肾脏疾病肾功能慢性减退的机制

肾脏疾病肾功能慢性减退的机制复旦大学附属华山医院肾脏科顾勇肾功能慢性减退的病理基础肾小球硬化肾小管的萎缩、毁损间质纤维化大量临床与基础研究问题仍未彻底解决取得了许多鼓舞人心的进展肾功能减退的重要因素原发病肾单位丧失的不良后果肾小球毛细血管内高压肾小球肥大蛋白尿危险因素肾单位数少交感神经活性高蛋白饮食种族高脂血症性别高血压高磷CBAD相关因素04尿道梗阻/返流05妊娠01糖尿病02药物：肾毒性03肥胖01肾脏疾病（原发和继发）03肾脏的代偿（结构与功能）02肾单位破坏肾小球血流动力学的代偿变化高灌注球囊内高压高滤过为SNGFR的改变，RA/RE及kf结构代偿：肾脏肥大肾脏重量增加细胞生长/肥大生化改变010203肾小球肥大RNA/DNA增加1蛋白/DNA增加2小球容积增加3小球容积增加系膜区基质增加02上皮细胞01小球毛细血管长度03肾脏肥大增加毛细血管壁张力：内皮细胞上皮细胞系膜细胞02直接致肾小球硬化01血流动力学改变所致损害上皮细胞改变肾小球损害硬化系膜细胞/基质区改变小管间质改变PGC上升肾小球毛细血管机械张力增加1内皮细胞：剥离，基底膜暴露血小板聚集，血栓形成2上皮细胞：剥离，基底膜暴露，球囊粘连3固有细胞向成纤维细胞转型4内皮细胞：受压1细胞表面粘附分子：ICAM-1等2细胞/生长因子：ET，bFGF，AII，TGFβ，TNFα，INF-α等4屏障功能破坏3血小板粘附系膜细胞ABCTGF-β细胞增殖/成纤维细胞转型胶质及其它基质成分合成毒物炎症影响足突细胞免疫机械01肥大02形成多核巨细胞足突细胞代偿受损后ABC中期：胞体变小，假足形成晚期：与GBM分离形成闭塞早期：正常形态改变，足突消失小管上皮细胞参与：01证据：肾小球病变与小管间质改变密切相关（60年代末）02小管间质病变可预测肾功能下降机制小球基底膜通透性增加→大分子物质→小管毒性01小球血流动力学改变→肾灌注下降→小管缺血02免疫机制03炎症介质及细胞生长因子：从小球→小管04代谢机制05小管上皮细胞生物学变化：间质纤维化母细胞06滤过蛋白对小管的影响内饮→代谢→过量→溶酶体破裂蛋白的毒性：间质炎症硬化抗原提取小管细胞激活：炎症因子：补体，TNF-α，IL-1αmcp-1单核细胞、T淋巴细胞TGF-β1：ECM积聚小管细胞分化为纤维母细胞小鼠小管上皮细胞转染FSP-1纤维母细胞1FSP反义寡核苷抑制转化2小鼠小管上皮细胞EGF或TGF-β纤维母细胞3小管间质病变→GFR下降小管萎缩→致密斑→TGF球后毛细血管堵塞→RBF下降管周毛细血管压迫→小管萎缩肾小球固有细胞：不仅是结构细胞、被动受害者主动参与肾小球炎症疾病的发病机制I、系膜细胞的增强II、分泌合成、降解细胞外基质III、趋化因子IV、粘附分子肾内细胞浸润01细胞：巨噬细胞淋巴细胞02部位：肾小球小管间质肾脏病慢性进展细胞浸润机制单核、巨噬细胞：它们可分泌趋炎症及纤维化物质（趋凝血、ROS、蛋白溶解性物质、细胞因子、生长因子等）T淋巴细胞：参与肾损伤（分泌细胞因子及与单核巨噬细胞交互作用）血小板：通过促使小球内凝血分泌TGFβ及PDGF细胞因子与粘附因子巨噬细胞活化产生多种细胞因子IL1、TNFα粘附因子、化学趋化因子、细胞因子新有肾脏细胞在IL1、TNFα作用下都可产生细胞因子、化学趋化因子上述作用在AngII作用下加剧T细胞单核/巨噬01纤维性细胞因子02（IL-I、IL-I、TNF-）03生长因子（PDGF、FGF、TGF-）04小管细胞宿主纤母细胞肌纤母细胞05ECM产生06间质纤维形成07TGF

生物功能促进细胞外基质合成01促进ECM基因生成02促进PAI-I生成03抑制MMP04促进TIMP05促进1整合素表达06促进凋亡细胞死亡（包括肾小球内皮细胞及近端肾小管细胞）07AII的非血流动力学作用01NFkB：细胞粘附因子细胞因子02醛固酮醛固酮010203心肌细胞胶原合成/纤维化安体舒通可抑制抵消RAS阻断的肾脏保护作用醛固酮的传统认识

调节水盐代谢

血压Epstein:NephrolDialTransplant,Volume18(10).October2003.1984-1992蛋白尿肾小球基底膜通透性01免疫反应与炎症反应/肾单位丧失02detachment：内皮细胞/上皮细胞03AII可使通透性增加：血流动力学/非血流动力学04蛋白尿参与肾脏损害肾小管上皮细胞重吸收蛋白增加ET-1，mcp-1，TGF-β等分泌增加NF-kB转录增加溶酶体损伤特殊蛋白的作用：补体HDL/LDLIGF-1转铁蛋白蛋白系膜区的沉积脂代谢异常肾病综合征01糖尿病肾病02肾功能不全03肾移植后04慢性肾脏病常有脂质异常0102030405尿中白蛋白丢失脂蛋白酶丢失甘油三脂消除障碍AGE对LDL的作用原发病肾脏疾病中脂质代谢异常1胆固醇甘油三酯HDL2肾病综合征3慢性肾衰4血液透析5CAPD6肾移植01高脂血症是否确实参与肾脏病变02进展？高脂血症肾脏影响的证据高胆固醇饮食予豚鼠和新西兰兔糖尿病患者遗传性LCAT(lecithin-cholesterolacyltransferase)缺陷：蛋白尿肝病伴部分血脂蛋白组分异常：慢性肾小球损害肥胖Zucker大鼠ROS：reactiveoxygenspecies01炎症过程02刺激JG的肾素分泌03内皮细胞功能损害：抑制NO所致扩血管04凋亡作用05APOB脂蛋白：与甘油三脂有关06有原发肾脏病变07机制：血流动力学机制高脂饮食大鼠，肾小球内压升高01脂质刺激巨噬细胞释放血管活性物质02脂肪酸衍生的血管活性物质，干扰NO03OX-LDL破坏血管内皮功能NO减少04血粘度增高血流减慢05高血脂肾损害的特征肾小球内巨噬细胞积聚1肾小球肥大2系膜区肥大3PGc增高4临床上：010302饮食/药物抑制不同结果缺大系列RCT材料高蛋白摄入：血流动力学：肾血流/GFR增加肾血管阻力下降氨基酸,glucagon,NO,ET有关01非血流动力学：氧化损伤,氨02过高蛋白饮食对肾病的影响0102030405高血流动力学RAS兴奋高分解代谢尿毒症毒素、氧化性应激酸中毒糖皮质激素、蛋白分解代谢过多水、钠钾ANP、利钠因子、醛固酮高磷PTH限制蛋白摄入动物试验效果明确临床上：缺乏较信服资料病人数，随访时间肾功能变化的精确评估meta分析：危险性下降67%12限制蛋白：降低肾小球高滤过减少肾小球肥大TGF-β表达下降PGDF表达下降01动物：低蛋白摄入可降低进展速率02g/Kg注意营养不良及补充必需AA03高血压01高危因素02严格控制03起动肾脏病变？高血压对慢性肾病影响发生率很高60-80%程度严重01与肾脏进展直接相关02与率中、心脏许多并发症有关03慢性肾病合并高血压有特殊要求04各病期选择用药有特殊要求050102ACEI：降血压以致肾小球的肥大增生降低小球对蛋白的通透性细胞外基质积聚下降：合成减少降解增多减轻炎症细胞的反应、纤维细胞的活性降蛋白尿机制：降低身体及小球高压409病人开博通、常规降压药血压控制相似需透析及移植病人降一平LewisNEnglJMed1993；329：1456AIPRI研究：病人小球：192、间质：105、高血压：97、多囊肾：64、未知：104Ccr30-60ml/min3月常规抗高血压Screen分组：benazepil

安慰剂同时用：CCB，β-block，loop利尿终点：1）Scr上升二倍；2）需透析结果：3年后，ACEI减一半在小球病中特别明显，与基础蛋白尿有关非糖尿病：随机双盲583例患者：肾功能受损benazepril3年随访Cr上升一倍的发生率减一半在小球病中特别明显与基础蛋白尿有关MaschioGetalNEnglJMed1996；334：939血管紧张素II受体阻滞剂：AII：许多重要生理作用：血压与肾功能病理：高血压、血管病、心肌肥厚心衰、进行性肾功能衰竭需要进一步临床资料#科素亚延缓首要综合终点(血清肌酐加倍/终末期肾病/死亡)的发生、延缓ESRD的进展1科素亚减少因心衰所致的住院.3科素亚能减少蛋白尿、延缓肾功能恶化的进展(1/sCr斜率).2所有这些益处都不依赖其降压作用.4对于2型糖尿病肾病病人:对于2型糖尿病肾病病人:科素亚与安慰剂在常规治疗的基础上，在所有原因所致的死亡、心梗、中风、血管重建术不稳定心绞痛引起的住院及心血管疾病所致的死亡方面作用相似。在这些病人中，科素亚耐受性好。抗高血压作用：01与其它降压药基本相似02与双克合用效果更明显03重的高血压与其它药合用04降压起步较慢05无提高心率作用06需长时间的研究与其它血管扩张剂比：无水钠潴留01与ACEI比：无高钾02CCBA：1CCBA：双氢吡啶3benzothiazepins（diltiazem）2Phenylalklamines（异博定）4组织特异性不同5用途不一：心律失常6高血压010203ＣＣＢ能降低糖尿病肾病蛋白尿ＣＣＢ能改善肾功能必须严格降压5%55%30%10%其它：抑制Ca2+减缓系膜细胞增生减轻血管损害特异：入球动脉收缩缺血，如CSA01对血流动力学的影响02对细胞增生、纤维化的影响03对细胞因子的影响CCB对肾脏保护作用的机制探讨CCB广泛应用与肾脏疾病降压作用快、效果好不引起GFR下降主要为在降压基础上对肾脏保护作用大多有降蛋白尿作用，部分效果较好特别适合应用于缺血性肾脏疾病与RAS阻断药合用可达到最好效果0102高磷的影响钙-磷沉积：线粒体损伤，氧化损伤PTH的作用：心血管系统糖耐受脂代谢降磷：限磷饮食/磷结合剂输入标题降蛋白尿输入标题输入标题输入标题与限蛋白饮食有叠加效应2降低肾小球硬化/肾功能减退防止甲旁亢143性别/种族02男性>女性慢性肾炎/ADPKD高血压/蛋白摄入/脂质异常雄激素黑人/白人：发生率高，程度严重基因：社会经济状态糖尿病/高血压发生01肾单位的数目平均：60万/肾，标准差：20万01肾单位少：基因遗传先天发育：环境，营养，药物等（低出生儿）02对肾病及高血压的易感增加03大多时间较长04肾移植的例子01供肾者/独肾：GFR：70%02活肾/尸肾差异：3年肾存活：87%/70%03受肾者，身高/体重贫血交感神经活性抽烟控制血糖胰岛素严格治疗：降低肾小球肥大肾小球高滤过01延缓白蛋白尿出现02已出现明显蛋白尿时无保护作用？03实验性治疗抑制细胞外基质合成与积聚途径:抑制纤维细胞活性抑制：T细胞及吞噬细胞的浸润早期进行:粘附分子：T淋巴细胞功能相关抗原