呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考课件

呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考2社区获得性肺炎（CAP）医院获得性肺炎（HAP）慢性阻塞性肺病急性加重（AECOPD）吸入性肺炎支气管扩张合并感染肺脓肿脓胸阻塞性肺炎肺部感染主要类型呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考抗菌药物应用基本思路需要用抗生素吗？选什么药？病原体及其耐药情况患者病情药物怎么用？疗效判断及应对多重耐药（MDR）时代的抗菌治疗主要内容呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考从感染部位彻底清除细菌减少病人个体携带耐药菌数治愈病人减少耐药菌的选择性减少耐药菌的传播应用抗菌药物的目的呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考细菌性感染，方有指征使用抗菌药物应根据病原体及药敏实验选用抗菌药物应按照药物的抗菌活性及药代动力学选用抗菌药物治疗方案应结合患者病情、病原菌种类、抗菌药物特点--上海市《抗菌药物临床应用指导原则》实施细则（试行）抗菌药物使用的基本原则呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考6获得血液、体液、组织液等阳性培养和药敏结果前，临床医生须根据病史、症状、体征以确定感染部位、感染性质等，来制定用药方案，称之为经验性治疗。肺部感染的临床特点缺乏特异性，因此经验性治疗具有重要地位，某些情况人应积极作病原学检查，并根据药敏选药。经验性治疗呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考7经验性治疗不等于随意用药，也必须遵循一定的原则!

呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考8抵抗感染不良反应吸收、分布、

代谢、排泄耐药杀灭抗菌药物患者病原菌抗菌药物使用思路呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考9最可能的病原体及其耐药性某类（种）感染病原谱及其流行病学分布规律当地耐药情况MDR危险因素既往耐药菌感染病史临床病情严重程度免疫状态用药限制因素（肝、肾功能）抗生素知识循征医学证据经验性治疗呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考肺炎起病地点及病原谱CAPHCAPHAP/VAPMorbidityandMortalityRiskofMDRPathogensLOSHospitalChargesLOS,lengthofstay;MDR,multidrugresistant.

CravenDE.CurrOpinInfectDis.2006;19:153-160.呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考11社区获得性肺炎（Community-acquiredpneumonia，CAP）是指在医院外所患的感染性肺实质炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后平均潜伏期内发病的肺炎,占肺部感染的90%以上。临床诊断依据：①新近出现的咳嗽、咳痰，或原有呼吸道症状加重，并出现脓性痰；伴或不伴胸痛。②发热；③肺实变体症和（或）湿性罗音；④WBC＞10×109/L或<4×109/L，伴或不伴核左移⑤胸片检查示片状，斑片状侵润阴影或间质性改变，伴或不伴胸腔积液。呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考12

CAP的病原体我国肺炎链球菌及流感嗜血杆菌仍为常见的致病细菌非典型病原体尤其是肺炎支原体也占较高的比例有一部分为非典型病原体和细菌混合感染

--刘又宁，陈民钧，赵铁梅,等。中国城市成人社区获得性肺炎665例病原学多中心调查。中华结核和呼吸杂志，2006，29：3-8.呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考13医院获得性肺炎（hospital-acquiredpneumonia,HAP）是指患者入院时不存在、也不处于感染潜伏期，而于入院48小时及以后发生的肺炎。诊断依据：1，发热超过38℃2，血白细胞增多或减少3，脓性分泌物4，X线检查出现新的或进展的肺部浸润影呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考VAP：气管插管48-72h后发生的肺炎，某些病情加重而需要插管的HAP患者，其处理与VAP相似HCAP：下列肺炎最近90天内在急性护理医院住院时间≥2天居住在护理之家或长期护理机构近期接受静脉抗菌药物治疗、化疗或在近30天内接受过伤口护理在医院或门诊部接受透析治疗ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考15

HAP的抗菌治疗-病原体早发HAP入院后48小时到5天内发生的肺炎病原菌多为内源性，为非耐药病原体晚发HAP入院后5天或5天以上发生的肺炎病原菌通常来源于定植于口咽部或胃内容物的菌群，多由耐药病原体引起--张静，瞿介明。早发与晚发医院获得性肺炎致病原的构成与治疗策略。中华结核和呼吸杂志，2008，31（3）：238－240。呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考16HAP的抗菌治疗-病原体--张静，瞿介明。早发与晚发医院获得性肺炎致病原的构成与治疗策略。中华结核和呼吸杂志，2008，31（3）：238－240。呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考17门诊病人 40-50%病原体不明肺炎链球菌9～20％，所有痰培养的病人肺炎支原体13～37％，所有血清学的病人肺炎衣原体17%嗜肺军团菌0.7～13%住院但不入ICU肺炎链球菌20～60％流感嗜血杆菌3~10%金黄色葡萄球菌、GNB肠杆菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、病毒＜10%入ICU肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌金黄色葡萄球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、假单胞菌病情严重度和病原体：CAP呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考18患者特点和病原体

CAP老年人：GNB、厌氧菌以及耐药菌增多免疫抑制宿主某个细菌定植特定细菌感染的危险因素：--中华医学会呼吸病学分会。社区获得性肺炎诊断和治疗指南。中华结核和呼吸杂志，2006，29：651-5.呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考患者特点和病原体AECOPD病原体 I期 II期 III期

(FEV150%) (50%<FEV1>35%) (FEV1<35%)肺炎链球菌和其他G+球菌 47% 27% 23%流感嗜血杆菌、 莫拉卡他菌 23% 33% 13%肠杆菌、假单胞菌属 30% 40% 63%呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考病原体耐药性评估重症≠耐药MDR病原体危险因素延长的住院时间（5天及以上）曾在健康护理相关机构住院最近使用过较长时间的抗生素治疗20呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考PRSP感染的危险因素age<2yearsor>65yearsβ‐lactamtherapywithintheprevious3monthsAlcoholismmedicalcomorbiditiesimmunosuppressiveillnessortherapyexposuretoachildinadaycarecenter--MandellL,etal.CID2007;44呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考ESBLs的危险因素医院感染危险因素近期抗生素应用史抗生素的累积暴露量

慢性病医疗机构住院史

近期住院史

≥65岁

男性社区发病的大肠埃希菌感染的危险因素和医疗服务有关

留置导尿管抗感染药物应用史

Ben-AmiR,etal.ClinInfectDis.2009;49:682Pateletal.JAntimicrobChemother.2011;66:1600Rodríiguez-BanoJ,etal.ClinInfectDis.2010;50:40呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考病原体耐药性评估-当地流行病学情况HuangC,etal.IntJAntimicrobAgents2012;40(suppl1):S4呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考参考当地流行病学与药敏2006年不同地区4岁以下儿童肺炎链球菌青霉素的耐药性地区StrainsPSSP(%)PISP(%)PRSP(%)MIC50(μg/ml）MIC90(μg/ml)MICrange(μg/ml)北京152518.856.2240.016-4上海698.137.154.8240.008-4深圳广州6915.311.956.2240.016-8沈阳3051.69.738.70.06440.008-4南京626.78.385.0440.008-8浙江3024.144.831140.008-4武汉804.5689.6440.016-4成都6920.922.456.7180.016-8呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考根据病原体及其耐药性选择药物病原菌判断为革兰阴性菌肠杆菌科ESBLs、AmpC阴性三代头孢ESBLs阳性碳青霉烯、酶抑制剂合剂AmpC阳性碳青霉烯、四代头孢碳青霉烯耐药药敏选择或联合非发酵菌呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考时间浓度性

浓度依赖性抗生素的药理学特征

时间浓度Cmin(谷浓度)Cmax(峰浓度)Cmax:MIC氨基糖甙类氟喹诺酮类利奈唑胺达托霉素替加环素青霉素类头孢菌素类碳青霉烯类大环内酯类万古霉素克林霉素AUC:MICRybakMJ.AmJMed2006;119:S37PAE

MICAUCT>MIC呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考T>MIC依赖于给药频率日剂量相同呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考头孢他啶8h0.5h输注;2h输注

T>MIC上升呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考1，T≤37.8℃；2，心率≤100次／分；3，呼吸频率≤24次／分；4，血压：收缩压≥90mmHg;5，动脉血氧饱和度≥90%或PaO260mmHg;6，能够口服进食；7，精神状态正常。肺炎临床稳定标准呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考30如用药72小时症状未改善，主要原因为：药物未能覆盖致病菌，或细菌耐药；特殊病原体感染如真菌；出现并发症或存在影响疗效的宿主因素；非感染性疾病误诊为肺炎；药物热。肺炎未改善的可能原因呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考31MDR时代肺部感染的经验性治疗革兰阳性菌：MRSA，MRSE,VRSAVREPRSP革兰阴性菌：多重耐药的铜绿假单胞菌泛耐药不动杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌产ESBL、AmpC酶的肠杆菌科细菌

“noeffectivetherapy"and

the”post-antibioticera”呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考32BADBUG,

NODRUG,

NOESKAPEEnterococcusStaphylococcusKlebsiellaAcinetobacterPseudomonasEnterobacter呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考1940s2000s青霉素窄谱头孢菌素广谱头孢菌素碳青霉烯类抗生素AmpCβ-内酰胺酶超广谱β-内酰胺酶

(ESBLs)碳青霉烯酶青霉素酶广谱β-内酰胺酶金黄色葡萄球菌,流感嗜血杆菌,奈瑟淋球菌卡他莫拉菌,霍乱弧菌,肠杆菌科细菌铜绿假单胞菌,不动杆菌肠杆菌科细菌

铜绿假单胞菌不动杆菌b-内酰胺酶介导的耐药:在临床实践中的演进CourtesyofGianMariaRossolini呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考产ESBL菌株对头孢曲松和头孢他定

的敏感性HuangC,etal.IntJAntimicrobAgents2012;40(suppl1):S4呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考中国大肠埃希菌的耐药情况

2000-2009,Mohnarin/CHINETXiaoY,etal.DrugResUpdate2011;14:236%呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考中国肺炎克雷伯杆菌的耐药情况

2000-2009,Mohnarin/CHINETXiaoY,etal.DrugResUpdate2011;14:236%呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考2011年15家医院11860株大肠埃希菌耐药率（%）对哌拉西林、氟喹诺酮类、庆大霉素和头孢噻肟的耐药率高（50%以上）对碳青霉烯类、两种酶抑制剂复方、磷霉素和阿米卡星的耐药率低呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考2011年15家医院6981株克雷伯菌属耐药率（%）对亚胺培南和美罗培南的耐药率上升呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考中国肠杆菌科细菌的耐药情况CTX-M广泛流行并且是最主要的ESBL类型CTX-M-14和-15最常见已检出大量质粒介导的酶对亚胺培南和美罗培南的耐药率上升，但是耐碳青霉烯的肠杆菌科细菌仍少见喹诺酮类耐药率全球最高质粒介导的耐药高度流行XiaoY,etal.DrugResUpdate2011;14:236呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考肠杆菌科细菌菌血症的死亡率ESBL(+)vsESBL(-)Schwaber&CarmeliJAntimicrobChemother2007;60:913呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考获得性碳青霉烯酶:菌种分布MiriagouV,etal.ClinMicrobiolInfect.2010:16:112病原体MBLs(classB)ClassAKPC(GES)OXA(classD)铜绿假单胞菌++++鲍曼不动杆菌+++不动杆菌++肠杆菌科肺炎克雷伯菌++++大肠埃希菌+++奇异变形杆菌++产酸克雷伯菌++肠杆菌++弗罗德枸橼酸杆菌++呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考2011年15家医院6012株铜绿假单胞菌耐药率（%）呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考2011年15家医院6723株不动杆菌属(鲍曼不动88.6%)

细菌的耐药率（%）对多黏菌素的耐药率低对亚胺培南、美罗培南的耐药率＞60%（

）对两种舒巴坦合剂的耐药率

（40%-60%）对多数抗菌药的耐药率＞60%呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考KumarA,etal.CritCareMed2006;34:1589Fractionoftotalpatients0-0.490.5-0.991-1.992-2.993-3.994-4.995-5.996-8.999-11.9912-23.9924-35.99>360.00.20.40.60.81.0SurvivalfractionCumulativeeffectiveantimicrobialinitiationTimefromhypotensiononset(hours)抗感染治疗延误将升高死亡率呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考Lunaetal020406080100IbrahimetalAlvarez-LermaRelloetalAppropriatetherapyInappropriatetherapyGarnacho-MonteroetalVallésetalRelloetal.AmJRespirCritCareMed1997;156:196;Alvarez-Lerma.IntensiveCareMed1996;22:387Ibrahimetal.Chest2000;118:146;Lunaetal.Chest1997;111:676Garnacho-Monteroetal.CritCareMed2003;31:2742;Vallésetal.Chest2003;123:1615死亡率

(%)vs.

合适的治疗呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考起始充分治疗

(InitialAdequateTherapy)选用正确的抗生素(合适的药物=致病病原体对治疗药物敏感)恰当治疗(Appropriate)正确的计量正确的给药方式以确保能穿透作用于感染部位如有必要，需联合用药AmericanThoracicSocietyInfectiousDiseaseSocietyofAmerica.AmJRespirCritCareMed.2005;171(1):388-416.目标：覆盖可能的病原菌提高患者的生存率+呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考决定降阶梯转换时机的重要评估参数病原学结果临床治疗反应一旦获得了可靠的病原学结果(48-72h)，则应立即降阶梯简化联合方案或调整药物种类，换用高敏、窄谱、低毒的抗菌药物由于现有临床检验水平的局限性，药敏结果相对滞后，甚至得不到明确病原学和药敏结果，因此，除特异性的病原学诊断依据外，患者的临床治疗反应也是降阶梯转换时机的重要评估参数初始治疗有效时，常在治疗48-72h后临床反应有改善或蔡少华等.中国药物应用与监测.2007;2:1-3呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考碳青霉烯类药物抗菌活性更强碳青霉烯类药物的分子小于头孢菌素类，且分子极性为兼性，使药物能快速穿过G-菌的细胞膜对青霉素结合蛋白(PBP)具有高度亲和力对细菌产生的β内酰胺类稳定碳青霉烯类药物比青霉素类和头孢菌素类药物的抗菌谱更广、抗菌活性更强1.MohammedI.El-Gamaletal.CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2010,10,1882-1897呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考碳青霉烯类药物分类根据药物的抗菌谱，碳青霉烯类药物可分为以下三类：分类抗菌谱针对感染类型药物第1类广谱抗菌药物，但对非发酵菌如铜绿假单胞菌、不动杆菌的抗菌活性有限社区获得性感染厄他培南第2类广谱抗菌药物，对非发酵G-菌具有抗菌活性医院获得性感染亚胺培南美罗培南帕尼培南比阿培南多利培南第3类广谱抗菌药物，对MRSA具有抗菌活性——PZ-601(药物尚在研发中)1.MohammedI.El-Gamaletal.CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2010,10,1882-1897呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考亚胺培南治疗铜绿假单胞菌感染，

内毒素释放最低，危害最小抗菌药物1/2*MIC2*MIC内毒素释放量(μg/2ml)诱导死亡率内毒素释放量(μg/2ml)诱导死亡率对照组0.20%0.20%亚胺培南1.117%0.20%美罗培南12.0100%1.417%头孢他啶6.9100%7.5100%头孢唑兰4.9100%5.0100%铜绿假单胞菌与受试药物在37℃条件下培养2h，测定细菌内毒素的释放量并将2ml培养过滤液与20mgD-氨基半乳糖(D-GalN)经腹膜注射入D-GalN敏感小鼠体内，测定过滤液对小鼠的诱导死亡率22.NaritaKetal.Jpn.J.Med.Sci.Biol.1997;50:233-239呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考亚胺培南杀菌速度更快体外研究显示，亚胺培南杀菌速度更快，1h杀菌活性是美罗培南的2倍1h杀菌活性一项抗菌药物对铜绿假单胞菌的体外抗菌活性研究23.MatsudaKetal.JpnJAntibiot.2000Dec;53(12):667-71.呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考亚胺培南杀菌的目标达成率更高有学者认为，对于时间依赖性抗菌药物，当治疗重症感染患者时，40%T>MIC是不够的，应达到60%-70%

T>MIC研究显示，亚胺培南治疗血流感染，获得70%T>MIC的目标达成率高达99%对于特定T>MIC时间(70%T>MIC)的目标达成率亚胺培南0.5gq6h99.1%亚胺培南1gq8h98.0%美罗培南1gq8h87.6%根据已发表的药代动力学资料和MysticSurveillance研究的MIC值(由Sentrydata2002审核)，采用蒙特卡罗(MonteCarlo)模拟法计算血流感染患者不同%T>MIC值的目标达成率研究认为，具杀菌效应的%T>MIC值对应目标达成率>90%可作为理想治疗药物的评估标准引起医院内血流感染的病原菌株中不包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)和肠球菌24.DanaMaglio,JosephL.Kuti,andDavidP.Nicolau.ClinTherapeut2005;27:1032-1042.呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考亚胺培南的药代动力学特性优于美罗培南人群药代参数亚胺培南美罗培南

健康志愿者Cmax(mg/L)61.2±9.851.6±6.5AUC0-∞(mg.h/L)96.1±14.470.5±10.3重症脓毒症患者Cmax(mg/L)

90.1±50.946.5±14.6AUC8(mg·h/L)208±85.992.5±21.4Cmax=最高血药浓度；AUC8=药时曲线下面积亚胺培南与美罗培南药代动学的差异导致了两者PK/PD的不同25.NovelliA,etal.ClinPharmacokinet2005;44(5):539-549.26.DreetzMetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.1996,40(1):105–109呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考外排泵是铜绿假单胞菌的主要耐药机制之一外排泵在铜绿假单胞菌多重耐药中发挥非常重要的作用，对150株铜绿假单胞菌外排表型检测结果显示，其中84株(56%)外排泵表型试验阳性铜绿假单胞菌存在多种外排泵，如MexAB-OprM、MexCD-OprJ、MexXY-OprM，其中，MexAB-OprM是铜绿假单胞菌最为常见的外排泵研究显示，亚胺培南不是以上三种外排泵的作用底物，表达外排泵的菌株不影响其抗菌活性；但表达外排泵的菌株可对帕尼培南和美罗培南耐药碳青霉烯类药物MexAB-OprMMexXY-OprMMexCD-OprJ亚胺培南否否否帕尼培南是是否美罗培南是否是15.ZhouMingmingetal.ChinJNosocomiol.2009;19(40):1786-178916.LivermoreDM.ClinicalInfectiousDiseases2002;34:634–4017.OkamotoKetal.JInfectChemother.2002;8:371–373呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考亚胺培南治疗HAP，革兰阴性菌清除率高JoshiMetal.RespiratoryMedicine.2006;100:1554–1565细菌清除率(%)一项随机、双盲、多中心、对照研究，对比亚胺培南与其他抗菌药物治疗HAP的临床疗效N=121对于革兰阴性菌引起的HAP，亚胺培南细菌清除率高，包括不动杆菌和铜绿假单胞菌奇异变形杆菌大肠埃希菌阴沟肠杆菌流感嗜血杆菌粘质沙雷菌鲍曼不动杆菌铜绿假单胞菌产气肠杆菌呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物选择：

对碳青霉烯敏感，首选碳青霉烯治疗治疗药物说明非MDR鲍曼不动杆菌感染首选：β-内酰胺类根据药敏结果选择其他：根据药敏结果选择其他抗菌药物MDR鲍曼不动杆菌感染首选：碳青霉烯类菌株对碳青霉烯类敏感其他：舒巴坦耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌感染首选：多粘菌素E对敏感菌株联合利福平治疗治疗支气管炎或VAP时联合雾化多粘菌素E治疗治疗脑室炎时联合膜内注射多粘菌素E治疗其他：替加环素复杂腹腔和皮肤软组织感染(尤其是多种致病菌混合感染)时，替加环素可作为首选治疗肺炎的最佳起始剂量尚未确定Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23:332–339呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考39版(2009年)-41版(2011年)热病

仅推荐亚胺培南治疗敏感鲍曼不动杆菌感染22.39版热病/桑福德抗微生物治疗指南23.40版热病/桑福德抗微生物治疗指南24.41版热病/桑福德抗微生物治疗指南39-41版热病/桑福德抗微生物治疗指南：HAP培养结果回报后的特异性治疗若鲍曼不动杆菌对亚胺培南敏感，首选亚胺培南；若亚胺培南耐药，可用多粘菌素EHAP：医院获得性肺炎热病/桑福德抗微生物指南呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考静脉注射用抗生素制备方法比较干燥混合喷雾干燥冷冻干燥超临界流体技术便宜简单耗时少最大问题是不溶性颗粒物生产成本居第2位药物需要对热稳定、在溶液中稳定相对复杂、昂贵、耗时将药物溶解在共溶剂中，然后进行加热蒸发与干燥混合相比，不溶性颗粒物产生较少将药物真空冷冻、升华干燥药物粉末快速溶解，不溶性颗粒物产生极少最昂贵的两种方法复杂、昂贵、耗时将药物溶解在超界流体中

(CO2)均一、纯度高，不溶性颗粒物产生极少适用于对热不稳定、在溶液中不稳定的药物对药物无限制泰能制备Dataonfile呼吸科常见肺部感染治疗策略的思考品牌原研药含不溶性颗粒物少一项观察比较三种头孢噻肟制剂中不溶性颗粒对微血管的影响的研究13.Lehretal.,AmericanJournalofRespiratoryandCriticalCareMedicine.