膀胱癌生物治疗

膀胱癌的生物(shēngwù)治疗北京大学第三医院泌尿外科黄毅共四十二页肿瘤细胞逃避免疫攻击(gōngjī)的机制

肿瘤抗原表达缺陷/抗原调变,且异质性肿瘤细胞MHCÑ类分子表达下降或缺如肿瘤细胞产生(chǎnshēng)的细胞因子的负性调节作用肿瘤细胞能自发分泌免疫抑制性因子,如TGF2BIL210、血管内皮生长因子(VEGF)等,可抑制T细胞的分化,促进Th12Th2平衡向Th2漂移,并下调T细胞黏附或/和共刺激分子的表达,诱导对肿瘤特异性CTL的耐受。共四十二页黏附分子/共刺激分子缺陷肿瘤细胞表面的黏附分子/共刺激分子的表达往往缺陷,使得(shǐde)T细胞活化过程中缺乏第二信号而不能被有效激活,不能激发起有效的抗肿瘤免疫应答.抑制性免疫细胞亚群的作用,近年来被广为研究的调节性T细胞(RegulatoryTcells,Treg),肿瘤相关巨噬细胞(Tumor2associatedmacrophages,共四十二页

生物治疗：通过调动宿主的天然防卫机制或

给予机体某些物质(wùzhì)，而获得抗肿瘤效应。始于80年代初期，其标志是1982年Oldham提出的生物反应调节剂（BiologicalResponseModifier）即BRM理论BRM的基本理论依据是肿瘤发生、发展中机体防御系统和肿瘤细胞之间失去平衡,并通过调动机体固有防御能力去抵抗肿瘤共四十二页

细胞因子是由免疫细胞（淋巴细胞、单核-巨噬细胞）和相关细胞（纤维母细胞、内皮细胞等）产生的一类调节细胞功能的高活性多功能蛋白质多肽。通过(tōngguò)自分泌及/或旁分泌方式完成细胞自身功能，参加复杂的细胞-细胞调节网络，调节细胞的生长分化和免疫功能。细胞因子（Cytokine）治疗(zhìliáo)共四十二页IL-2抗肿瘤效应(xiàoyìng)的研究历史NCI的StephenRosenberg首次报道了25例晚期黑色素瘤和肾癌病人经大剂量IL-2加LAK细胞治疗后，有效率达44%。这一成绩轰动了世界并开创了IL-2及其所诱导细胞治疗肿瘤的临床应用。经十几年的临床实践和全世界各大研究所和医院的努力(nǔlì)，IL-2的应用范围在不断拓展、适应症不断扩大、治疗方案推陈出新。1985年新英格兰杂志共四十二页IL-2分子生物学特点(tèdiǎn)1976年首次发现IL-2，最初被认为是T细胞生长因子，现在发现其为T辅助细胞Th1的产物(chǎnwù)。人IL-2基因位于4号染色体。受体细胞：T细胞、B细胞、NK细胞、巨噬细胞共四十二页IL-2分子生物学特点(tèdiǎn)IL-2是由133个氨基酸组成(zǔchénɡ)的糖蛋白，分子量15.4kDa。APTSSSTKKTKQLNYNFTMPKCKLLEQTALKHNLLPQKLEEEKNPLKTRFTDMLGNLLLIMLLMELQNLVEELFNKSQALIVPRLHNEDRSLINIALETKSGTEDAYECMFTERNLVITFIFTIWISQCTLTSNH2CHOCOOHSS共四十二页IL-2水平(shuǐpíng)的临床意义IL-2与免疫(miǎnyì)IL-2与肿瘤

参考值：28.09-38.69pg/ml共四十二页IL-2与免疫(miǎnyì)IL-2是免疫调节的核心(héxīn)物质抗病能力↑IL-2↓或缺失免疫应答异常反复感染病情加重

IL-2↑免疫功能↓免疫功能↑肿瘤发生共四十二页IL-2与肿瘤(zhǒngliú)IL-2水平低下易致肿瘤发生、转移(zhuǎnyí)和复发IL-2用于肿瘤的生物治疗肿瘤治疗方法手术化疗放疗生物治疗共四十二页IL-2抗肿瘤机制(jīzhì)IL-2TCTL肿瘤(zhǒngliú)NKLAK免疫球蛋白TTNF、γ干扰素NKBTNKBB共四十二页IL-2的抗肿瘤机制(jīzhì)诱导产生细胞(xìbāo)毒性T淋巴细胞（CTL）；诱导淋巴细胞转化为淋巴因子激活的杀伤细胞即LAK细胞；促进自然杀伤细胞（NK）的增殖；促进B淋巴细胞的增殖与分化，使机体产生体液免疫，分泌包括抗体在内的免疫监视分子；促进TNF-

、IFN-γ、IL-6等其它免疫因子的产生与释放。共四十二页IL-2应用(yìngyòng)范围肾癌、膀胱癌，肺癌、乳腺癌、肝癌、直肠癌等恶性肿瘤的治疗，癌性胸腹水的控制手术前后及放疗、化疗后的治疗，增强(zēngqiáng)机体免疫功能微小残留病灶清除感染性疾病共四十二页IL-2在膀胱癌治疗(zhìliáo)中的作用共四十二页膀胱癌的局部(júbù)免疫治疗多中心生长特点手术(shǒushù)是膀胱移行细胞癌的主要治疗方法术后6－12个月内复发率高达40－70％防治肿瘤复发是提高膀胱肿瘤治疗水平的关键卡介苗（BCG）膀胱内灌注疗法公认为预防膀胱癌复发的有效方法共四十二页BCG膀胱灌注(guànzhù)预防肿瘤复发机理BCG膀胱(pángguāng)灌注非特异性炎症反应内源性IL-2内源性IFNT淋巴细胞TNF等细胞因子巨噬细胞清除体内残存肿瘤细胞共四十二页BCG免疫治疗的缺陷(quēxiàn)毒副反应多

90％病人出现膀胱炎：排尿困难、尿路刺激、血尿等20％病人出现发热和浑身不适1％病人出现全身性结核BCG治疗没有标准方案，BCG致免疫性不同和给药方法的不同而使疗效(liáoxiào)差距很大。共四十二页IL-2膀胱(pángguāng)灌注预防肿瘤复发机理IL-2膀胱(pángguāng)灌注BCG膀胱灌注非特异性炎症反应内源性IL-2内源性IFNT淋巴细胞TNF等细胞因子巨噬细胞清除体内残存肿瘤细胞共四十二页IL-2联合(liánhé)BCG灌注后TNF水平20例膀胱癌患者(huànzhě)术后15日行膀胱灌注BCG组：单用BCG120mg＋20mlNSBCG+IL-2组：BCG60mg+20mlNSIL-22万IU＋20mlNS1次/周×6次

中华泌尿外科杂志，1998，vol19,4共四十二页IL-2联合(liánhé)BCG灌注后TNF水平灌注后24小时内灌注后1周血TNF水平尿TNF水平血TNF水平尿TNF水平IL-2＋卡介苗明显↑明显↑明显↑明显↑卡介苗无明显↑明显↑无明显↑无明显↑BCG仅增加膀胱局部的免疫功能，对机体全身的免疫状态影响小IL-2联合BCG不仅增强局部免疫功能，而且提高(tígāo)全身免疫状态，并能维持较长时间中华泌尿外科杂志，1998，vol19,4共四十二页IL-2联合BCG灌注(guànzhù)后cAMP水平组间P<0.01Mmol/lcAMP含量(hánliàng)和淋巴细胞的免疫功能成正比cAMP诱导肿瘤分化，下调癌基因表达，从而降低复发率共四十二页IL-2联合(liánhé)BCG灌注后复发率复发率AnnHematol,1995;71:175-179P<0.05P<0.01共四十二页IL-2联合BCG膀胱(pángguāng)灌注优势预防膀胱癌复发(fùfā)的疗效优于BCG全身毒副反应减轻IL-2与BCG联合应用，更好地改善机体细胞免疫状态，提高肿瘤细胞对免疫反应的应答，显著增强疗效，减少毒副反应中华泌尿外科杂志，1998，vol19,4共四十二页IL-2联合BCG膀胱(pángguāng)灌注适用人群高复发(fùfā)或恶化可能性的浅表性膀胱癌患者获得部分缓解的浅表性膀胱癌患者局部进展性膀胱癌经系统化疗后的微小残留病变共四十二页IL-2在清除膀胱癌

残留病灶(bìngzào)中的探讨共四十二页IL-2与微小(wēixiǎo)残留病灶围手术(shǒushù)期肿瘤化疗后IL-2在低肿瘤负荷时效应最强，可有效杀灭残留肿瘤细胞，减少转移和复发共四十二页围手术(shǒushù)期患者的免疫功能肿瘤患者（免疫(miǎnyì)功能↓）手术免疫功能进一步术后1周，细胞免疫功能明显降低术后2周才开始逐渐恢复

术后2周是及时杀灭肿瘤细胞，抑制其生长、分化、浸润和转移的关键时机术中发生隐匿的微小转移或肿瘤脱落和扩散术后局部或远处复发共四十二页围手术期应用(yìngyòng)IL-2的机制IL-2全身和局部免疫(miǎnyì)功能原位抑制肿瘤细胞的生长、浸润肿瘤处于相对“低能”状态调动恢复术前术后改善手术引起的免疫抑制减少术中播散清除残留病灶减少肿瘤转移和复发提高长期生存率减少术后并发症共四十二页应用(yìngyòng)方案低剂量方案(fāngàn)

欣吉尔0.6×106IU/m2/d×3天，皮下注射。中剂量方案

欣吉尔2×106IU/m2/d×3天，皮下注射。停止注射后24-36小时内手术术后一周内重复1次上述相同治疗方案共四十二页围手术期应用IL-2改善(gǎishàn)免疫功能IL-2组对照组淋巴细胞T淋巴细胞******术后天数淋巴细胞数（n/mm3）*P<0.001Oncology1996;53:263-26850例癌症(áizhènɡ)患者，术前IL-218MIU/天×3天共四十二页围手术期应用(yìngyòng)IL-2减少术后并发症IL-2组对照组感染发生率4.1%15.4%伤口渗出015.4%总发生率4.1%30.8%Oncology1996;53:263-268共四十二页围手术期应用(yìngyòng)IL-2提高生存率存活(cúnhuó)时间（月）存活率（％）对照组IL-2组Oncology1996;53:263-268共四十二页IL-2在肿瘤化疗(huàliáo)后的应用共四十二页肿瘤化疗(huàliáo)后清除残留病灶欣吉尔给药方案低剂量方案：欣吉尔0.6×106IU/m2/d，皮下注射，1次/日，5次/周，连用4周休2周。重复上述疗程(liáochéng)，共用半年。中剂量方案：欣吉尔1.5-2×106IU/m2/d，静脉或皮下注射，1次/日，连用10天，欣吉尔0.6×106IU/m2/d，皮下注射，1次/日，5次/周，连用4周休2周。重复上述疗程，共用半年。

共四十二页安全性分析(fēnxī)共四十二页注意个体差异用药(yònɡyào)时剂量应从小到大根据病人反应调整剂量大小和疗程长短禁忌症：对IL-2过敏者及不能耐受本药之副反应者禁用注意事项共四十二页与其他(qítā)免疫调节药物的比较共四十二页药理作用IL-2

胸腺五肽TCTL肿瘤(zhǒngliú)NKLAK免疫(miǎnyì)球蛋白TTNF、γ干扰素NKBTNKBB共四十二页药理作用IL-2胸腺五肽T细胞促进T细胞增殖、分化，诱导产生CTL和LAK；促进T细胞分泌TNF、γ干扰素等促进T细胞成熟NK细胞促进NK细胞增殖，活性增强；诱导NK细胞转化为LAK细胞促进NK细胞活性增强B细胞促进B