ANCA相关性血管炎-3

抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎1编辑版ppt定义血管炎是一组根据病理和临床特点而分类的疾病综合征，它们的共同病理基础是大小不等的动脉、静脉、微血管管壁或其周围有炎症性改变，使管腔变窄、循环受阻、受累器官出现功能障碍。按血管受损范围可分为局限性和系统性。按有否继发因素分为原发性和继发性2编辑版ppt大动脉：大动脉炎、颞动脉炎(巨细胞动脉炎)中动脉：颞动脉炎、变应性肉芽肿血管炎、结节性多动脉炎、孤立性中枢性血管炎小动脉：结节性多动脉炎、变应性肉芽肿血管炎Wegener肉芽肿、显微镜下多动脉炎毛细动脉、静脉：Wegener肉芽肿、过敏性紫癜显微镜下多动脉炎、超敏性血管炎微静、动脉：白塞病原发性血管炎的分类3编辑版ppt小血管炎（坏死性多血管炎）坏死性静脉炎坏死性动脉炎肾小球毛细血管炎肺毛细血管炎4编辑版ppt大血管炎（慢性肉芽肿性大动脉炎）

5编辑版ppt继发性血管炎弥漫性结缔组织病：SLE、SS、RA感染过敏性紫癜肿瘤6编辑版ppt病因和发病机制抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）活性氧和细胞因子的作用细胞间粘附分子表达增加诱导细胞调亡环境（丙基硫氧嘧啶、米诺四环素、青霉胺等）药物因素（二氧化硅粉尘）感染7编辑版pptANCA

自1982年Davies首先发现，至今已证实ANCA是原发性小血管炎诊断的特异指标，在MPA中ANCA的阳性率一般为75%，多为p-ANCA，MPO阳性，其滴度变化与疾病活动性相关，但与其病理损害程度不相关，在WG中多为C-ANCA，PR3阳性，ANCA检测使WG检出率提高54%。8编辑版pptANCA-抗中性粒细胞胞浆抗体c-ANCA—classic,胞浆中呈颗粒样的或小团块状的p-ANCA—perinuclear,核周的9编辑版pptANCAC-ANCA：胞质型抗蛋白水解酶3PR3-ANCAP-ANCA：核周型抗髓过氧化物酶MPO-ANCA10编辑版pptANCA

绝大多数新月体性肾炎及成人寡免疫复合物性系统性小血管炎均与ANCA相关。ANCA是针对中性粒细胞和含过氧物酶溶酶体的单核细胞胞浆中初级颗粒内的蛋白质所产生的特异性抗体。免疫复合物Anti-GBM寡免疫复合物11编辑版ppt相应的抗原PR3—蛋白酶3－－－－WG－－－cANCAMPO—髓过氧化物酶－－－－MPA--------pANCACG—组蛋白酶LF—乳铁蛋白BIP—杀菌/通透性增加蛋白HLE—人白细胞弹力蛋白酶12编辑版pptANCA检测的指征

1、肾小球肾炎，尤其是急进性肾小球肾炎 2、肺出血，尤其是肺肾综合征 3、具有系统性特征的皮肤血管炎 4、多发肺结节 5、上呼吸道慢性破坏性疾病 6、长期鼻窦炎和中耳炎 7、声门下气管狭窄 8、多发性神经炎和外周神经病变 9、眼眶后肿物（1999年ANCA和血管炎的澳大利亚国际会议）13编辑版pptANCA试验的临床使用

ANCA血清阳性在提示诊断中非常有用。未经酶免疫测定法对抗－PR3或抗髓过氧化物酶抗体进行确定，阳性的免疫荧光试验很少有用。在大部分病例中，组织病理学是诊断的金标准。ANCA测定阴性不能排除ANCA相关性血管炎，因为50％ANCA相关性血管炎患者中10％（依赖于特殊的疾病）也许会ANCA阴性。临床上未提示疾病活跃时，ANCA存在不能暗示需要持续治疗。在疾病活跃ANCA阳性的患者中，ANCA持续阴性可提供安心――但不能保证――疾病是不活跃的。如果疾病活跃在某些患者中出现，他们通常是有限的。在合并有ANCA试验阴性的临床静止期之后ANCA再次变成阳性的患者，有疾病活跃的危险。14编辑版ppt血管炎的临床表现发热和体重下降:最常见,并是最初表现关节痛或关节炎皮损肌肉胃肠道呼吸道：惟妙惟肖地模拟肺部感染和肺结核周围神经病变肾脏：毛细血管外增生性肾小球肾炎15编辑版ppt血管炎皮肤损害

明显的紫癜，水疱大疱疹损害，丘疹，溃疡，指栓塞和甲下线状出血。16编辑版ppt血管炎鼻部病变

鼻中隔侵蚀，鼻中隔穿孔，或者在多数患者中，鼻梁塌陷――即“鞍鼻畸形”

17编辑版ppt肺部表现空洞结节肺泡出血18编辑版ppt血管炎的基本病理改变血管纤维素样坏死炎性细胞浸润微动脉瘤个别有肉芽肿病变19编辑版ppt

20编辑版ppt血管炎病理21编辑版ppt血管炎病理局灶或弥漫毛细血管外坏死性肾小球肾炎中动脉炎伴肉芽肿性炎性反应

22编辑版ppt易累及肾脏的血管炎显微镜下多动脉炎（MPA）Wegener肉芽肿(WG)结节性多动脉炎（PAN）大动脉炎——主肾动脉型变应性肉芽肿血管炎——轻超敏性血管炎——少见过敏性紫癜、SLE23编辑版ppt显微镜下多动脉炎MPA显微镜下多动脉炎（MPA）是累及微动脉、毛细血管、微静脉，伴有或不伴有中、小动脉受累的寡免疫复合物沉积的坏死性血管炎，此类病人大多以血清抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阳性为主要特点，随着糖皮质激素和细胞毒药物强化治疗，已成为少数经治疗可大大改善其预后的肾脏病之一。24编辑版pptMPA的临床表现肾脏损害：1、MPA约80%累及肾脏2、临床表现为急进性肾小球肾炎3、病理类型为肾小球坏死性新月体病变4、蛋白尿（<10%的病人有NS）5、镜下血尿或肉眼血尿6、数日或数周发展为少尿、无尿、ARF25编辑版pptMPA的肾外表现肺出血发热关节痛，肌痛消瘦眼、耳、喉、皮肤改变消化道出血周围神经炎脑出血26编辑版pptMPA的诊断

1、临床上MPA表现多样性，缺乏特征2、p—ANCA阳性与MPA密切相关3、肾组织活检是诊断MPA的必备条件

MPA的诊断必须临床、实验室，病理检查三方面结合，全面考虑，全面判断。27编辑版pptMPA诊断标准

（参照1994国际ChappelHill会议）1、组织学检查有动脉纤维素样变性或坏死，无肉芽肿病变2、全身多个脏器受累，肾脏病变常见坏死性肾小球肾炎3、排除其他类型的继发性血管炎28编辑版pptMPA的病理改变（基本病变）

小型血管(如毛细血管，静脉或小动脉)受累导致血管壁增厚，局灶节段坏死，增殖，硬化及微血栓形成；无肉芽形成。29编辑版pptMPA的病理改变（肾脏）以肾小球环死性新月体病变为特点

①光镜

局灶节段性肾小球毛细血管袢坏死（89%）

有新月体形成（92%） 诊断新月体肾炎（40%） 纤维素样坏死性小动脉炎（12％～50%）髓质肾小管周围毛细血管炎肾小管间质病变，炎细胞浸润

②免疫荧光：无免疫复合物发现或仅微量存在

③电镜：肾小球结构破坏，纤维素沉积，纤维组织增生30编辑版pptMPA肾脏病理31编辑版pptMPA肾脏病理32编辑版pptMPA与PAN的鉴别诊断此外，Goodpastue’s及WG有呼吸困难，咯血和贫血及肾损害，也是需要鉴别33编辑版pptWegener肉芽肿

一种特殊类型的小血管炎，主要累及呼吸道及肾脏。血清C-ANCA常阳性。小血管壁病变的同时，其周围伴有大量单核细胞及衍生细胞的浸润，组成肉芽肿病变，是其病理特点。肾脏受累时常以血尿、蛋白尿或肾功能障碍为主要表现。34编辑版pptWG肾外表现经典型（鼻/鼻窦炎，肺部浸润和坏死性肾小球肾炎）局限型（局限于鼻/鼻窦）胸片特征性改变为双侧多发性结节样浸润灶，常见空洞活体组织检查上、下呼吸道有坏死性肉芽肿性病变35编辑版pptWegener肉芽肿诊断标准

（参照1990年美国风湿并学会分类标准）鼻或口腔炎症（痛或无痛性口腔溃疡，脓性或血性鼻腔分泌物）胸片异常（结节、固定浸润病灶/空洞）尿沉渣异常（镜下血尿/红细胞管型）病理性肉芽肿性炎性改变（动脉壁或动脉周围/血管外区域有中性粒细胞浸润形成肉芽肿性改变）

符合以上2条或2条以上可诊断36编辑版pptWG病理（肾脏）光镜肾小动脉坏死、纤维化，肾小球坏死、新月体形成，肾间质单核细胞、组织细胞、淋巴细胞及成纤维细胞浸润增生。荧光及电镜坏死病变的部位可见纤维素沉积

37编辑版pptWG病理38编辑版ppt变应性肉芽肿性血管炎(CS)

累及呼吸道高嗜酸细胞肉芽肿性炎症病理改变涉及小到中等大小血管的坏死性血管炎临床伴有哮喘和高嗜酸细胞血症39编辑版pptCS临床表现皮损:红斑性斑丘疹、可触性紫癜、皮肤或皮下结节呼吸系统:哮喘、非固定性肺部浸润、鼻窦炎肾脏:局灶性、节段性肾小球肾炎。单发或多发神经炎40编辑版ppt

CS诊断标准

（参照1990年美国风湿并学会分类标准）哮喘;外周血嗜酸性细胞增多,>分类计数的10%;单发或多发性神经炎非固定性肺内浸润副鼻窦炎血管外嗜酸性细胞浸润以上

6条中>4条即可诊断41编辑版ppt药物诱发的ANCA阳性小血管炎

国外资料显示服用丙基硫氧嘧啶(PTU)的患者可有37.5%产生ANCA,且可同时识别多种不同的ANCA靶抗原,既可以识别MPO和PR3,还可同时识别乳铁蛋白、HLE、组织蛋白酶G和天青杀素

报道诱发ANCA阳性小血管炎的药物还有丙基硫氧嘧啶、肼苯哒嗪、青霉胺、别嘌呤醇和柳氮磺胺吡啶42编辑版ppt药物诱发的ANCA阳性小血管炎与原发性血管炎不同,在PTU引起的ANCA阳性小血管炎中以女性多见,年龄8～82岁(44.3岁),服PTU至小血管炎发病时间9d～9年,半数超过24个月目前有学者认为药物性狼疮实际上很可能就是药物诱发的ANCA43编辑版ppt44编辑版ppt鉴别诊断Coodpastute综合征当原发性小血管炎同时侵犯肾及肺，且肺部有广泛肺泡出血时，应与该病鉴别Goodpasture综合征病人血清抗肾小球基底膜抗体阳性，而ANCA阴性，是鉴别要点。45编辑版ppt鉴别诊断急进性肾炎(RPGN)I型及II型现已知原发性小血管炎导致的新月体肾炎即为RPGNIII型(80%RPGNIIl型为原发性小血管炎)与I、II型的鉴别关键在肾切片免疫荧光检查．I型病人IgG及C3呈线条样沉积于肾小球毛细血管壁，II型IgG及C3，呈颗粒样沉积于肾小球系膜区及毛细血管壁，而III型免疫沉积物基本阴性46编辑版ppt鉴别诊断

继发性系统性血管炎的肾损害SLE、SHP等疾病也常侵犯肾脏，但它们各自都有自身特异的临床症状、实验室检查、病理及免疫病理表现，不难以此与原投性小血管炎肾损害鉴别．47编辑版ppt治疗现状MPA可累及多个血管，在应用免疫抑制剂前，预后较差目前国际上尚无统一治疗方案糖皮质激素加细胞毒药物联合治疗可明显提高生存率治疗分为初期诱导治疗、巩固维持治疗和复发治疗48编辑版ppt诱导治疗激素联合CTX1983年Fauci首次报道以来，目前成为首选的治疗方法；缓解率85~90%，其中75%为完全缓解；诱导缓解的平均时间为12个月，少数需要2年以上。毒副作用包括：感染、骨髓抑制、性腺抑制、膀胱移行上皮肿瘤等49编辑版ppt诱导治疗激素联合CTX

※MPA一般病情较重，当肾活检以急性病变为主，采用MP+CTX“双冲击治疗”

MP(甲基强的松龙)1g/次，连用三天，一周后重复

CTX1g/次，每月一次，累计6-8g

间歇期用强的松30-50mg/d※病情不太重的，可用强的松1mg/kg/d，

4-8周后减量

当强的松治疗10-14天时,口服CTX2mg/kg/d共12周50编辑版ppt维持阶段的治疗※MPA易于复发，因此其治疗不宜过早停药※可用硫唑嘌呤长期维持1-2年※小剂量强的松联合硫唑嘌呤（目前推荐）51编辑版ppt免疫抑制剂选择CTXAZA：目前用于维持期证据最强的药物MTXMMF莱氟米特其它：CsA等52编辑版ppt其他治疗※血浆置换用于MP+CTX治疗欠佳的病例3-4L/d连续7天;同时给予强的松和CTX※血浆吸附※特异性单克隆抗体(campath-1H,CD4+细胞单抗)※选择性的免疫抑制剂环孢素A（CsA）或骁悉※静注大剂量免疫球蛋白（0.4g/kg/d）※终末期肾衰竭者可透析或肾移植，ANCA阳性不影响移植肾存活53编辑版ppt抗肿瘤坏死因子治疗

新的发展方向依那西普(etanercept),这是一种可溶性的TNF阻滞剂含有两个类似人IgG1FC段TNF受体结构域,通过竞争性结合,实现对TNF的封闭但是WGET实验显示,依那西普对于缓解期ANCA相关性血管炎的治疗并没有更多益处仍需要更多证据支持54编辑版ppt脱氧精胍菌素应用

新型的免疫抑制剂成功用于治疗肾移植急性排斥反应和多种自身免疫性疾病的动物模型其作用机制并不完全清楚,目前认为是干扰核因