β-内酰胺类皮试探讨

β-内酰胺类皮试探讨抗菌药物生物反应调节剂生物制品（抗毒素及免疫血清）抗肿瘤药物抗凝血药中枢兴奋药钙磷代谢调节药免疫抑制剂专科用药局麻药10类与药物有关的变态反应Ⅰ型：超敏反应，如青霉素或生物制品导致的过敏性休克Ⅱ型：细胞毒型，如磺胺类的溶血性贫血、抗肿瘤药的粒细胞减少、肝素的血小板减少Ⅲ型：免疫复合物型，如药物热、青霉素类的血清病样反应、胺碘酮的间质性肺炎、NSAIDs的间质性肾炎Ⅳ型：迟发型（细胞介导型），如碘制剂的接触性皮炎、别嘌醇的湿疹或渗出性红斑，以及结核菌素试验2024/10/274Ⅰ型—超敏反应

2024/10/275Ⅱ型—细胞毒型2024/10/276Ⅲ型—免疫复合物型2024/10/277变态反应Ⅳ型—迟发型药物抗原半抗原＋P抗体变态反应 Penicillinsandcephalosporinsbothpossessabeta-lactamringforantimicrobialactivity.Penicillins:五元噻唑环cephalosporins:六元噻嗪环β-内酰胺环江苏省人民医院药剂科82024/10/278

2024/10/279β-内酰胺类抗生素的过敏原外源性过敏原:主要来自β-内酰胺类抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白、多肽、多糖类杂质（分子量一般在1000～5000道尔顿），一般来源于发酵工艺。如：青霉素中的青霉噻唑蛋白，青霉噻唑多肽。内源性过敏原:可能来自生产、贮存和使用过程中β-内酰胺环开环自身聚合生成的高分子聚合物。如阿莫西林颗粒。2024/10/2710除青霉素G和V外，临床中常用的β-内酰胺类抗生素均为半合成抗生素，故除青霉素G和V中还含有少量的青霉噻唑蛋白外，其他制剂中的高分子杂质主要是聚合物。制剂中青霉噻唑蛋白的分子量2400～3500，由青霉素的β-内酰胺环和多肽上的伯氨基缩合而成，主要在发酵工艺中形成；在储存过程中，多肽类杂质残留的自由氨基仍能和β-内酰胺环反应，直至饱和。青霉素的聚合物反应速度在液体条件下和溶液的酸碱度关系密切；在固体条件下主要和样品的水分含量有关。2024/10/2711β-内酰胺类抗生素本身并不是过敏原，而只有与蛋白、多肽、多糖等大分子载体共价结合成全抗原，或本身聚合成多价半抗原后才能引发过敏反应：分子量大多价结合具有一定抗原决定簇青霉素明确：青霉噻唑是主要抗原决定簇头孢菌素尚不明确各种头孢菌素7位侧链不同，导致不同头孢菌素主要抗原决定簇不同头孢菌素类引发变态反应机制除了本身结构中7位的侧链外，还可能与制备过程中混入蛋白类杂质及头孢菌素-蛋白质结合物有关，所以不同品种、厂家、规格的头孢菌素所产生的变态反应及程度均不一样1301Part青霉素皮试青霉素类抗生素的结构与过敏机制青霉素类青霉素的基本结构均含有母核-6-氨基青霉烷酸和侧链（CO-R)母核由噻唑环（A）和β-内酰胺环（B)组成，为抗菌活性重要部分，β-内酰胺环破坏后抗菌活性消失。侧链主要与抗菌谱、耐酸、耐酶等药理特性有关。AB15青霉素类抗生素的结构与过敏机制主要抗原决定簇：青霉噻唑次要抗原决定簇：青霉烯酸决定簇侧链抗原决定簇临床青霉素类抗生素过敏患者产生特异性抗体的多样性2024/10/2716外源性过敏原:蛋白、多肽、多糖类杂质患者血清特异性抗体识别母核结构降解物（青霉噻唑、青霉烯酸）时，就意味着患者对所有青霉素类抗生素发生过敏反应，表现为青霉素类完全交叉过敏反应（青霉素皮试阳性预测率70%）当侧链成为抗原决定簇时，即过敏患者血清特异性抗体仅识别侧链结构发生过敏反应，而耐受其他的青霉素类抗生素，此时就表现为青霉素类部分交叉或无交叉过敏反应（青霉素皮试无法预测）青霉素类抗生素的结构与过敏机制2024/10/2717青霉素皮肤试验方法1、青霉素皮肤试验溶液的配制方法：第一步：青霉素钾盐或钠盐以生理盐水配制成为20万U/ml（80万U/瓶，注入4ml生理盐水）第二步：取20万U/ml溶液0.1ml，加生理盐水至1ml，成为2万U/ml溶液第三步：取2万U/ml溶液0.1ml，加生理盐水至1ml，成为2000U/ml溶液第四步：取2000U/ml溶液0.25ml，加生理盐水至1ml，即成含500U/ml的青霉素皮试液。—2010年版《中华人民共和国药典.临床用药须知》2024/10/2718青霉素皮肤试验方法2、用75%酒精消毒前臂屈侧腕关节上约6.6cm处皮肤3、抽取皮试液0.1ml（含青霉素50U），作皮内注射成一皮丘（小儿注射0.02ml-0.03ml）4、等20min后，如局部出现红肿，直径大于1cm或局部红晕伴有小水泡者为阳性5、对可疑阳性者，应在另一前臂用生理盐水做对照试验6、更换批号或厂家，或停药3天以上，需要重新皮试7、无论何种给药途径，青霉素类用药前需要皮试—2010年版《中华人民共和国药典.临床用药须知》2024/10/271902Part头孢菌素皮试国外：美国和欧洲部分国家不要求头孢菌素皮试，日本和北欧部分国家要求，皮试方法和皮试液浓度相差很大国内：2010年《中国药典》配套的《临床用药须知》、《新编药物学》、卫生部2004年颁布的《抗菌药物临床应用指导原则》均未要求头孢菌素皮试。少数说明书要求皮试并提供皮试方法21头孢类药物皮试现状2024/10/273.流行病学调查头孢菌素类变态反应发生率约为青霉素的10%皮试阳性符合率：青霉素>70%,头孢菌素<30%对青霉素产生变态反应者仅5-10%对头孢菌素类产生变态反应NEnglJMed,Vol.345,No.11September13,20012024/10/2723JamesD.Theuseofcephalosporinsinpenicillin-allergicpatientsaliteraturereview.TheJournalofEmergencyMedicine,Vol.42,No.5,pp.612–620,2012overallcrossreactivitybetweenpenicillinsandallcephalosporinsis1%.Theoverallcrossreactivitybetweenpenicillinsandcephalosporinswithsimilarsidechainsisapproximately2.5%Crossreactivitybetweenpenicillinsandmostsecondgenerationandallthird-andfourth-generationcephalosporinsisnegligible.24常见的关于头孢菌素皮试的问题Q1:头孢菌素是否需要皮试？A1：参考2010版中国药典“临床用药须知”+“头孢类抗菌药物皮肤过敏试验高端论坛专家共识”

——头孢菌素是否皮试应以说明书为准药品说明书规定必须做皮肤过敏试验则必须做药品说明书未规定者，则根据患者是否为过敏体质、既往过敏史决定。原则上曾有过敏性休克、严重过敏反应者禁止皮试及使用头孢类药物说明书中指出需作试敏的药物一代头孢：头孢替唑、头孢噻吩、头孢噻啶二代头孢：头孢替安、三代头孢：头孢噻肟（凯福隆）、头孢噻肟舒巴坦（2.25g）、头孢曲松、头孢甲肟、四代头孢：头孢噻利头霉素：头孢米诺

2024/10/272526Q2:头孢菌素皮试是否可以用青霉素或某种头孢菌素替代？A2：头孢菌素皮试液必须用原药配置，不能用青霉素皮试液代替，也不能用某一种头孢菌素（头孢唑林）皮试液代替所有的头孢菌素以药品说明书规定的皮试液配置方法及浓度为准；药品说明书未规定者，推荐皮试液浓度为300-500μg/ml，成人注射量为0.1ml。药物抗原半抗原＋P抗体复合物超敏反应 Penicillinsandcephalosporinsbothpossessabeta-lactamringforantimicrobialactivity.Penicillins:五元噻唑环cephalosporins:六元噻嗪环β-内酰胺环江苏省人民医院药剂科272024/10/2727头孢类抗生素的结构与过敏机制2024/10/2728头孢菌素的聚合物是以7位侧链为主的衍生物，而与母核7-氨基头孢烷酸及3位侧链关系不大。头孢菌素C及其母核7-氨基头孢烷酸中蛋白质杂质和其本身聚合而成的蛋白质或多肽类有致敏性。随着生产工艺的不断改进，头孢菌素中的杂质会逐渐减少，但其本身的聚合物致敏性仍不可忽视。固体状态下头孢菌素类聚合速度与含水量和贮存温度关系密切：贮存温度较低时，含水量影响不大，贮存温度上升至37℃时含水量差异对聚合物含量的影响十分显著。头孢类抗生素的结构与过敏机制2024/10/2729302024/10/27Q3:头孢菌素皮试方法及判断标准是什么？A3：皮试阳性的判断以药品说明书为准，药品说明书未规定者，可以参照青霉素的皮试阳性判断标准皮试液浓度：300-500μg/ml，新鲜配制皮试方法及结果判断可参照青霉素判断标准

张永信教授“关于头孢菌素类药物皮试问题的探讨”——世界临床药物，2004,Vol.25（5） 部分头孢菌素皮试参考通用名商品名厂商皮试液浓度皮试量判定标准一代头孢唑啉钠先锋Ⅴ0.5g哈药总厂0.3mg/ml-0.5mg/ml0.1ml同青霉素五水头孢唑啉钠新泰林1.0g深圳九新0.3mg/ml0.1ml皮试液注入前臂掌侧下端皮内，15-20分钟后观察，局部皮肤红肿直径在1cm以上者为阳性头孢硫脒仙力素0.5g广州白云山0.5mg/ml0.1ml皮丘红斑直径＞1.0cm，或局部红晕或伴有小水泡者。对可疑阳性者应在另一侧前臂用生理盐水做对照试验头孢替唑钠益替欣1.0g哈药总厂0.5mg/ml0.1ml皮试液注入前臂掌侧下端皮内，15-20分钟后观察，局部皮肤红肿直径在1cm以上者为阳性2024/10/2731通用名商品名厂商皮试液浓度皮试量判定标准二代盐酸头孢替安锋替新2.0g上海新先锋0.3mg/ml0.02ml皮试液在皮内注射15-30分钟后观察注射部位，按如下标准判定：阳性：荨麻疹发红直径20mm以上或者水泡直径9mm以上，有伪足样条痕，除注射部位反应以外的全身反应（麻木感、发热、头痛、眩晕、耳鸣、不安尿频、不适感、口内异常、喘鸣、便意、发汗等）。阴性：未见异常或荨麻疹样发红，水泡都未达到阳性标准。替他欣0.5g哈药总厂0.3mg/ml0.02ml皮试液在皮内注射15-30分钟后观察注射部位，按如下标准判定：阳性：荨麻疹发红直径20mm以上或者水泡直径9mm以上，有伪足样条痕，除注射部位反应以外的全身反应（麻木感、发热、头痛、眩晕、耳鸣、不安、尿频、不适感、口内异常、喘鸣、便意、发汗等）。阴性：未见异常或荨麻疹样发红，水泡都未达到阳性标准。头孢呋辛钠达力新1g深圳制药厂0.3mg/ml0.1ml同青霉素新福欣0.75g广州白云山0.5mg/ml0.1ml皮试液注入前臂掌侧下端皮内，15-20分钟后观察，局部皮肤红肿直径在1cm以上者为阳性2024/10/2732通用名商品名厂商皮试液浓度皮试量判定标准三代头孢曲松钠罗氏芬1g罗氏？mg/ml0.1ml同青霉素头孢匹胺钠抗力欣1g山东瑞阳0.5mg/ml0.1ml皮试液注入前臂掌侧下端1/3皮内，15-20分钟后观察，局部皮肤红肿直径在1cm以上者为阳性罗航0.5g山东罗欣0.125mg/ml0.1ml皮试液注入前臂掌侧下端皮内，15-20分钟后观察，局部皮肤红肿直径在1cm以上者为阳性头孢地嗪高德1g山东鲁抗0.3mg/ml-0.5mg/ml0.1

ml同青霉素头孢唑肟塞兰欣哈药总厂0.5mg/ml0.1ml皮试液注入前臂掌侧下端皮内，15-20分钟后观察，局部皮肤红肿直径在1cm以上者为阳性2024/10/2733通用名商品名厂商皮试液浓度皮试量判定标准四代头孢噻利丰迪0.5g江苏豪森0.3mg/ml-0.5mg/ml0.1ml皮试液注入前臂掌侧下端皮内，15-20分钟后观察，局部皮肤红肿直径在1cm以上者为阳性头孢吡肟马斯平1g上海施贵宝0.3mg/ml0.1ml同青霉素达力能0.5g深圳致君0.3mg/ml0.1ml同青霉素2024/10/2734通用名商品名厂商皮试液浓度皮试量判定标准三代头孢菌素加酶抑制剂头孢哌酮钠/舒巴坦钠舒普深1g辉瑞0.3mg/ml-0.5mg/ml0.1ml同青霉素铃兰欣0.5g哈药总厂0.5mg/ml0.1ml皮试液注入前臂掌侧下端皮内，15-20分钟后观察，局部皮肤红肿直径在1cm以上者为阳性头孢哌酮/他唑巴坦钠凯斯2.0g海南通用三洋0.3mg/ml0.1ml同青霉素凯舒特1.0g海南通用三洋0.3mg/ml0.1ml同青霉素2024/10/2735通用名商品名厂商皮试液浓度皮试量判定标准头霉素头孢米诺头孢米诺钠1.0g江苏扬子江0.5mg/ml0.1ml皮试液注入前臂掌侧下端皮内，15-20分钟后观察，局部皮肤红肿直径在1cm以上者为阳性立健诺0.5g深圳力健0.5mg/ml0.1ml皮试液注入前臂掌侧下端皮内，15-20分钟后观察，局部皮肤红肿直径在1cm以上者为阳性头孢美唑头孢美唑钠1.0g哈药总厂0.5mg/ml0.1ml皮试液注入前臂掌侧下端皮内，15-20分钟后观察，局部皮肤红肿直径在1cm以上者为阳性2024/10/273603Part交叉过敏头孢菌素间的交叉过敏反应2024/10/2738替安头孢地嗪、头孢唑肟、头孢噻利、头孢匹罗、头孢吡肟、头孢地尼、头孢克肟头孢克洛2024/10/2739头孢米诺头孢美唑β-内酰胺类抗生素交叉过敏反应2024/10/2740β-内酰胺类抗生素交叉过敏反应青霉素和头孢菌素间的交叉过敏反应由于青霉素侧链和头孢菌素7位侧链均为其引发过敏反应的重要抗原决定簇，故如果青霉素侧链和头孢菌素7位侧链结构相同或相似，如哌拉西林和头孢哌酮、氨苄西林和头孢氨苄等，则极易发生交叉过敏反应；反之，发生交叉过敏反应的概率较小。2024/10/27412024/10/27Otolaryngology–HeadandNeckSurgery,Vol136,No3,March2007青霉素和头孢菌素间的交叉过敏反应2024/10/2743青霉素类头孢菌素类哌拉西林头孢哌酮阿莫西林、氨苄西林头孢氨苄头孢羟氨苄（27%）头孢硫脒头孢拉定头孢丙烯头孢克洛JamesD.Theuseofcephalosporinsinpenicillin-allergicpatientsaliteraturereview.TheJournalofEmergencyMedicine,Vol.42,No.5,pp.