B细胞淋巴瘤的精确诊断

B细胞淋巴瘤准确诊疗

与治疗选择B细胞淋巴瘤的精确诊断第1页怎样认识准确诊疗主要性？准确诊疗是肿瘤风险分层治疗基础疗效确保循证医学医疗环境要求治疗有效标准必须有良好重复性成千上万临床医生治疗上万病人所积累经验应优于个人经验决议。B细胞淋巴瘤的精确诊断第2页诊疗不确定性明确不确定性不确定性不明确B细胞淋巴瘤的精确诊断第3页病例男性，26岁，年底开始出现颈部淋巴结肿大。B超显示有7*8cm大小，首次活检病理汇报:淋巴结结构破坏，瘤细胞弥漫增生，可见显著星空现象，免疫组化CD3弱阳性，部分区域CD20阳性，Burkittlymphoma，共完成6次CHOP+E化疗后缓解，年初再次出现颈部淋巴结肿大，转另一家肿瘤医院，二次活检病理示:符合B细胞非霍奇金淋巴瘤，Ki67>90%。B细胞淋巴瘤的精确诊断第4页病例两次R-CHOP方案治疗淋巴结有退缩，但未到达完全缓解。转入我院，患者显著颈部肿大（大包块）伴纵隔占位，上腔静脉综合征，骨髓可见幼稚淋巴细胞41%，FCM示：CD7、CD2、CD34、CD5.CD13、TDT阳性，胞浆CD354%，CD20阴性。诊疗：B细胞淋巴瘤，或合并或继发T淋母？B细胞淋巴瘤的精确诊断第5页病理再确认残成滤泡区域CD20阳性，瘤细胞CD3弱阳，CD4.CD8、CD5阴性，但CD7、CD2显著阳性。诊疗：T淋巴母细胞淋巴瘤5次HperCVAD/MTX+Ara-c完全缓解，当前已完成异基因造血干细胞移植手术。B细胞淋巴瘤的精确诊断第6页病理诊疗关键点组织学、细胞形态学免疫表型（免疫组化/流式细胞学）遗传学特征(FISH/PCR/Lymphochip)临床表现与病程其它:好病理取材、有经验病理教授B细胞淋巴瘤的精确诊断第7页控制风险临床与病理医生彼此要充分认识不确定性主要性。即使我们不能完全掌控未知世界,但慎重是我们首要职责。B细胞淋巴瘤的精确诊断第8页选择治疗方案正确病理诊疗和分型、免疫表型准确临床分期全方面预后评定规范化治疗方案（NCCN指南）个体化经费B细胞淋巴瘤的精确诊断第9页B细胞淋巴瘤的精确诊断第10页B细胞淋巴瘤的精确诊断第11页B细胞淋巴瘤的精确诊断第12页B细胞淋巴瘤的精确诊断第13页B细胞淋巴瘤的精确诊断第14页B细胞淋巴瘤的精确诊断第15页B细胞淋巴瘤的精确诊断第16页B细胞淋巴瘤的精确诊断第17页B细胞抗原阳性（CD9、CD20、CD79a、PAX5）小细胞:试剂盒：CD5.CD10、CD23、CD25.CD103CD5+CD23+CD5-CD23-CLLMCL细胞周期蛋白D1-t(11；14)-细胞周期蛋白D1+t(11；14)+B细胞淋巴瘤的精确诊断第18页小细胞（续）CD5-CD10+CD10-FLCD103+CD25+CD103-BCL6+BCL2+t(14;18)+HCL膜联蛋白1+细胞质IG-细胞质IG+形态学（MZ型,类浆

细胞特征）,遗传学（del7q）临床特征（脾大、骨髓

侵犯、副蛋白）MZL假滤泡型,临床特征（BM）CD5-CLL

形态学（MZ型）临床特征（结外、脾）LPLvsMZLB细胞淋巴瘤的精确诊断第19页滤泡性淋巴瘤免疫表型:CD10+、CD5-、CD23+/-、CD20±、CD43-，细胞周期蛋白D1-和bcl-2+（~90%）。极少数病例为CD10-、bcl-2-90%病例有染色体易位t（14；18），使bcl-2基因表示下调。滤泡大细胞淋巴瘤（3级滤泡性淋巴瘤）普通按照DLBCL指南治疗。B细胞淋巴瘤的精确诊断第20页检查必做:B组症状、体格检验、全血细胞计数及分类、LDH、综合代谢评价、胸片或胸部CT、腹部/盆腔CT提升诊疗率——双侧骨髓活检排除有组织转化部位——镓扫描骨髓涂片β2微球蛋白隐蔽病变部位——PET检验B细胞淋巴瘤的精确诊断第21页疾病进展细胞转化Ⅰ，Ⅱ期Ⅱ期大肿块腹部病变Ⅲ，Ⅳ期局部放疗或化疗后放疗或扩大野放疗以下指征需要治疗适合参加临床试验有症状终末器官功效受损继发性血细胞降低大肿块逐步进展患者意愿完全缓解或部分缓解无效第一年每3个月随访一次，以后每6个月随访一次疾病进展细胞转化无以上情况出现上述情况观察第一年每3个月随访一次，以后每6个月随访一次局部放疗（减轻局部症状）或单药或联合化疗或临床试验观察疗效初始治疗B细胞淋巴瘤的精确诊断第22页完全缓解或部分缓解无效或疾病进展第一年每3个月随访一次，以后每3-6个月随访一次疾病进展存在治疗指征（见上）无治疗指征观察临床试验或单药或联合化疗或放射免疫治疗或局部放疗初始疗效再次治疗B细胞淋巴瘤的精确诊断第23页组织学向弥漫大B细胞淋巴瘤转化治疗临床试验或放射免疫治疗或化疗±利妥昔单抗或受累野放疗或最好支持治疗考虑自体或异体干细胞移植考虑自体或异体干细胞移植或临床试验或观察考虑自体或异体干细胞移植或临床试验临床试验或放射免疫治疗或姑息性或最好支持治疗屡次既往治疗极少或无既往治疗组织学转化蒽环类为主化疗±放疗或化疗±利妥昔单抗治疗敏感完全缓解部分缓解无效或疾病进展B细胞淋巴瘤的精确诊断第24页推荐治疗方案一线治疗福达华（氟达拉滨）±利妥昔单抗FND（福达华,米托蒽醌,地塞米松）±利妥昔单抗利妥昔单抗苯丁酸氮芥环磷酰胺CVP（环磷酰胺,长春新碱,强松）±利妥昔单抗（１类）CHOP±利妥昔单抗（２Ｂ类）二线治疗放射免疫治疗自体移植异体移植化学免疫治疗（同上）B细胞淋巴瘤的精确诊断第25页边缘区淋巴瘤（MZL）是一组单独疾病。包含MALT淋巴瘤、淋巴结MZL和脾MZL。淋巴结MZL与其它全身惰性淋巴瘤治疗标准相同（见滤泡性淋巴瘤）。胃MALT淋巴瘤与幽门螺旋杆菌（H.pylori）感染相关,根治感染可使肿瘤缓解。其它MZLs也与慢性感染相关。经典免疫表型是CD10-、CD5-、CD23-/+、CD20+、CD43-/+、cyclinD1-和bcl-2。胃MALT淋巴瘤——幽门螺旋杆菌染色。FISH检测t（11；18）染色体易位融合AP12和MALT1基因,与胃MALT淋巴瘤抗生素耐药相关。脾MZL——丙肝病毒检测B细胞淋巴瘤的精确诊断第26页检验必做:体格检验、全血细胞计数及分类、综合代谢评价、LDH、胸部X线/胸部CT、腹部/盆腔CT胃MALT淋巴瘤——胃肠道内镜、幽门螺旋杆菌骨髓活检±骨髓涂片超声内镜丙肝病毒B细胞淋巴瘤的精确诊断第27页胃MALT淋巴瘤治疗IE期HP+IE期或Ⅱ期HP-Ⅲ/Ⅳ期晚期少见当前接收抗HP治疗抗HP治疗或放疗（30-33Gy）以下指征需要治疗适合参加临床试验有症状上消化道出血终末器官功效受损大肿块逐步进展患者意愿3个月内镜重新分期/活检验HP和淋巴瘤（有症状则不需3个月）无上述症状出现上述症状观察诱导化疗（单药或联合）或尤其情况局部放疗一旦有复发证据，内镜重新分期治疗参见滤泡性淋巴瘤HP-淋巴瘤-HP-淋巴瘤+HP+淋巴瘤-HP+淋巴瘤+无症状有症状疾病稳定疾病进展观察再观察3个月或局部放疗放疗二线抗生素治疗放疗6个月重分期和内镜随访B细胞淋巴瘤的精确诊断第28页胃MALT淋巴瘤治疗6个月重分期和内镜随访HP-淋巴瘤-HP-淋巴瘤+HP+淋巴瘤-HP+淋巴瘤+观察局部放疗（既往未放疗者）或如X线放疗过（参见滤泡性淋巴瘤）其它抗生素治疗局部放疗（既往未放疗者）或如X线放疗过（参见滤泡性淋巴瘤）内镜复查CR无效第1年1次/3月以后1次/3-6月既往经过治疗既往经抗生素治疗治疗见滤泡性淋巴瘤局部放疗放疗后复发抗生素疗后复发治疗见滤泡性淋巴瘤全身复发局部复发放疗B细胞淋巴瘤的精确诊断第29页非胃MALT淋巴瘤治疗IE-II期Ⅳ期结外病变（多部位)IE-Ⅳ期MALT淋巴瘤与大细胞淋巴瘤并存局部放疗（20-30Gy）一些部位能够考虑手术（肺，乳腺[±放疗]皮肤，甲状腺，结肠/小肠）第1年随访1次/3月以后1次/3-6月局部复发全身复发放疗或参见晚期滤泡性淋巴瘤治疗参见晚期滤泡性淋巴瘤治疗局部放疗或参见晚期滤泡性淋巴瘤治疗参见DLBCL治疗B细胞淋巴瘤的精确诊断第30页套细胞淋巴瘤免疫组化包含CD10-/+、CD5+、CD23-/+（极少数病例为+）、CD20+、CD43+、细胞周期蛋白D1+。FISH检测t（11；14）,细胞周期蛋白D1基因位点与IgH基因位点并列排列常规方法难以缓解无病生存率和总生存率较短尚无标准治疗B细胞淋巴瘤的精确诊断第31页套细胞淋巴瘤免疫组化包含CD10-/+、CD5+、CD23-/+（极少数病例为+）、CD20+、CD43+、细胞周期蛋白D1+。FISH检测t（11；14）,细胞周期蛋白D1基因位点与IgH基因位点并列排列常规方法难以缓解无病生存率和总生存率较短尚无标准治疗B细胞淋巴瘤的精确诊断第32页检验必做:B组症状、体格检验、全血细胞计数及分类、综合代谢评价、LDH、胸部正侧位X线片/胸部CT、骨髓活检±骨髓涂片、腹部/盆腔CT、结肠镜检验一些病例——上消化道内镜/PET扫描母细胞变异病例——腰椎穿刺排除脑脊液浸润尿酸β2微球蛋白B细胞淋巴瘤的精确诊断第33页Ⅰ，Ⅱ期（局部累及，极少见)Ⅲ,Ⅳ期临床试验或综合治疗或放疗（30-36Gy）临床试验或联合化疗±利妥昔单抗或对高度选择病例进行观察完全缓解部分缓解进展临床试验或姑息性二线治疗X线放疗嘌呤类似物为主联合治疗复发诱导治疗首次缓解复发B细胞淋巴瘤的精确诊断第34页推荐治疗方案一线治疗利妥昔单抗+大剂量CVAD（环磷酰胺,长春新碱,阿霉素,地塞米松）与甲氨喋呤+阿糖胞苷交替利妥昔单抗+CHOP利妥昔单抗+EPOCH（足叶乙甙,强松,长春新碱,环磷酰胺,阿霉素）一线巩固治疗ASCT临床试验中异基因移植（非清髓或清髓）二线治疗FC（福达华,环磷酰胺）±利妥昔单抗PCR（喷司他丁,环磷酰胺,利妥昔单抗）克拉屈滨FCMR（福达华,环磷酰胺,米托蒽醌,利妥昔单抗）波替单抗B细胞淋巴瘤的精确诊断第35页DLBCL成人淋巴肿瘤中最常见类型经典免疫表型为CD20+,CD45+,CD3-与外周T细胞淋巴瘤区分——T细胞标志与间变大细胞淋巴瘤区分——CD30与淋巴母细胞淋巴瘤区分——TdT、CD79a二分之一DLBCL经过传统治疗治愈B细胞淋巴瘤的精确诊断第36页DLBCL异质性和复杂性

*WHO淋巴瘤临床咨询委员会提议增加,ArlieHouse,Virginia.年3月弥漫大B细胞淋巴瘤,非特指型*生发中心B细胞淋巴瘤*活化B细胞淋巴瘤EBV阳性B细胞淋巴瘤淋巴细胞肉芽肿性淋巴瘤富于T细胞/组织细胞大B细胞淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤,非特指型*生发中心B细胞淋巴瘤*活化B细胞淋巴瘤EBV阳性B细胞淋巴瘤淋巴细胞肉芽肿性淋巴瘤富于T细胞/组织细胞大B细胞淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤,非特指型*生发中心B细胞淋巴瘤*活化B细胞淋巴瘤EBV阳性B细胞淋巴瘤淋巴细胞肉芽肿性淋巴瘤富于T细胞/组织细胞大B细胞淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤,非特指型*生发中心B细胞淋巴瘤*活化B细胞淋巴瘤EBV阳性B细胞淋巴瘤淋巴细胞肉芽肿性淋巴瘤富于T细胞/组织细胞大B细胞淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤,非特指型*生发中心B细胞淋巴瘤*活化B细胞淋巴瘤EBV阳性B细胞淋巴瘤淋巴细胞肉芽肿性淋巴瘤富于T细胞/组织细胞大B细胞淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤,非特指型*生发中心B细胞淋巴瘤*活化B细胞淋巴瘤EBV阳性B细胞淋巴瘤淋巴细胞肉芽肿性淋巴瘤富于T细胞/组织细胞大B细胞淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤,非特指型*生发中心B细胞淋巴瘤*活化B细胞淋巴瘤EBV阳性B细胞淋巴瘤淋巴细胞肉芽肿性淋巴瘤富于T细胞/组织细胞大B细胞淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤,非特指型*生发中心B细胞淋巴瘤*活化B细胞淋巴瘤EBV阳性B细胞淋巴瘤淋巴细胞肉芽肿性淋巴瘤富于T细胞/组织细胞大B细胞淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤,非特指型*生发中心B细胞淋巴瘤*活化B细胞淋巴瘤EBV阳性B细胞淋巴瘤淋巴细胞肉芽肿性淋巴瘤富于T细胞/组织细胞大B细胞淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤,非特指型*生发中心B细胞淋巴瘤*活化B细胞淋巴瘤EBV阳性B细胞淋巴瘤淋巴细胞肉芽肿性淋巴瘤富于T细胞/组织细胞大B细胞淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤,非特指型*生发中心B细胞淋巴瘤*活化B细胞淋巴瘤EBV阳性B细胞淋巴瘤淋巴细胞肉芽肿性淋巴瘤富于T细胞/组织细胞大B细胞淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤,非特指型*生发中心B细胞淋巴瘤*活化B细胞淋巴瘤EBV阳性B细胞淋巴瘤淋巴细胞肉芽肿性淋巴瘤富于T细胞/组织细胞大B细胞淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤,非特指型*生发中心B细胞淋巴瘤*活化B细胞淋巴瘤EBV阳性B细胞淋巴瘤淋巴细胞肉芽肿性淋巴瘤富于T细胞/组织细胞大B细胞淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤,非特指型*生发中心B细胞淋巴瘤*活化B细胞淋巴瘤EBV阳性B细胞淋巴瘤淋巴细胞肉芽肿性淋巴瘤富于T细胞/组织细胞大B细胞淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤,非特指型*生发中心B细胞淋巴瘤*活化B细胞淋巴瘤EBV阳性B细胞淋巴瘤淋巴细胞肉芽肿性淋巴瘤富于T细胞/组织细胞大B细胞淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤,非特指型*生发中心B细胞淋巴瘤*活化B细胞淋巴瘤EBV阳性B细胞淋巴瘤淋巴细胞肉芽肿性淋巴瘤富于T细胞/组织细胞大B细胞淋巴瘤B细胞淋巴瘤的精确诊断第37页介于DLBCL和CHL之间不能分类B细胞淋巴瘤纵隔大B和结节硬化型HL二者为年轻患者纵隔淋巴瘤含有相同免疫表型和遗传学特征—B细胞表面抗原丢失—细胞因子JAK-STAT通路活化—表示CD30和TRAF1—NFκB活化—Tyrosin通路异常活化这类交界性淋巴瘤也称为“灰区淋巴瘤”B细胞淋巴瘤的精确诊断第38页介于Burkitt和DLBCL之间不能分类B细胞淋巴瘤部分老年性病例极难区分Burkitt或DLBCL形态学处于二者之间中间状态Ki-67>95%,CD10+,Bcl-6+,Bcl-2-Myc易位中大细胞混合存在,核增殖指数很高WHO第三版中“不经典Burkitt/Burkitt样淋巴瘤”不应轻易做出这种诊疗B细胞淋巴瘤的精确诊断第39页DLBCL诊疗进步Lymphochip：ABC，GCB或III型免疫组化：CD10,BCL6和MUM1GCB5Y-OS60％NON-GCB5Y-OS35％P＜0.00140-60％DLBCLBcl-2过表示示预后不良Bcl-6是DLBCL很好预后因子P53.Ki-67有一定预后意义ASCONo:7514N.MounierFeugieretal,JClinOncolB细胞淋巴瘤的精确诊断第40页检验必做:B组症状、体格检验、行为评分、全血细胞计数及分类、LDH、综合代谢评价、尿酸、胸部正侧位X线片、胸部/腹部/盆腔CT、国际预后指数评分、单侧或双侧骨髓活检±骨髓涂片、超声心动图、β2微球蛋白区分残余纤维化包块和肿瘤组织包块——镓扫描和PETHIV淋巴瘤浸润鼻旁窦、睾丸、脑膜旁、眼眶周围、中枢神经系统、脊柱旁组织、骨髓、淋巴瘤合并HIV——腰椎穿刺B细胞淋巴瘤的精确诊断第41页国际预后指数全部病例年纪＞60岁血清LDH水平＞正常值1倍行为评分2-4Ⅲ或Ⅳ期结外累及区＞1国际指数,全部病例低0或1低/中2高/中3高4或5年纪校正国际预后指数病例≤60岁Ⅲ或Ⅳ期血清LDH水平＞正常值1倍行为评分2-4国际指数,病例≤60岁低0低/中1高/中2高3B细胞淋巴瘤的精确诊断第42页完成治疗计划自体干细胞移植或完成治疗计划但提升放疗剂量（40-45Gy）或临床试验（包含异基因干细胞移植）放疗前评定复查全部阳性检验，如PET/镓扫描阳性，则需再次活检Ⅰ，Ⅱ期无大肿块＜10cm大肿块≥10cm不良预后原因LDH升高Ⅱ期年纪＞60岁行为评分≥2无不良预后原因CHOP6-8周期±利妥昔单抗±受累淋巴区局部放疗（30-36Gy）（放疗属2B类）CHOP3-4周期±利妥昔单抗±受累淋巴区局部放疗（30-40Gy）（1类）CHOP6-8周期±利妥昔单抗±受累淋巴区局部放疗（30-40Gy）（1类）放疗前评定完全缓解部分缓解无效或进展治疗完成后复查全部阳性检验如有残留考虑再次活检完全缓解部分缓解无效或进展前2年3个月随访1次以后3年每6个月随访1次复发，深入治疗治疗B细胞淋巴瘤的精确诊断第43页Ⅲ，Ⅳ期+年纪校正IPI低/低-中危险度（IPI0-1）中-高/高危险度（IPI≥2）CHOP6-8周期+利妥昔单抗临床试验（推荐）或CHOP6-8周期+利妥昔单抗（＞60岁）±利妥昔单抗（≤60岁）3-4周期化疗后复查全部阳性检验必要时需再次活检完全缓解部分缓解无效或进展继续CHOP方案化疗至6-8周期继续CHOP方案化疗至6-8周期或参加临床试验治疗完成后复查全部阳性检验如有残留考虑再次活检完全缓解部分缓解无效或进展前2年3个月随访1次以后3年每6个月随访1次复发，深入治疗治疗B细胞淋巴瘤的精确诊断第44页复发或难治性病例适于行大剂量化疗不适于行大剂量化疗新无交叉耐药方案±利妥昔单抗临床试验或个体化治疗完全缓解或部分缓解无效适用于行大剂量化疗不适用于行大剂量化疗自体干细胞移植（复发后二次缓解为1类，其它为2A类）±受累野放疗或临床试验临床试验临床试验或个体化治疗临床试验或最好支持治疗复发或难治性病例治疗B细胞淋巴瘤的精确诊断第45页推荐治疗方案一线治疗利妥昔单抗+CHOP（1类）利妥昔单抗+EPOCH（2B类）二线治疗ICE（异环磷酰胺,卡铂,足叶乙甙）DHAP（地塞米松,顺铂,阿糖胞苷）MINE（美斯纳,异环磷酰胺,米托蒽醌,足叶乙甙）ESHAP（足叶乙甙,甲基强松龙,阿糖胞苷,顺铂）miniBEAM（卡莫司丁,足叶乙甙,阿糖胞苷,苯丙氨酸氮芥）B细胞淋巴瘤的精确诊断第46页高度侵袭性淋巴瘤易扩散至骨髓和脑膜90%淋巴母细胞淋巴瘤为T细胞型多数发生在青年人经典表现为纵隔病灶。Burkitt`s淋巴瘤:sIg+，CD20+，CD10+，TdT-，Ki67+(100%)，bcl-2-。细胞遗传学检验应包含8号染色体易位[t(8;22)；t(2;8)；t(8;14)]。B淋巴母细胞淋巴瘤:sIg-，CD10+，CD19+，CD20-/+，TdT+（除非是BL或者是ALL-L3）T淋巴母细胞淋巴瘤:sIg-，CD10-，CD1a+/-，CD2+，CD3-/+，CD4/8+/+，CD7+，CD19/20-，TdT+B细胞淋巴瘤的精确诊断第47页检验必做:B组症状、体格检验、行为评分、全血细胞计数及分类、LDH、综合代谢评