实体肿瘤的疗效评价

实体肿瘤的疗效评价肿瘤学教研室姚颐

博士、副主任医师E-mail:组织学来源：癌、肉瘤、淋巴瘤…生物学特性：良性、恶性、交界性…组织学形态：印戒细胞癌、透明细胞癌、小细胞癌…存在方式：实体瘤、非实体瘤…01实体瘤02肿瘤的分类方法什么是实体瘤（SolidTumor）？即有形瘤：通过临床检查，如X线摄片、B超、CT、MRI扫描或触诊扪及的有形肿块实体瘤（SolidTumor）恶性肿瘤的治疗手段手术放疗化疗生物靶向治疗中医中药其他：热疗、磁疗…如何评价上述治疗手段？肿瘤疗效评价方法疗效评价的手段近期疗效评价指标远期疗效评价指标生活质量的评价肿瘤疗效评价方法疗效评价的手段近期疗效评价指标远期疗效评价指标生活质量的评价疗效评价的工具X片（胸部）快速、经济、无创，常用于普查，但易漏诊疗效评价的工具CT和MRI目前最好的、并可重复的方法疗效评价的工具不主张用于评价肿瘤疗效超声检查内窥镜和腹腔镜尚未广泛、充分的应用和验证疗效评价的工具侵入性，不便随访细胞学和病理组织学肿瘤标志物：不能单独应用判断疗效，但可作为肿瘤治疗效果评判的重要参考01融合形态影像学+功能影像两大特点02临床应用日趋广泛→《指南》的迅速变化PET/CT疗效评价的工具PET/CTPET/CT01疗效评价的手段02近期疗效评价指标03远期疗效评价指标04生活质量的评价肿瘤疗效评价方法历史背景Zubrod,etal.JChronicDis.1960;11:7-331960年，国立卫生研究院（NIH,US）癌症研究组制定了一系列标准与规范观察肿瘤的大小→判断有无缓解（连续两次）患者主观好转、无副作用历史背景Moertel,etal.Cancer,1976;38:388-3941976年，Moertel等在《Cancer》上发表论文16位专家测量六对(12个)人造肿瘤肿瘤缩小一半时，同一测量者有7.8%及不同人之间有6.8%的测量差异如肿瘤大小缩成25%时，同一测量者有19%及不同人有25%的测量差异？？！肿瘤的疗效评价－WHO标准Miller,etal.Cancer1981;47:207-2141977Turin1979Brussel1981《Cancer》WHO标准过去20年间所遵循的评估方法皮肤结节、浅表淋巴结、肺内病灶、肝内病灶可测量病灶：临床或影像学可测量的病灶肺内粟粒状或点片状病灶、溶骨性病灶可评价、不可测量病灶：微小病灶无法测径者腔隙积液、放疗后无进展者、皮肤或肺内癌性淋巴管炎不可评价病灶WHO的几个定义可测量的肿瘤4星期后有确认无法测量的肿瘤4星期后有确认骨转移4星期后有确认完全缓解CR(completeresponse)肿瘤完全消失肿瘤完全消失X片或扫描片中肿瘤完全消失部分缓解PR(partialresponse)肿瘤缩小50%以上单个肿瘤面积=以最长直径×垂直最长阔度多个肿瘤面积=多个肿瘤面积的总数肿瘤大约50%以上的缩小骨溶解(lyticlesion)减少、或增生密度(blasticlesion)减少、或有重新钙化的现象稳定NC(nochange)肿瘤大小的减少不到50%或增大没超过25%肿瘤大小约减少不到50%或增大没超过25%X-片或扫描片并没明显变化恶化PD(progressivedisease)肿瘤增大为25%或更大或发现有新的肿瘤大多数肿瘤增大约25%或发现有新的肿瘤X-片或扫描片有肿瘤增加或有新的转移WHO提出的癌症疗效评估的共识(1977年在Turin及1979年在Brussels研讨会所提出)PRSDSDPD50%25%CR两径乘积（总和）基线评估WHO标准WHO提出的癌症疗效评估的共识(1977年在Turin及1979年在Brussels研讨会所提出)BACMeasurementoflesions将“可评价”与“可测量”混为一谈缺乏对最小病灶的大小及最少病灶数量的明确规定单病灶进展和肿瘤整体（所有病灶总和）进展的概念界定不清高质量CT和MRI及重建术可测量三径，双径测量不再准确？！WHO存在的问题肿瘤疗效评价新标准－RECISTTherasse,etal.JNCI2000;92:205-216RECIST－ResponseEvaluationCriteriaInSolidTumors以一维测量法测量肿瘤、评估疗效对肿瘤测量的基本原则及测量标准等作出规定，作为肿瘤测量的参考依据EORTC、NCIofUS&NCIofCAN至少有一条可以精确测量的径线（记录为最大径），常规检查病灶最大径≥20mm或螺旋CT检测最大径≥10mm。可测量病灶(measurable)小病灶（常规检查病灶最大径＜20mm或螺旋CT检测最大径＜10mm）和其他真正不可测量的病灶，包括骨病变、脑膜病变、浆膜腔积液、炎性乳癌、皮肤或肺内癌性淋巴管炎、囊性病变不可测量病灶(immeasurable)肿瘤病灶的相关定义01应代表所有累及的器官，每个脏器最多5个，全身病灶最多10个作为目标病灶，在基线时测量并记录。目标病灶应根据病灶长径大小和可准确重复测量性来选择。所有目标病灶的长度总和，作为有效缓解记录的参考基线。目标病灶02所有其它病灶应作为非目标病灶并在基线上记录，不需测量的病灶在随诊期间要注意其存在或消失。非目标病灶肿瘤病灶的相关定义RECIST1.0STEP4STEP3STEP2STEP1CR：所有目标病灶消失PR：基线病灶长径总和缩小≥30%PD：基线病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶SD（StableDisease）：基线病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达PDPR01SD02SD03PD0430%0520%06CR07单径（总和）08基线评估09RECIST1.0RECIST1.1（2009）WHO标准存在的问题：没有明确规定测量病灶数目，＜10mm不可测量病灶未做明确评价规定等CT、MRI、PET-CT等先进的检查手段提升对疾病的认识再次更新！Evaluationofnon-targetlesions02Evaluationoftargetlesions01RECIST1.1壹评估病灶时，自治疗的开始、监测及随访，应用同一方法，用影像造影片为依据贰一个器官最多选2个目标病变，全身不超过5个，所有目标病灶长径（如淋巴结计算时则以其短径计）之和作为基线评估指标叁定义10mm≤短径＜15mm的淋巴结有病理意义，≥15mm才可以作为可测量病灶基线（治疗前）评估unidimentionalAA0102肿瘤测量的示意图RECISTunidimentionalmeasurementBaselineWeeksMeasurementoflesions成骨性病灶为不可测量病灶溶骨性或混合性病灶：合并可辨别的软组织成分，且以CT或MRI扫描提示达可测量病灶标准的，可作为可测量病灶骨扫描、PET和骨平片可以评价病灶的存在与否，但不能用以测量骨病灶骨病灶几种特殊情况单纯囊肿不是恶性灶，不应作为评估对象01如为囊性转移，达可测量标准则以可测量灶计02如与非囊性病灶并存则非囊性病灶应优先评估03囊性病灶几种特殊情况BAC既往放疗或其它局部治疗的，通常作不可测量灶研究计划应界定此类病灶可测量的条件除非证实该病灶进展经局部处理的病灶几种特殊情况MeasurementoflesionsMeasurementoflesionsRECIST1.1STEP1STEP2STEP3STEP4CR：可测量病灶消失，所有病理淋巴结短径<10mmPR：目标病灶长径总和相比基线评估下降≥30%PD：径和增加≥20%，或绝对值增加5mm，或出现新病灶SD：径和缩小未达PR或增加未达PDPR01SD02SD03PD0430%0520%06CR07单径（总和）08基线评估09RECIST1.1CASE1baselinewks(PRat-39%)wks(PRconfirmed-52%)wks(-74%)CASE2baselinewks(–7%)wks(PR–43%)Responsecriteria

Evaluationofnon-targetlesions归为不可测量的病灶，即使实际可测量的也不必测量，只作定性分析Non-CR/Non-PD:一个或多个不可测量病灶存在和／或肿瘤标志物高于正常限值CR：不可测量病灶完全消失，且肿瘤标志物正常；淋巴结短径<10mmPD:不可测量病灶进展，或新病灶出现Responsecriteria

Evaluationofnon-targetlesionsResponsecriteria

Evaluationofnon-targetlesionsRECIST1.1肿瘤评价的频次通常每两疗程做一次评价（约6－8w），也可做特别规定01严格按照设计进行，不受如治疗延迟、药物及其他事件的影响04通常所有目标和非目标病灶均需评估，某些情形下，非目标器官可减少评价次数02治疗结束后，肿瘤的再测量要依研究的目标而定03RECIST1.1测量/缓解时间的证实(confirmation)证实测量：如部分缓解或完全缓解，一定需要每四星期重复评估，测量肿瘤的大小。如肿瘤大小没什么改变，最少在6~8星期中，重新评估肿瘤缓解时段：自病患第一次被判CR或PR到复发(recurrent)的第一天稳定时段：自被判SD那一天到肿瘤复发的时间无进展生存期/或进展时间，也可用来评估疗效3214以客观缓解率（CR+PR）为首要终点指标时，建议独立于研究的专家确认1如是随机试验，理想的评估是专家盲法确认2独立的专家同时检阅病历及影像学资料3RECIST1.1疗效的确认RECIST1.1报告结果Ⅱ期试验CRcompleteresponsePRpartialresponseSDstablediseasePDprogressivedisease不可评估因肿瘤早期死亡因药物毒性早期死亡其它的原因早期死亡状况不明期试验以客观缓解率（CR+PR）为首要终点指标且至少有一个可测量病灶时以缓解率为次要终点指标时且非所有患者有可测量病灶时，应对报告总最佳缓解率先期界定所有的分析结论都要根据合格病人的数据来作。所有数据必须提供95％可信限0102RECIST报告结果WHO标准RECIST肿瘤测量二维测量法

肿瘤两个最大垂直径乘积，肿瘤以（总）面积来测量一维测量法

肿瘤最长径的总和，肿瘤以(总)长度来测量疗效CR全部肿瘤病灶消失，并维持4周全部肿瘤病灶消失，并维持4周PR缩小50%或以上（但未达到CR），维持4周缩小30%或以上，维持4周SD非PR/PD非PR/PDPD病灶增加25%，病灶增加前非CR/PR/SD病灶增加20%，病灶增加前非CR/PR/SDRECISTPKWHO标准RECIST目前已广为国际上临床试验所采用，较简单的测量方法和更明确的定义有利于临床评价肿瘤治疗的疗效单径测量和目标病灶和非目标病灶的明确对临床治疗的结果和WHO标准相比有一定的差异，RECIST定义了可测量病灶与不可测量病灶的共同评价标准，更客观的结果RECIST小结疗效评价的手段近期疗效评价指标生活质量的评价远期疗效评价指标肿瘤疗效评价方法5年生存率：生存5年以上的病例数/随诊5年以上的总病例数×100PFS(Progression-freesurvival)：随机至第一次发生疾病进展或任何原因死亡的时间，包括死亡时间，与OS有更好的相关性OS(overallsurvival)：随机化开始至任何原因引起死亡的时间。最佳的疗效终点远期疗效评价指标疗效评价的手段近期疗效评价指标远期疗效评价指标生活质量的评价DCAB肿瘤疗效评价方法01卡氏评分（KarnofskyKPS评分）02100分：进行正常活动，无症状和体征0390分：进行正常活动，有轻微症状和体征0480分：勉强可正常活动，有一些症状和体征0570分：生活可自理，但不能