姜斌：靶向药物的分类及适应症

靶向药物(yàowù)的分类及适应症第九人民医院(yīyuàn)

姜斌教授上海交通大学医学院共一百三十四页共一百三十四页

TargetedTherapiesErlotinibBevacizumabSunitinibSorafenibSorafenibChemotherapyPanitumumabCetuximabTemsirolimusInhibitionofprogrammedcelldeath(apoptosis)TumorcellproliferationTumorcellinvasionmetastasisDevelopmentoftumorvasculature(angiogenesis)共一百三十四页目前(mùqián)已知有31条细胞信号通路、432个信号蛋白的679个磷酸化位点共一百三十四页1997年,抗CD20利妥昔单克隆抗体(美罗华)

标志着肿瘤靶向治疗的开始(kāishǐ)100余种在临床验证中共一百三十四页临床常用(chánɡyònɡ)靶点药物共一百三十四页端粒及端粒酶、DNA拓扑异构酶、泛素途径调控因子其他同源重组、基因敲除修复、去除致病基因反义寡核苷酸，SiRNA抑制突变基因产物形成致病基因MRP,LRP,GST,PKC,TopoII等XR9576P-gp肿瘤耐药Marimastat基质金属蛋白酶(MMP)肿瘤转移、侵袭Angiostatin,Endostatin血管生成抑制因子BevacizumabVEGF,PDGF,FGF,TGF血管生成R115777,BAY43-9006MAPKBAY43-9006，ISIS5132rafkinaseZD1839,STI571,OSI-774,trastuzumabEGFR，PDGFR等Ras途径ISIS3521,SCH66336,LY317615PKC信号转导通路G3139,Forminivirson/Bcl2,P53,C-myc,P21,TRAIL细胞凋亡HMK1275抑制CDK，cyclin活性细胞增殖代表药物

作用机制或靶点作用的主要环节

按药物作用机制(jīzhì)、靶点不同共一百三十四页肿瘤(zhǒngliú)靶向药物分类小分子化合物：易瑞沙（吉非替尼）、特罗凯（厄洛替尼）、多吉美（索拉非尼）、格列卫（伊马替尼）、索坦（舒尼替尼）等口服给药，运输储存(chǔcún)要求简单，生产成本低单抗大分子类：美罗华（利妥昔单抗）、赫赛汀（曲妥珠单抗）、爱必妥（西妥昔单抗）和安维汀（贝伐单抗）等静脉给药，运输储存要求高，生产成本高共一百三十四页靶向性原理(yuánlǐ)小分子化合物：理化(lǐhuà)结合，类似配体/受体结合，通常和激酶的ATP结合位点特异性结合抗体：通过抗体-抗原特异性结合共一百三十四页小分子(fēnzǐ)靶向药物作用于在肿瘤形成过程中起重要(zhòngyào)作用的基因或蛋白质的化合物目前多数是一些酶的抑制剂，例如表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族抑制剂共一百三十四页重要(zhòngyào)靶点：蛋白激酶人类有518种蛋白激酶，90种酪氨酸激酶(jīméi)在各种肿瘤中相互交织ManningG,etal.Science2002;298:1912–34共一百三十四页蛋白酶抑制剂与各种酶结合(jiéhé)情况volume10number4，2009natureimmunology共一百三十四页抗EGFR类药物共一百三十四页CiardielloF.NEnglJMed2008;358:1160-1174EGFR活化(huóhuà)信号转导途径共一百三十四页NEnglJMed2008;358:1160-1174

抗EGFR单抗的作用(zuòyòng)机制共一百三十四页TKNormalEGFRFunctionTKATPATPCellProliferationAntiapoptosisAngiogenesisGeneTranscriptionCellCycleProgression+配体受体结合受体二聚化ATP结合受体磷酸化信号传导细胞膜共一百三十四页TKTKEGFR小分子(fēnzǐ)靶向药物-ATPTKIs：肿瘤(zhǒngliú)细胞死亡NivolummabNivolummab共一百三十四页目前批准(pīzhǔn)上市的EGFR抑制剂K-RAS野生型结直肠癌,头颈部鳞癌全人源型单抗（IgG2κ）Panitumumab帕尼单抗K-RAS野生型结直肠癌,头颈部鳞癌，NSCLC人鼠嵌合(qiànhé)型单抗（IgG1）Cetuximab昔妥西单抗NSCLC可逆性TKI(quinazoline-derivativemolecule）Gefitinib吉非替尼NSCLC；胰腺癌可逆性TKI(quinazoline-derivativemolecule）Erlotinib厄罗替尼批准适用症分子特性药物NEnglJMed2008;358:1160-1174共一百三十四页EGFR抑制剂的功能(gōngnéng)和药理学特点不能可以。ADCC作用(zuòyòng)是某些单抗的抗瘤机制之一，如cetuximab；但是在panitumumab没有发现激活宿主免疫反应有关有可能，因为目前还不了解EGFR胞外区突变情况活性与EGFR突变有关可以可以抑制EGFR信号转导不可以（但不可逆抑制剂可以诱导EGFR下调、降解）可以诱导EGFR内化、下调、降解抑制细胞增殖（G0-G1停滞），余同前抑制肿瘤细胞增殖（G1停滞）；抑制VEGF产生，从而抑制肿瘤诱导的血管形成和肿瘤细胞侵犯；并可能加强细胞毒药物的活性，增加放疗效果对细胞影响与ATP竞争性结合胞内TK区域，抑制受体磷酸化，大多是可逆的；不可逆的正在临床试验中与胞外受体结合，阻止配体与受体结合形成二具体机制可以抑制EGFR家族一个或多个受体，有的同时还可以抑制其它生长因子受体（如VEGFR）EGFR特异性靶点特异性低分子化合物（400-600kD）重组免疫球蛋白(150-180kD)结构口服（一般qd）静脉（qWorBiw）给药途径小分子酪氨酸激酶抑制剂单抗特点NEnglJMed2008;358:1160-1174共一百三十四页EGFR抑制剂在肺癌(fèiái)中的应用共一百三十四页NSCLC已进入驱动(qūdònɡ)基因决定

治疗选择的时代HornL,PaoW.JClinOncol2009;26:4232–5K-rasEGFRB-rafHer2PIK3CAALKMET

UnknownAdenocarcinoma1999组织病理决定化疗选择

Adenocarcinoma2010以肿瘤驱动基因作为靶点的治疗选择

共一百三十四页中国(zhōnɡɡuó)和日本腺癌中EGFR突变驱动基因50%1.Wu,etal.JSMO20112.Mitsudomi,etal.JJCO2010日本(rìběn)2中国1共一百三十四页2015NCCN指南：晚期NSCLC治疗(zhìliáo)路径NCCNguidelineNSCLC2015.V1晚期NSCLC明确组织学分型；足够的组织标本进行分子检测鳞癌腺癌、大细胞癌、组织分型不明确的NSCLCEGFR突变检测；ALK突变；ROS1阳性；RETEGFR突变(+)ALK基因(+)EGFR突变(-)ALK基因(-)ALK基因未知EGFR突变未知不推荐常规进行EGFR突变与ALK检测，除非在不吸烟和获取小活检标本的患者PS0-2分患者进入一线化疗进入一线治疗PS0-2分患者进入一线化疗PS0-2分患者进入一线化疗明确组织学类型明确分子分型共一百三十四页EGFR常见和罕见(hǎnjiàn)突变的检测EGFR突变(tūbiàn)状态检测EGFR

M+常见罕见外显子19Del19外显子21L858R外显子18G719x外显子20S768I外显子21L861QShepherdFA,etal.ASCO2015poster7539外显子20T790M共一百三十四页IPASS临床(línchuánɡ)研究结果TonyS.Moketal.GefitiniborCarboplatin–PaclitaxelinPulmonaryAdenocarcinoma.NEnglJMed2009;361:947-57.共一百三十四页IPASS临床研究(yánjiū)结果TonyS.Moketal.GefitiniborCarboplatin–PaclitaxelinPulmonaryAdenocarcinoma.NEnglJMed2009;361:947-57.共一百三十四页BR.21:

厄罗替尼提高(tígāo)OS、PFSShepherd,NEJM2005;353:123-132*ErlotinibgrantedFDAapprovalinNovember2004*共一百三十四页吉非替尼或厄罗替尼

对于EGFR突变的晚期NSCLC患者,一线选择吉非替尼或厄洛替尼治疗对于无EGFR突变晚期NSCLC患者,采用(cǎiyòng)联合化疗作为一线治疗共一百三十四页Exon19Exon21Exon20Exon18728875761729688824823762EGFR突变(tūbiàn)情况：3016例分析EJC20064217.共一百三十四页从2个病例(bìnglì)开始病例1：吴**，女，78岁，2014年8月确诊为肺腺癌多发(duōfā)骨转移，EGFR基因突变检测：L861Q。于2014年8.18、8.28、9.3三次检测血中肿瘤标志物CEA均>1000ng/ml。病例2：陈**，女，67岁，2011年7月确诊为肺腺癌多发骨转移，EGFR基因突变检测：L858R，T790M。于2011年7.11、8.20、二次检测血中肿瘤标志物CEA均增高，但小于100ng/ml。共一百三十四页罕见突变(tūbiàn)者的PFS明显低于经典突变者（7.7VS11.4）OS也少了10.6月共一百三十四页Exon19和21的经典突变和罕见突变（各2种）患者(huànzhě)的PFS曲线对比共一百三十四页共一百三十四页共一百三十四页EGFRTKInhibitors:RashClinicalpredictor:RashPhaseIItrialoferlotinibinNSCLC–57ptsAcneiformrashoccurredin75%Clark,ASCO2003Abstract786共一百三十四页PhaseIIITrials

INTACT-1,INTACT-2,TALENT,TRIBUTEGefitinib/erlotinib+化疗与单独化疗治疗NSCLC相比

没有显示任何优势

但是erlotinib＋吉西他滨治疗进展(jìnzhǎn)性胰腺癌的Ⅲ期临床试验(PA3试验)显示中位生存期较单用吉西他滨组延长

共一百三十四页1、耐药突变(tūbiàn)：T790M突变（50%）：FDA2015.11月批准Osimertinib(AZD9291)2、旁路激活：MET基因扩增（20%）3、原因不明EGFR-TKI继发耐药共一百三十四页肺癌(fèiái)其它驱动基因1、Her-2基因突变(jīyīntūbiàn)(2%)2、BRAFV600E基因突变(2%)3、C-MET基因突变4、ROS-1基因融合（2%）5、RET基因融合（1%）共一百三十四页NSCLC临床亚组的不同(bùtónɡ)反应

特罗凯(BR.21)易瑞沙(ISEL)ResponserateResponserate女

vs男14Vs615vs5腺癌

vs其它14vs412vs5亚洲人

vs其他19vs812vs7不吸烟

vs吸烟25vs418vs5NEnglJMed.2005;353:123-132.Lancet.2005;366:1527-1537.共一百三十四页0%1

大细胞(xìbāo)癌20%15

腺鳞癌0%33

鳞癌44.2%52

腺癌(xiànái)4.5%66

吸烟65.7%

35

不吸烟48.3%

29

女16.7%72

男25.7%101

NSCLCsEGFR突变率总数

临床特征

ClinicalOncology(2006)18:635共一百三十四页

西妥昔单抗在结直肠癌中的应用(yìngyòng)共一百三十四页RAS蛋白(dànbái)与EGFRRAS蛋白(dànbái)是EGFR通路的关键信号蛋白，可影响细胞增殖阻断EGFR可阻断该通路KRAS基因突变可导致RAS蛋白持续激活，从而使EGFR阻断无效在45%的患者中出现KRAS突变，称为KRAS突变型；不存在KRAS突变的KRAS野生型，约占55%AdaptedfromRobertsDer.Oncogene2007Ras突变:CRC(45%)胰腺癌(90%)乳头状甲状腺癌(60%)NSCLC(30%)EGFR过度表达:CRC(27–77%)胰腺癌(30–50%)肺癌(40–80%)NSCLC(14–91%)MAPKMEKRafRasTGF-αGrb2SosEGFR细胞增生共一百三十四页PFS–KRASwild-type0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0024681012141618MonthsProgression-freesurvivalestimateCetuximab+FOLFIRIFOLFIRIKRASwild-type(n=348)HR=0.68;p=0.017

mPFSCetuximab+FOLFIRI:9.9months

mPFSFOLFIRI:8.7months1-yearPFSrate25%vs43%NEJM2009共一百三十四页PFS–KRASmutantKRASmutant(n=192)HR=1.07;p=0.47

mPFSCetuximab+FOLFIRI:7.6months

mPFSFOLFIRI:8.1months0246810121416Months0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Progression-freesurvivalestimateVanCutsem,NEJM2009Cetuximab+FOLFIRIFOLFIRI共一百三十四页临床研究(yánjiū)证实：对于KRAS突变的mCRC患者，

EGFR抑制剂不能获得更好的生存获益KRAS

野生型KRAS

突变型Cetuximab+FOLFIRIvsFOLFIRI

(n=666)Cetuximab+FOLFIRIvsFOLFIRI

(n=397)OS,月

23.5vs20.0

HR=0.80,95%CI:0.67,0.95

(p=0.0094)16.2vs16.7

HR=1.04,95%CI0.83,1.28(p=0.7551)PFS,月s

9.9vs8.4

HR=0.70,95%CI:0.56,0.93(p=0.0012)7.4vs7.7

HR=1.17,95%CI:0.89,1.54(p=0.2661)ORR,%

57.3vs39.7

HR=2.07,95%CI:1.52,2.83

(p<0.0001)31.3vs36.1

HR=0.82,95%CI:0.54,1.24(p=0.3475)VanCutsem,etal.ASCOGI2010共一百三十四页BypassPathwaysandEGFRResistance共一百三十四页其他生物标志物对西妥昔单抗疗效可能(kěnéng)的影响每个基因突变(jīyīntūbiàn)状态检测后，有效率增加的效果图KRAS检测KRAS突变率：41.2%PIKex.20

检测KRAS/BRAF/NRAS野生型中

PIKex.20突变率：3.1%BRAF检测KRAS野生型中BRAF突变率：7.2%NRAS检测KRAS/BRAF野生型中NRAS突变率

：4.8%四基因野生型比例：50.4%RR:24.2%RR:36.3%RR:38.4%RR:39.9%RR:41.2%DeRoockW,et,al.LancetOncology2010;11(8):753-62绿色代表有效患者的比例，红色代表无应答者，第一个柱状图为未检测基因人群的有效率，下半部分的柱状图代表突变型肿瘤的有效率，上半部分柱状图代表野生型肿瘤的有效率共一百三十四页新RAS状态(zhuàngtài)外显子1外显子2外显子3外显子4NRAS外显子1外显子2外显子3外显子4KRAS

12135961117146

12135961117146新型RAS突变(tūbiàn)：在KRASexon2野生型患者中，在KRAS外显子3、4或NRAS基因外显子2、3、4中仍可存在低频突变，突变比占KRASWT中近20%定义：RAS野生：

KRAS外显子2野生，且KRAS外显子3、4和NRAS外显子1、2、3、4都野生RAS突变：任意KRAS外显子2、3、4或NRAS外显子2、3、4突变共一百三十四页4.3%外显子

1外显子

2外显子

3外显子

4外显子

2外显子

3外显子

4KRASNRAS12131213611465961117146外显子

1FIRE3RAS基因突变(jīyīntūbiàn)检测1.Heinemann,etal.ESMO20134.9%3.8%2%0%突变(tūbiàn)比例突变比例KRAS外显子2野生型中：16%为RAS突变患者共一百三十四页月WT=外显子2,3和4中的KRAS和NRASWT;MT=外显子2,3或4中的任何KRAS与NRASMTPRIMEn=108OSP=0.305PRIMEn=108PFSp=0.326PRIME研究:RAS突变状态(zhuàngtài)对于帕尼单抗治疗生存影响KRAS野生RAS突变的患者，PFS及OS在数值(shùzí)上甚至不优于化疗Pan+CTCT共一百三十四页Suoyou所有转移性结直肠癌患者需检测ras突变状态（包括(bāokuò)k-ras和nras），至少k-ras外显子2状态需明确。可能的话，k-ras其他外显子（E3和E4）和nras突变状态都需明确。K-ras状态不明或者nras突变的患者不应使用西妥昔或者帕尼单抗最新NCCN指南(zhǐnán)2014版V3共一百三十四页BypassPathwaysandEGFRResistance共一百三十四页LossofExpressionofPTENPredictsCetuximabEfficacyinMetastaticCRC共一百三十四页抗EGFR单抗敏感性分子(fēnzǐ)标记EGFR的表达情况、突变(tūbiàn)情况不能预测单抗疗效全Ras、BRAF突变:抗EGFR单抗对CRC无效P-TEN在进一步临床验证中共一百三十四页1.伊马替尼其它(qítā)靶点药物共一百三十四页伊马替尼——

慢粒为一种合成的苯氨嘧啶衍生物，主要治疗慢粒和GIST慢粒的Bcr-abl嵌合蛋白(dànbái)属非受体酪氨酸激酶格列卫单药能使98%的慢粒白血病人获临床血液学的完全缓解共一百三十四页伊马替尼——

GISTGIST细胞表达(biǎodá)KIT受体酪氨酸激酶超过90%GIST患者中出现KIT突变7.5%PDGFRA(血小板衍化生长因子受体α)突变

共一百三十四页Heinrichetal.HumPathol.2002;33:484.Corlessetal.ProcAmAssocCancerRes.2003;44.AbstractR4447.GIST中KIT和PDGFRA突变(tūbiàn)细胞膜细胞质外显子11(67.5%)外显子9(11%)外显子13(0.9%)外显子17(0.5%)外显子12

(0.9%)外显子18(6.3%)KITPDGFRA79.9%Kit突变(tūbiàn),7.5%PDGFRA突变。总突变率:87.4%外显子14(0.3%)共一百三十四页GIST的突变(tūbiàn)类型与患者对格列卫治疗的反应（1）KIT外显子11突变患者：受益(shòuyì)率>90（2）KIT外显子9突变患者：受益率>70%（3）无KIT和PDGFR突变患者：受益率近40%，没有PR和CR病人（4）PDGFR突变患者（病理诊断为CD117阴性）：PR>40%ASCO2005共一百三十四页基因型可指导Glivec的治疗(zhìliáo)剂量外显子9突变(tūbiàn),治疗的剂量应为每日800mg疗效更佳而外显子11突变的患者可为每日400mgHeinrichetal,ASCO2005,Abs0007800mg400mg800mg400mg外显子11外显子9共一百三十四页除伊马替尼对CML的疗效(liáoxiào)异常显著外,大部分靶向药物的有效率基本都相对较低原因是大多数实体肿瘤都是多靶点多环节的调控过程共一百三十四页2.索拉非尼共一百三十四页63索拉非尼（Sorafenib,Nexavar）多吉美多吉美作用于RAF/MEK/ERK抑制肿瘤细胞(xìbāo)的增殖多吉美作用于VEGFR和PDGFR，抑制肿瘤(zhǒngliú)血管生成WilhelmSMetal.ClinCanRes.2003;9(suppl).AbstractA78.肿瘤细胞血管内皮细胞GrowthFactorReceptetVEGFR/PDGFR共一百三十四页06054484236302418126随机入组时间(周)

无疾病进展患者百分数00.250.500.751.00中位无进展(jìnzhǎn)生存期索拉非尼=24weeks安慰剂=12weeks危险比(S/P)=0.44p-value<0.000001索拉非尼治疗晚期肾细胞(xìbāo)癌III期临床(TARGETstrial)安慰剂(n=452)索拉非尼(n=451)CensoredobservationPFS显著延长两倍共一百三十四页Timefromrandomization(months)0410202681214161800.250.500.751.00Overallsurvival*安慰剂(n=452)索拉非尼(n=451)Censoredobservation中位生存期索拉非尼=尚未达到(dádào)安慰剂=14.7月危险比(N/P)=0.72p=0.018*DatafromEscudierB.ECCO;November3,2005;Paris,France.索拉非尼治疗晚期(wǎnqī)肾细胞癌(TARGETstrial)

总体生存期延长39%共一百三十四页OverallSurvivalSHARP试验(shìyàn)（三期）：索拉非尼治疗肝癌OS共一百三十四页亚洲(yàzhōu)：索拉非尼治疗肝癌OS共一百三十四页亚洲：索拉非尼治疗(zhìliáo)肝癌PFS共一百三十四页3.舒尼替尼

（sunitinib，Sutent）共一百三十四页舒尼替尼（sunitinib，Sutent）抑制VEGF-R2、R3和R1以及(yǐjí)血小板衍生生长因子(PDGFR-β)、KIT、FLT-3和RET的酪氨酸激酶活性对格列耐药的卫的GIST患者仍有效共一百三十四页TTP舒尼替尼对格列卫耐药GIST的治疗(zhìliáo)共一百三十四页OS舒尼替尼对格列卫耐药GIST的治疗(zhìliáo)共一百三十四页TotalDeathSunitinib190IFN-a2000369121518212427303336Time(months)00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0OverallSurvivalProbabilitySunitinib(n=375)Median:26.4months(95%CI:23.0-32.9)IFN-a(n=375)Median:21.8months(95%CI:17.9-26.9)HazardRatio=0.821(95%CI:0.673-1.001)p=0.051(Log-rank)37544/32638/28348/22942/18014/614/2nDeath/nRiskSunit37561/29546/24252/18725/14915/531/1nDeath/nRiskIFN-a舒尼替尼一线(yīxiàn)治疗晚期肾癌OS

Figlinetal.ASCO2008.Abstract5024.IFNSunitinib共一百三十四页4.凡德他尼(vandetanib)共一百三十四页凡德他尼晚期(wǎnqī)甲状腺癌EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶,以及丝氨酸/苏氨酸激酶FDA批准凡德他尼治疗滤泡性、髓样、未分化(fēnhuà)甲状腺癌，以及局部进展期和转移性乳状头状甲腺癌的孤儿药(Orphandrug)

共一百三十四页5.拉帕替尼（Lapatinib）共一百三十四页77Lapatinib

Lapatinib为口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于HER-1和HER-2与卡培他滨联合治疗(zhìliáo)Her-2过表达的晚期或转移性乳腺癌可逆转内分泌治疗和细胞毒治疗的耐药,对赫赛汀耐药的晚期乳腺癌仍然有效

N-{3-Chloro-4-[(3-fluorobenzyl)oxy]phenyl}-6-

[5-({[2(methylsulfonyl)ethyl]amino}methyl)-2-furyl]-4-quinazolinamineXiaW,etal.Oncogene.2002;21:6255-6263.共一百三十四页78LapatinibMechanismofActionMAPKAktLapatinibSosPI3KShcRasRafMAPKGrb2ATPPAktProliferationPathwaySurvivalPathwayNormalactivationbyATPActivationblockedbylapatinibSurvivalPathwayProliferationPathwayXiaW,etal.Oncogene2002;21:6255-63.RusnakDW,etal.MolCancerTher.2001;1:85-94.共一百三十四页79Lapatinib

提高(tígāo)TTP.EGF100151Study

CapecitabineLapatinib+Capecitabine0.00013Pvalue(log-rank,1-sided)10282Progressedordied18.627.1MedianTTP,wk201198No.ofpts0.57(0.43,0.77)Hazardratio(95%CI)CapecitabineLapatinib+CapecitabineGeyerCEetal.ProcAmSocClinOncol.2006:PosterPresentation.共一百三十四页6.替西罗莫司

(temsirolimus)共一百三十四页目前研究(yánjiū)的热门分子靶点Cellgrowth,proliferation,survival,metastasis,angiogenesisAkt/PKBmTORS6K1PI3K依维莫司

EGFRHER24E-BP1elF-4EProteinSynthesisPTENVEGFRVEGFppppppppCyclinDCDK4/6MAPKCellCyclePARPDNAdamageApoptosisppIGFR共一百三十四页替西罗莫司替西罗莫司(temsirolimus)，特异性抑制mTOR（哺乳类动物的雷帕霉素靶蛋白）激酶mTOR激酶是影响细胞内信号传导途径的重要成分，与调节细胞生长(shēngzhǎng)和生存有关在两项III期临床研究中延长了肾细胞癌患者的OSJClinOncol,2007,25(18suppl):共一百三十四页mTOR:肿瘤(zhǒngliú)生长控制中心共一百三十四页mTOR:血管(xuèguǎn)形成控制共一百三十四页替西罗莫司(temsirolimus)FDA批准(pīzhǔn)治疗未经治疗的晚期肾癌FDAapproval,andcurrentindicationsincludethetreatmentofpoor-riskuntreatedadvancedrenalcellcarcinomapatients共一百三十四页7.Dasatinib共一百三十四页DasatinibDasatinib是一种口服(kǒufú)多激酶抑制剂，抑制的激酶包括BCR–ABL、SRC家族激酶、c-KIT和PDGFRDasatinib和ABL的结合对构形的要求并不严格，对imatinib耐药突变细胞仍有活性共一百三十四页Dasatinib适应症伊马替尼（Imatinib/Gleevec）耐药或不能耐受的CML所有病期的成人患者对其他疗法(liáofǎ)耐药或不能耐受的费城染色体阳性的ALL成人患者共一百三十四页CDK4/6抑制剂

8.帕博昔布（palbociclib）共一百三十四页目前研究的热门(rèmén)分子靶点Cellgrowth,proliferation,survival,metastasis,angiogenesisAkt/PKBmTORS6K1PI3K依维莫司

EGFRHER24E-BP1elF-4EProteinSynthesisPTENVEGFRVEGFppppppppCyclinDCDK4/6MAPKCellCyclePARPDNAdamageApoptosisppIGFR共一百三十四页适应症Palbociclib通过抑制CDK4和CDK6酶的活性来靶向肿瘤细胞(xìbāo)，CDK4和CDK6酶可推动细胞分裂使癌细胞激增，Palbociclib也是首个获批的用于治疗乳腺癌的CDK4/6抑制剂。与来曲唑联合应用作为治疗ER阳性/HER2阴性绝经后转移性乳腺癌的一线治疗。共一百三十四页9.奥拉帕尼（Olaparib）共一百三十四页

Lynparza是一个(yīɡè)多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase](PARP)抑制剂共一百三十四页目前(mùqián)研究的热门分子靶点Cellgrowth,proliferation,survival,metastasis,angiogenesisAkt/PKBmTORS6K1PI3K依维莫司

EGFRHER24E-BP1elF-4EProteinSynthesisPTENVEGFRVEGFppppppppCyclinDCDK4/6MAPKCellCyclePARPDNAdamageApoptosisppIGFR共一百三十四页PARP抑制剂2014年12月，FDA批准了首款该作用机制的药物奥拉帕尼（品牌名：Lynparza，阿斯利康）用于难治性卵巢癌治疗。其正式获批的适应症范围比较(bǐjiào)窄，用于可能或疑似有BRCA-1或BRCA-2突变的及接受3种或更多种化疗治疗后卵巢癌进展的妇女。共一百三十四页10.美罗华（rituximab)共一百三十四页单克隆抗体(kàngtǐ)发展100%MouseProtein34%MouseProtein10%MouseProtein100%HumanProteinMouseFullyHumanHumanizedChimericcetuximabmatuzumabpanitumumabmousehuman共一百三十四页美罗华（rituximab)抗CD20人鼠嵌合抗体美罗华（R-CHOP）已成为治疗(zhìliáo)滤泡性和弥漫大B细胞性NHL的标准治疗方法

共一百三十四页美罗华作用(zuòyòng)的机制ADCC（抗体(kàngtǐ)依赖的细胞毒作用）CDC（补体依赖的细胞毒作用）直接抗肿瘤作用（凋亡）与化疗协同作用共一百三十四页Overallsurvivalwith18-monthmedianfollow-up1.00.80.60.40.20.0Survivalp=0.020 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3NoatriskR-CHOP 169 159 138 81 32 0CHOP 159 138 111 64 24 0YearsR-CHOPCHOPNEngJMed2002:346:235共一百三十四页11.赫赛汀（Herceptin)共一百三十四页Her-2是一种原癌基因，与乳腺癌细胞增殖有关约25～30%的乳腺癌Her-2过度表达Her-2的过度表达的乳腺癌患者(huànzhě)生存期短，预后差是乳腺癌治疗的理想靶点正常过表达Her-2共一百三十四页HER2是乳腺癌的独立预后(yùhòu)因子分类中位生存期HER-2阳性3年HER-2阴性6～7年共一百三十四页HER2阳性是乳腺癌的独立预后(yùhòu)因子1.000.750.500.250累计生存率024487296120144无扩增扩增基因扩增:>10拷贝数无基因扩增:<3拷贝数临界值:不包括死亡时间(月数)Logrankp<0.001淋巴结阴性100806040200

0122436486072死亡时间(月数)HER2基因<3拷贝数HER2基因³3拷贝数对数秩检验p=0.001淋巴结阳性SeshadriRetal.JClinOncol1993;11:1936RossJS,FletcherJA.StemCells1998;16:413无病生存(shēngcún)概率共一百三十四页HER2过表达型内脏转移率显著(xiǎnzhù)高于其他亚型Metzger-FilhoO,SunZ,VialeG,etalJournalofclinicaloncology,2013,31(25):3083-3090.内脏(nèizàng)转移（%）时间（年）P=0.003共一百三十四页HER2阳性早期乳腺癌辅助(fǔzhù)治疗进展CMF蒽环类紫杉(zǐshān)类靶向治疗CALGB研究110年DFS：35%NSABPB15研究210年DFS：43%BCIRG001研究310年DFS：62%HERA研究48年DFS：76%1Weiss,R.B.,etal.(2003).JClinOncol21(9):1825-1835.2Fisher,B.,etal.(1990).JClinOncol8(9):1483-1496.3Mackey,J.R.,etal.(2013).LancetOncol14(1):72-80.4GoldhirschA,etal.ESMO2012:LBA6;SABCS2012:S5-2无病生存1970s1980s1990s2000s共一百三十四页

HER-2检测(jiǎncè)方法比较

操作和判读方法与IHC相似同时可以(kěyǐ)进行组织学评估与FISH检测结果相关性高

准确、重复性好与疗效相关性好需置备荧光显微镜等设备操作者需非常有经验检测费用较高

成熟的技术

快速同时得到许多病例结果

读片较为简单成本低免疫组织化学（IHC）检测HER2受体蛋白过度表达显色原位杂交(CISH）乳腺癌HER2检测指南,中华病理学杂志，2009;38(12):1-4.检测HER2基因扩增的水平荧光原位杂交(FISH）检测HER2基因扩增的水平共一百三十四页HER2阳性(yángxìng)判定标准乳腺癌HER2检测结果判读(pàndú)标准1.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.BreastCancer.V3.2012.2.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.BreastCancer.V3.2013.2013最新NCCN指南对HER2阳性判定标准进行了修改，将FISH检测阳性阈值降到2.0，即FISH≥2.0即可判定为HER2阳性，应接受抗HER2治疗共一百三十四页HER2阳性判定(pàndìng)标准WolffAC,HammondME,HicksDG.JClinOncol.2013;31:3997-4013.2013最新ASCO/CAP指南对HER2阳性判定标准(biāozhǔn)进行了修改，将IHC和FISH检测阳性阈值降到分别降至10%和2.0：2007年ASCO/CAP指南2013年ASCO/CAP指南IHC阳性>30%的肿瘤细胞膜强染色>10%的肿瘤细胞膜强染色ISH阳性HER2/CEP17比值>2.2平均HER2拷贝数>6个HER2/CEP17比值≥2.0，直接判定为HER2阳性HER2/CEP17比值<2.0，平均HER2拷贝数≥6.0个，直接判定为HER2阳性HER2/CEP17比值<2.0，平均HER2拷贝数4.0-6.0之间，还需进行IHC再检测共一百三十四页中国患者(huànzhě)HER2检测阳性率情况3+0/1+2+IHCCISH重新(chóngxīn)检测-+24％20％CISH重新检测+38％19.5％复旦大学附属肿瘤医院、中山医大学肿瘤医院、浙江大学第二附属医院、苏州大学第一附属医院、307医院5家中心270例前瞻性乳腺癌病例研究结果汇总共一百三十四页作用机理：拮抗HER-2生长信号传递加速HER-2蛋白受体的内化和降解ADCC作用增强免疫细胞攻击和杀伤(shāshāng)肿瘤靶细胞下调血管内皮生长因子和其他血管生长因子95%人源化，具有(jùyǒu)高度亲和性、特异性，显著降低免疫原性赫赛汀（Herceptin)共一百三十四页赫赛汀（Herceptin)用于治疗HER2阳性乳腺癌MBC：生存率提高达45%EBC：复发(fùfā)风险降低52％MBC,转移性乳腺癌;EBC,早期(zǎoqī)乳腺癌共一百三十四页赫赛汀（Herceptin)单药治疗乳腺癌的有效率仅21%与化疗联合效果好联合辅助(fǔzhù)化疗能提高治愈率,降低复发风险,明显延长PFS联合新辅助治疗提高有效率共一百三十四页赫赛汀已成为(chéngwéi)HER2阳性乳腺癌的基础治疗1stlineHO648gM77001USOncologyBCIRG007CHATTAnDEMRHEARelapse2nd+linesGBG-26BO17929EGF104900Numerous

PhaseIIstudiesMBCProgressionHERANSABPB-31NCCTGN9831BCIRG006AdjuvantNOAHMDACCGeparQuattroNumerousPhaseIIstudiesNeoEBCHER2,humanepidermalgrowthfactorreceptor2

EBC,earlybreastcancer;MBC,metastaticbreastcancer共一百三十四页无论肿瘤(zhǒngliú)大小，赫赛汀均显示DFS获益Slamonetal2006

Perezetal2007;Smithetal2007>2-5cmBCIRG006>2-5cm>5cm0.00.52.51.01.52.00-2cmN9831/B-310-2cm>5cmAC

DH<2cmDCarboH<2cm≥2cm≥2cmFavoursHerceptinFavoursnoHerceptinHRHERADFS,disease-freesurvival共一百三十四页无论淋巴结情况(qíngkuàng)，赫赛汀均显示DFS获益N,node1-3+nodesFavoursHerceptinFavoursnoHerceptin0.00.52.51.01.52.01-3+nodes≥4+nodesNotassessedN9831/B-31N-4-9+nodes>10+nodesDCarboHN-N+N+BCIRG006N-AC

DHN-HERAHRSlamonetal2006

Perezetal2007;Smithetal2007共一百三十四页无论年龄大小(dàxiǎo)，赫赛汀均显示DFS获益35-49years0.00.52.51.01.52.0HERA<35years50-59years≥60yearsN9831/B-31<40years≥60years40-49years50-59yearsFavoursHerceptinFavoursnoHerceptinHRPerezetal2007;Smithetal2007共一百三十四页12.贝伐单抗

Bevacizumab共一百三十四页VEGFfamilyligandsandreceptors

BiochemicalSocietyTransactionsBiochem.Soc.Trans.(2003)31,1171-1177共一百三十四页AngiogenesisRoleinTumorGrowth共一百三十四页共一百三十四页Bevacizumab

93%人源化能够识别多种VEGF

阻断VEGF信号传导

阻断肿瘤血管(xuèguǎn)生成Bevacizumb–P–PP–P–VEGFXGrowthProliferationMigrationSurvivalX共一百三十四页贝伐珠单抗维持治疗的机制：

肿瘤组织中VEGF持续并稳定(wěndìng)表达VEGFVEGFbFGFTGFβ-1VEGFbFGFTGFβ-1PLGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGFPleiotrophin共一百三十四页贝伐珠单抗mCRC维持治疗(zhìliáo)相关研究贝伐珠单抗+卡培他滨初始未治疗的mCRC患者

贝伐珠单抗

+XELOX

(6周期)STOPandGO贝伐珠单抗单药贝伐珠单抗

+XELOX

(6周期)MACRO贝伐珠单抗+厄洛替尼贝伐+FOLFOX7/XELOX2/FOLFIR(6~12周期)DREAM贝伐+XELOXCAIRO3贝伐+卡培他滨贝伐

5-FU/LV或卡培他滨XELOX/FOLFOX+贝伐再次诱导直至二次进展PD1AIO0207*PD1*正在进行的研究XELOX/FOLFOX+贝伐诱导(24周)贝伐珠单抗+XELOX共一百三十四页维持治疗(zhìliáo)研究：CAIRO3（2013ASCO）KoopmanM,etal.2013ASCOAbstract3502.维持治疗(zhìliáo)卡培他滨625mg/m2bid,连续贝伐珠单抗7.5mg/kgiv,d1,q3w研究前诱导治疗：XELOX+贝伐q3wx6卡培他滨1000mg/m2bid,op.d1-14奥沙利铂130mg/m2iv,d1贝伐珠单抗7.5mg/kgiv,d1观察R卡培他滨+贝伐珠单抗PD再次使用XELOX+贝伐PDPFS1PFS2组织学确认的mCRC年龄≥18岁WHOPS0-16个周期XELOX+贝伐一线治疗后SD/RR可进一步接受XELOX+贝伐治疗转移灶不可接受根治性切除(N=558)主要研究终点：PFS2TT2PD共一百三十四页贝伐珠单抗+低剂量卡培他滨

(8.5个月PFS1)优化一线治疗(zhìliáo)：贝伐珠单抗联合卡培他滨维持CAIRO3一线(yīxiàn)治疗总PFS:13个月贝伐珠单抗+XELOX

(4.5

个月诱导)PD10月71312345689101112共一百三十四页Bevacizumab联合(liánhé)GP(GEM/DDP)方案在一线治疗晚期非鳞癌的NSCLC的Ⅲ期临床研究，延长PFSJClinOncol,2007,25(18suppl)Bevacizumab——NSCLC共一百三十四页Bevacizumab——NSCLCE4599试验(shìyàn):

贝伐单抗+紫杉醇+卡铂治疗ⅢB期和Ⅳ期的非鳞NSCLC与单纯化疗相比可使有效率从10%提高到27%中位无进展生存期从4.5个月提高到6.4个月中位生存时间从10.2个月提高到12.5个月共一百三十四页NCCNGuidelines:RCC(v.1.2009)RelapseorStageIVandmedicallyorsurgicallyunresectableClinicaltrialSunitinib[1]Temsirolimus([1]forpoor-

prognosispatients,[2B]forselectedpatientsofotherriskgroup