间质性肺疾病2

弥漫性间质性肺疾病

InterstitialLungDisease（ILD）

上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸科程齐俭2024/11/81

概述

Overview

特发性肺纤维化

Idiopathicpulmonaryfibrosis

肺泡蛋白沉积症

Alveolarproteinosis

主要内容

结节病

Sarcoidosis2024/11/82一、概述一）基本概念1.肺实质与肺间质1）肺实质：通气部分指各级支气管和肺泡结构。2）肺间质：交换部分指肺泡间及终末气道上皮以外的支持组织,包括血管及淋巴管组织，相邻肺泡之间的空隙称间质腔。主要成分:细胞及细胞外基质。

2024/11/832024/11/84肺间质

细胞成分

细胞外基质

间叶细胞（结构细胞）：成纤维细胞、平滑肌细胞及血管周细胞等。

炎症及免疫细胞（活性细胞）：单核巨噬细胞、淋巴细胞

基底膜、糖蛋白、纤维连接蛋白结缔组织纤维成分：胶原纤维、弹性纤维。2024/11/852.间质性肺疾病的定义：

间质性肺疾病(interstitiallungdisease，ILD)是一组主要累及肺间质、肺泡和(或)细支气管的肺部弥漫性疾病。ILD不是一种独立的疾病，它包括200多个病种。是由不同类疾病群构成的临床-病理实体的总称。2024/11/86

3.ILD的共同特征：1、病变发生在肺间质，累及肺泡壁及周围组织；组织学显示不同程度纤维化和炎变伴或不伴肺实质肉芽肿或继发性血管病变。2、病程多缓慢进展，逐渐丧失肺泡-毛细血管功能单位，最终发展为低氧血症和呼吸衰竭。

3、渐进性劳力性气促；4、X线：双肺弥漫性阴影；5、肺功能：限制性肺功能异常，弥散功能(DLCO)降低，肺泡-动脉血氧分压差增大。2024/11/87

注意：

ILD的主要病变已非解剖学的肺间质，还要包括肺泡上皮细胞、血管内皮细胞等肺实质。病变部位也不仅限于肺泡壁，也可以波及细支气管。

2024/11/88

二）发病机制

ILD共同规律：肺间质、肺泡、肺小血管或末梢气道都存在不同程度的炎症，在炎症损伤和修复过程中导致肺纤维化的形成。不同ILD发病机制有显著区别。如何最终导致肺纤维化的机制尚未完全阐明。2024/11/89各种致病因子作用于肺泡（肺泡上皮、血管内皮损伤，血液中蛋白成分漏出）

肺泡炎成纤维细胞增值肺间质纤维化肺泡结构破坏

细胞因子介导的细胞和细胞间相互作用在决定肺泡炎和纤维化的结果上起重要作用。中性粒细胞型肺泡炎淋巴细胞型肺泡炎2024/11/810根据免疫效应细胞的比例不同，可将ILD的肺间质和肺泡炎症分为两种类型:①中性粒细胞型肺泡炎：中性粒细胞增多，巨噬细胞比例降低（但仍占多数）。属本型的有特发性肺纤维化、家族性肺纤维化、胶原血管性疾病伴肺间质纤维化、石棉肺等。②淋巴细胞型肺泡炎:淋巴细胞增多，巨噬细胞稍减少。属本型的有肺结节病、过敏性肺炎和铍肺等。2024/11/811

三）分类

约有200多种已知疾病可累及肺间质，分类方法很多，也不统一。一）按发病缓急分：急性、亚急性和慢性二）按病因明确与否分：

1.病因已明：主要包括一大类职业或环境吸入性疾病，及放射性和药物性损伤等。八类2.病因未明：最常见的是特发性肺间质纤维化、结节病及其他胶原血管性疾病。十三类2024/11/812

三）分类

一）按发病缓急分：二）按病因明确与否分：三）从临床角度按不同病因分类：特发性肺纤维化胶原血管/结缔组织病和肺肾综合征肉芽肿性疾病吸入性病因遗传性病因特殊病因2024/11/813

四）诊断

1.病史：对病因己明的ILD有重要意义。

2.症状：进行性气促、干咳。

3.体征：杵状指、紫绀、肺爆裂音。

3.辅助检查：

⑴胸片：

显示弥漫性浸润性阴影

A.“毛玻璃”样改变B.网状改变

C.结节样改变D.蜂窝肺

2024/11/814Chroniceosinophilicpneumonia2024/11/815弥漫性浸润性阴影2024/11/816粟粒性、结节致密影2024/11/817增殖性结节状2024/11/818肺间质纤维化（网格影）2024/11/819弥漫性肺纤维化网格，蜂窝2024/11/820弥漫性肺纤维化2024/11/821Chroniceosinophilicpneumonia2024/11/822

⑵CT（高分辨CT）：早期发现

A.

结节影。B.支气管血管壁不规则影。C.线状影和肺野的斑状影等。D.

蜂窝状影。E.其他：肺气肿、支气管扩张。

2024/11/8232024/11/824粟粒状结节影2024/11/825肺纤维增殖灶2024/11/826支气管扩张2024/11/827Posteroanteriorchestradiographdemonstratesdiffusereticularandcysticchanges.Notetheupperlobesarehyperlucent,reflectingextensivecysticdestructionofthelungparenchyma.Eosinophilicgranuloma2024/11/828Eosinophilicgranuloma2024/11/829Eosinophilicgranuloma2024/11/830⑶肺功能检查：

A.以限制性通气障碍为主,肺活量及肺总量降低，残气量减少。

B.弥散功能（Dlco)明显减低，伴单位肺泡气体弥散量（Dlco/Va）下降C.通气/血流比例失调，低氧血症。2024/11/831

⑷支气管-肺泡灌洗（BALF）：液体的肺活检

通过纤维支气管镜用无菌生理盐水进行肺灌洗，获得支气管肺泡灌洗液（BALF）进行细胞学、细菌学、生化和炎性介质等检查。测定细胞成分

中性粒细胞增多特发性肺间质纤维化、胶原血管性疾病伴间质纤维化、石棉肺。

淋巴细胞增多结节病、过敏性肺泡炎、肺泡蛋白沉积症等

嗜酸性粒细胞增多嗜酸性粒细胞增多性肺炎2024/11/832

（6）血液检查诊断价值有限

血清血管紧张素转换酶（sACE)

—结节病抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)

—Wegener肉芽肿抗肾小球基底膜抗体

—Goodpasture综合征

2024/11/833

（6）肺活检：重要手段

经纤维支气管镜肺活检（TBLB）

操作简便、安全性大，但取组织较小，漏诊率高开胸肺活检（OLB）

所取组织较大，阳性率较高，但相对创伤较大

经胸腔镜肺活检（TGLB）

逐渐替代OLB

2024/11/834

（7）全身系统检查

ILD可以是全身性疾病的肺部表现，全身系统检查特别重要，可能提供重要的诊断依据。结缔组织病的血清学异常和其他器官表现；Wegener肉芽肿的鼻腔和鼻塞表现。

2024/11/835

二、特发性肺纤维化IdiopathicpulmonaryfibrosisIPF2024/11/836

一）概述

不明原因的慢性间质性肺疾病●特发性肺纤维化(IPF)：特发性间质性肺炎(idiopathicinterstitialpneumonia，IIP)中病理表现为普通型间质性肺炎的一种类型，是IIP中最常见的一种，占47%-71%。病变局限于肺部，引起弥漫性肺纤维化，导致肺功能损害和呼吸困难。●曾用名有Hamman-Rich综合征、纤维化性肺泡炎、隐源性致纤维化肺泡炎、IIP等。●

IPF作为一个独立的疾病，其临床演变规律、对治疗的反应和预后与其他类型的IIP有明显区别。2024/11/837病理分类

特发性间质性肺炎的组织病理学分类：普通型间质性肺炎(UIP)：IPF脱屑型间质性肺炎(DIP):DIP呼吸性细支气管炎(RB):

RBILD弥漫性肺泡损伤（DAD):AIP非特异性间质性肺炎(NSIP):NSIP机化性肺炎（

OP):COP淋巴细胞性间质性肺炎(LIP):LIP2024/11/838

一）概述

不明原因的慢性间质性肺疾病●特发性肺纤维化(IPF)：特发性间质性肺炎(idiopathicinterstitialpneumonia，IIP)中病理表现为普通型间质性肺炎的一种类型，是IIP中最常见的一种，占47%-71%。病变局限于肺部，引起弥漫性肺纤维化，导致肺功能损害和呼吸困难。●曾用名有Hamman-Rich综合征、纤维化性肺泡炎、隐源性致纤维化肺泡炎、IIP等。●

IPF作为一个独立的疾病，其临床演变规律、对治疗的反应和预后与其他类型的IIP有明显区别。2024/11/839二）发病机制

IPF的发病机制尚不清楚，接触粉尘或金属自身免疫反复的微量胃内容物吸入病毒感染吸烟遗传基因对发病过程可能有一定的影响。

2024/11/840

二）发病机制

病理基础：慢性炎症三个环节：肺泡的免疫和炎症反应肺实质损伤受损肺泡的修复（纤维化）激活的巨噬细胞，释放趋化因子，募集炎症细胞至肺泡，炎症细胞释放的炎性物质造成广泛损伤；成纤维细胞聚集、分化和增生，致使胶原和细胞外基质过度生成。损伤的肺泡上皮和炎症浸润的白细胞通过自分泌和旁分泌的形式，分泌TNF-α、TGF-β和IL-8等。这些炎症介质促进肺纤维化过程。

2024/11/841

三）病理

以肺泡壁细胞浸润、增厚、间质纤维化为特点。⑴早期非特异性肺泡炎：肺泡腔内有浆液蛋白和细胞成分，肺泡壁呈弥漫性增厚。⑵中晚期肺组织受损，肺泡结构破坏，出现蜂窝肺、广泛纤维。在同一视野中可看到各阶段的病理变化，即肺泡炎、肺泡结构紊乱和蜂窝肺。2024/11/842

四）临床表现

隐袭性起病，主要的症状是干咳和劳力性气促。随着肺纤维化的发展，发作性干咳和气促逐渐加重。进展的速度有明显的个体差异，经过数月至数年发展为呼吸衰竭和肺心病。

起病后平均存活时间为2.8～3.6年。通常没有肺外表现，但可有一些伴随症状，如食欲减退、体重减轻、消瘦、无力等。

体检可发现呼吸浅快，80%以上病例双肺底闻及吸气末期Velcro啰音，20%～50%有杵状指(趾)。晚期出现发绀等呼吸衰竭和肺心病的表现。

2024/11/843

五）辅助检查

1.X线胸片：双肺弥漫的网格状或网格小结节状浸润影，以双下肺和外周(胸膜下)明显。早期患者胸片可基本正常或呈磨玻璃样变化。病情进展，可出现直径多在3～15mm大小的多发性囊状透光影(蜂窝肺)。2.HRCT：3.肺功能：4.实验室检查：2024/11/844

五）辅助检查1.X线胸片：2.HRCT：是诊断IPF的重要手段之一发现早期病变不规则线条网格样改变，伴有囊性小气腔形成，较早在胸膜下出现，小气腔互相连接可形成胸膜下线。3.肺功能：进行性、限制性通气功能障碍和弥散量减少。动脉血气：低氧血症，常伴二氧化碳降低。4.实验室检查：为非特异性变化血沉加快、血LDH增高和丙种球蛋白增高；有10%-26%的患者类风湿因子和抗核抗体阳性。2024/11/845不规则线条网格样改变，伴有囊性小气腔形成，在胸膜下出现，小气腔互相连接可形成胸膜下线。2024/11/846

Thinsectioncutsfrommidportionsoflowerlobesshowfocalhoneycombcystsdistributedinaperipheral(subpleural)distribution.

Usualinterstitialpneumonia2024/11/847Thinsectioncutsfromextremebasesoflowerlobesofanotherpatientshowevidenceoffociofalveolaropacification(groundglass)inapatchydistribution.Usualinterstitialpneumonia2024/11/848Thinsectioncutsfromlowerlobesofathirdpatientrevealextensivehoneycombcysts.Notethepredominantlyperipheral(subpleural)2024/11/849

六）诊断标准

根据是否有外科肺活检的结果，有2种确诊标准。1.确诊标准一有外科肺活检时

1）外科肺活检显示组织学符合普通型间质性肺炎的改变。2）同时具备下列条件①排除其他已知的可引起ILD的疾病；②肺功能检查有限制性通气功能障碍伴弥散功能下降；③X线胸片或HRCT显示双下肺和胸膜下分布为主的网状改变或伴蜂窝肺，可伴有少量磨玻璃样阴影。2024/11/850

2.确诊标准二无外科肺活检时1）主要指标

①除外已知原因的ILD；②肺功能异常，包括限制性通气功能障碍和(或)气体交换障碍；③胸部HRCT表现为双下肺和胸膜下分布为主的网状改变或伴蜂窝肺；④TBLB或BALF检查不支持其他疾病的诊断。2）次要诊断条件

①年龄>50岁；②隐匿起病或无明确原因的进行性呼吸困难；③病程≥3个月；④双肺听诊可闻及吸气性Velcro啰音。符合上述所有4条主要指标和3条以上的次要指标即可确诊。2024/11/851

七、治疗目前尚缺乏有效方法1.推荐的治疗方案是糖皮质激素联合环磷酰胺或硫唑嘌呤2.其他对症治疗：氧疗；改善右心功能；控制感染。3.肺移植：当肺功能严重不全、低氧血症迅速恶化，但不伴有严重的心、肝、肾病变、年龄小于60岁者，可考虑进行。4.新药：pirfenidone

，胶原酶刺激剂、胶原抑制剂2024/11/852三、结节病

(Sarcoidosis)

2024/11/853一）概述是一种病因末明、多器官受累的肉芽肿性疾病。以肺脏和双侧肺门淋巴结受累最常见。特征性的病理非干酪性类上皮肉芽肿形成。淋巴细胞和单核-巨噬细胞集聚多见于中、青年人，女性发病率略高于男性。多呈自限性，预后多良好；出现器官衰竭危险或呈慢性进展时，糖皮质激素是主要治疗手段。2024/11/854二）病因和发病机制：尚不清楚结节病具有遗传易感性，可能是多基因的，且与环境因素有关。在不明病因的作用下Thl/Th2出现自身免疫反应的结果。CD4+T细胞和单核-巨噬细胞激活、增殖为主的细胞免疫功能增强在发病中起重要作用。2024/11/855基本病理过程分为三个阶段。肺泡炎阶段：抗原的刺激下，肺泡内巨噬细胞和CD4+T淋巴细胞被激活。

非干酪性坏死肉芽肿形成：由单核细胞及巨噬细胞转变的类上皮细胞。间质纤维化：在TNF-α、TGF-β等作用下，大量成纤维细胞增殖并与细胞外基质粘附，最终形成纤维化。2024/11/856结节病2024/11/857三）临床表现多系统性疾病，临床表现与受累脏器有关。急性者少见，隐匿的亚急性或慢性起病常见。缺乏特异性，约2/3无任何症状。全身症状可有发热、乏力、消瘦、盗汗等。胸内结节病

肺门、纵隔淋巴结及肺实质受累最常见，约占90%以上。表现为咳嗽、咳痰、胸闷、血痰等。可有活动后气短，甚至发绀。广泛肺气肿可并发自发性气胸。2024/11/858肺外结节病

器官/系统发生率(%)主要临床表现眼20～25虹膜睫状体炎，角膜、结膜炎，急性色素层炎皮肤20～25结节性红斑、冻疮样狼疮、斑疹、丘疹表浅淋巴结20～30多为轻度肿大，活动佳，无触痛肝脾10～20肝肿大、脾肿大神经系统<10脑神经麻痹，神经肌病，脑肿瘤，脑膜炎骨关节5～10多发性关节炎、指骨囊性变心脏<5心律失常内分泌系统2～10高钙血症2024/11/859四）实验室和其他检查1.血液检查

SACE增高对诊断有价值。ESR增快、血清球蛋白部分增高、C反应蛋白增高等。2.结核菌素试验(PPD)约2/3的结节患者对5IU结核菌素的皮肤试验呈阴性或极弱反应。

3.结节病抗原（Kveim）试验

阳性率达75-85%，无标准抗原、应用受限。4.支气管肺泡灌洗液检查

淋巴细胞和多核细胞升高，主要是T辅助细胞增高，CD4+、CD4+/CD8+比值明显增高，对提示病变活动有意义。5.活体组织检查

为诊断结节病的重要方法（阳性率70～90%），建议多处活检。

6.67Ga肺扫描

可协助诊断和判断活动性，但特异性不高。2024/11/8607.X线检查：

根据X线胸片表现把结节病分为5期，以I期和Ⅱ期为常见。

0期

肺部X线检查阴性，肺部清晰。I期

两侧肺门和(或)纵隔淋巴结肿大，常伴右支气管旁淋巴结肿大，肺内无异常。Ⅱ期

肺门淋巴结肿大，伴肺浸润影。Ⅲ期

仅见肺部浸润影，而无肺门淋巴结肿大。Ⅳ期

肺纤维化、肺大泡、肺囊肿的改变。2024/11/861五）诊断结节病的诊断应符合三个条件:①患者的临床表现和X线表现与结节病相符合；②活检证实有非干酪样坏死性类上皮结节；③除外其他原因引起的肉芽肿性病变。

2024/11/862临床诊断1.X线胸片：双侧肺门及纵隔淋巴结对称性肿大(偶见单侧肺门淋巴结肿大)，伴或不伴有肺内网状、结节状、片状阴影。2.活体组织病理检查：证实或符合结节病。3.Kveim试验阳性。4.血清血管紧张素转换酶(SACE)活性升高5.STUPPD-S试验或STU结核菌素试验为阴性或弱阳性反应。6.高血钙、高尿钙，血碱性磷酸酶增高，血浆免疫球蛋白增高，支气管肺泡灌洗液中T淋巴细胞及CD4+/CD8+增高。

具有1、2或1、3条者可诊断为结节病；第4、5、6条为重要的参指标。综合诊断、动态观察，排除结核病、淋巴系统肿瘤或其它肉芽肿性疾病。

2024/11/863累及器官的范围、分期和活动性。病变活动性判断：目前缺乏严格的标准。

起病急、临床症状明显、病情进展较快、重要器官受累、血液生化指标异常(sACE活性增高、高血钙、高尿钙症、血清或BALF中sIL-2R升高、BALF中淋巴细胞>10％等)和67镓(67Ga)肺扫描阳性，提示属于活动期。2024/11/864六）鉴别诊断结节病需与下列疾病进行鉴别肺门淋巴结结核淋巴瘤肺门转移性肿瘤其他肉芽肿性疾病2024/11/865七）治疗

部分患者可自行缓解对于胸内型结节病，病情稳定、无症状且肺功能正常的I期、Ⅱ期和Ⅲ期患者无需立即治疗，每3个月复查胸片和肺功能等，无进展则不需治疗。恶化或症状明显的胸内型结节病及胸外型结节病患者，可用糖皮质激素治疗。——累及重要器官者，常用泼尼松,总疗程一年以上。——未累及重要器官或单纯的胸内型结节病，起始剂量为泼尼松30～4Omg/d，在2个月内逐渐减量至2Omg/d，随后缓慢减量(如上述)。其他免疫抑制剂和细胞毒药物如甲氨喋呤、硫唑嘌呤等，没有成熟的治疗经验，仅用于糖皮质激素治疗效果欠佳的病例。2024/11/866八）预后急性起病者，经治疗或自行缓解，预后较好；慢性进行性，侵犯多个器官、引起功能损害、肺广泛纤维化等患者则预后较差。死亡原因常为肺源性心脏病或心肌、脑受侵犯所致。有报道平均5年随访34％的病例完全恢复，30％改善，20％不变，病情恶化和死亡各占8％。2024/11/867四、肺泡蛋白质沉积症PulmonaryalveolarproteinsisPAP2024/11/868一）概述

1.以肺泡和细支气管腔内充满过碘酸雪夫(PAS)染色阳性的富磷脂蛋白质物质为其特征。2.病因未明，可能与感染因素、肺表面活性物质清除异常、肺泡巨噬细胞功能缺陷或吸入有害气体或粉尘有关。

3.好发于30～50岁青中年，男性约2倍于女性。

4.临床上以隐袭性渐进性气促和双肺弥漫性阴影为其特征，属于少见病。2024/11/869

二）临床表现及诊断

1、症状：活动后气促，咳嗽，乏力，消瘦。2、体征：不明显，可闻捻发音，杵状指（趾)。3、X线：肺门向外放散的弥散性磨玻璃影，后期发展为斑片状影和融合实变影，常有支气管充气征。4、肺功能：限制性通气功能障碍。5、诊断：依据临床、影像学和病理诊断（灌洗物、肺活检）。灌洗液特点（牛奶状、放置后沉淀、脂蛋白含量高和PAS染色阳性物质填充肺泡）。2024/11/870Pulmonaryalveolarproteinosis。

Postero-anteriorchestradiographdemonstratesbilateral,predominantlybasilar,alveolarinfiltratesina50-year-oldmanwithprogressiveexertionaldyspnea.2024/11/871Computedtomographicscanfromthesamepatientshowsmultiplefociofgroundglassopacificationthroughoutthelungparenchyma.