示circ_NT5C2可作为OS预后的一种潜在的新生物标志物。ZhangADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}80[32]通过检测92例OS患者临床样本（OS组织及其邻近组织）发现circ_UBAP2在OS中高表达，且在OS细胞中也佐证了这一现象；经统计分析发现circ_UBAP2相对含量与OS的生存率呈反比，与OS的肿瘤分期呈正比，circUBAP2与OS进展及预后密切相关；MaADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}94[47]等学者发现circ_HIPK3在OS中呈低表达，预示预后不良及低生存率；ZhuADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}84[54]等人发现circ_PVT1在OS组织中表达量高，探究了circ_PVT1表达量与肿瘤患者临床病理参数的相关性，发现circ_PVT1表达越高，OS患者生存期越短、肺转移概率越大，这提示circ_PVT1或可作为OS预后的标志物。也有学者在OS患者组织及血清中标本中发现高表达的circ_0000885，与肿瘤分期密切相关，然而circ_0000885在良性骨肿瘤和健康对照者中呈相对低水平表达，circ_0000885可能作为OS预后不良的良好生物标志物ADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}88[39]；此外，据报道circ_0000502ADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}499[55]、circ_0001721ADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}386[56]、circ-0008717ADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}560[57]有成为OS预后标志物的潜能。上述研究表明，在OS组织或OS患者血浆中异常表达的circRNAs，或可成为OS独立预后因素，预测OS预后情况。3.5CircRNAs参与骨肉瘤耐药机制“新辅助化疗”技术的广泛开展使OS患者的生存率提高至60％-70％，随着生存期的延长，化疗耐药的问题逐渐显露，严重影响OS治疗效果及患者的生活质量，攻克OS耐药问题迫在眉睫，大量研究提示circRNAs参与OS耐药机制。circ_001569可激活Wnt/β-catenin轴增强OS对化疗药物的耐药性ADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}562[58]。ZhuADDINADDINKYMRREF{93EBA3E8-6F3A-4856-9B16-47EAA13064B5}84[54]检测了80例术前化疗的OS患者的癌组织及其邻近组织，发现circ_PVT1在OS组织中显著上调，随后检测了3个配对的化疗耐受、化