JAKIs时代骨髓纤维化的治疗与选择

JAKIs时代骨髓纤维化的治疗(zhìliáo)与选择

（TreatmentandselectionofmyelogibrosisintheeraofJAKinhibitors）河北(héběi)医科大学第二医院血液科

邢丽娜共二十一页共二十一页

众所周知，TKIs时代曾开创了CML治疗的先河，将一个恶性(èxìng)血液病变成了有治愈倾向的慢性病。芦可替尼（Ruxolitinib）的问世也将会给MF（骨髓纤维化）带来突破性的变革。所以，有人将“EinsteinandRuxolitinib”并列。2011年11月和2012年8月，美国FDA和欧盟分别批准芦可替尼用于MF患者。共二十一页一、COMFROT1/2：Ruxolitinib随机对照Ⅲ期研究(yánjiū)纳入标准：

PMF、PPV-MF和PET-MF。按IPSS标准分为(fēnwéi)中危2和高危患者。共二十一页研究分组：随机对照分成如下两组。COMFORT1：纳入309例患者，按1:1比例(bǐlì)分成：Ruxolitinib/placebo。Ruxolitinib的剂量，根据PLT（100～200或>200×109/L）分别为15mg或20mgBid。COMFORT2：纳入患者219例，按2:1比例分成：Ruxolitinib/BAT（bestavailabletherapy）。（Bialogics：TargetsandTherapy2013；7:189～198）一、COMFORT1/2：Ruxolitinib随机对照Ⅲ期研究(yánjiū)共二十一页结果(jiēguǒ)与分析：缩脾效果：MF症状改善：生存分析（survivalanalysis）一、COMFROT1/2：Ruxolitinib随机对照Ⅲ期研究(yánjiū)共二十一页缩脾效果：根据MRI检测脾脏体积缩小≥35%为量化有效指标(zhǐbiāo)。COMFORT1：观测时间点24周（半年）缩脾率，Ruxolitinib41.9%vsplacebo0.7%，p<0.0001。COMFORT2：观测时间点48周（1年）缩脾率Ruxolitinib,28.5%vsBAT0%，p<0.0001。

两组缩脾的有效率为69%和79.9%，而且较持久。缩脾的效果与JAK2V617F突变状态无关。一、COMFROT1/2：Ruxolitinib随机对照Ⅲ期研究(yánjiū)共二十一页MF症状改善：分体质(tǐzhì)性症状和脾大压迫症状的改善，代之生存质量的提高。COMFORT124周MF症状改善率，Ruxolitinib45.9%vsplacebo5.3%，p<0.001。中位随访102周，整个健康状况和生存质量有提高，其他功能状况改善。一、COMFROT1/2：Ruxolitinib随机对照Ⅲ期研究(yánjiū)共二十一页生存(shēngcún)分析（survivalanalysis）：COMFORT1：中位随访51周，Ruxolitinib优于placebo。Verstovsek等报道随访2年结果，Ruxolitinib组（27例）持续生存者多于placebo（41例）。（Blood2012；120（21）：800）COMFORT2：中位随访112周（2年8月），长期总生存的优势Ruxolitinib>BAT。一、COMFROT1/2：Ruxolitinib随机对照Ⅲ期研究(yánjiū)共二十一页共二十一页二、其他JAKInhibitors临床(línchuánɡ)应用的研究

Fedratinib（SAR302503；TG101348，Sanofi，France）：

是一种(yīzhǒnɡ)选择性JAKIs，除对JAK1/2有抑制作用外，对FLT3和REX也有抑制活性。

共二十一页Ⅱ期研究纳入(nàrù)31例中、高危MF患者，剂量随机300mg、400mg或500mg/天。3个疗程后，按脾脏容积缩小≥35%为量化标准，上述三个剂量缩脾率分别30%，50%和64%。追踪6和12个疗程分别为39%和47%。此外，体质性症状亦有改善和JAK2V617等位基因负荷有减低。最近有几例患者用Fedratinib后出现韦尼克脑瘤症状（Wernickencephalopathy），因而叫停。（BialBloodMarrowTransplant2014；20（9）：1274～81）二、其他(qítā)JAKInhibitors临床应用的研究共二十一页Momelotinib（CYT387，USA）属第二代JAK1/2抑制剂，多中心Ⅱ期研究(yánjiū)纳入MF患者166例。以脾脏容积缩小≥50%为量化标准，缩脾率为37%，体质性症状改善明显，输血依赖率从44%降至<10%（至少维持40周）。存在不足：①没有对照组；②缺乏与Ruxolitinib随机比较。二、其他(qítā)JAKInhibitors临床应用的研究共二十一页Pacritinib（SB1518，USA）第二代JAKIs，除对JAK2有抑制外，对FLT3亦有抑制活性。Ⅱ期纳入34例MF患者，剂量400mg/d。24周时，缩脾率44%（按脾容积缩小≥50%）体质性症状改善(gǎishàn)明显毒副作用轻微有两组研究患者正进入Ⅲ期评价。二、其他(qítā)JAKInhibitors临床应用的研究共二十一页三、JAKIs副反应非血液系统(xìtǒng)副反应：

主要为胃肠道反应，如恶心、腹泻，个别有带状疱疹和结核复燃的报道，提示有免疫受抑制的现象。共二十一页血液系统的副反应：

主要为贫血，血小板减少和中性粒细胞减少，分全部和≥3级两种。贫血和血小板减少导致停药或终止治疗(zhìliáo)者不足1%。服药3个月后血液学副反应（sideeffecs）或不良事件（adversevents）降至最低点。现有四种JAKIs的副反应基本相似，患者耐受性尚好。三、JAKIs副反应共二十一页共二十一页四、JAKIs研究(yánjiū)任重道远以Ruxolitinib为代表的JAKIs的药效学集中为：缩脾、改善体质(tǐzhì)性症状、延长生存期。但能否清除MPN或JAK1/2突变克隆和逆转骨髓纤维化研究的甚少。仅有个别研究提及芦可替尼可降低JAK2V617F等位基因负荷，及使骨髓纤维程度减轻（Haematologica2015；100（4）：409～11）。

共二十一页不言而喻，JAKIs的研究和TKIs相比还有很大距离。诸如何以经济减负，叫患者服得起药，深入的分子学机制的研究；加强患者的依从性教育与管理等。总之(zǒngzhī)，曙光在前，任重道远。四、JAKIs研究(yánjiū)任重道远共二十一页谢谢(xièxie)！共二十一页内容(nèiróng)总结JAKIs时代骨髓纤维化的治疗与选择

（Treatmentandsel