慢性乙型肝炎的治疗目标-前瞻性思考

1慢性乙型肝炎的治疗目标:

前瞻性思考BAR/JAN/2009/SL10DateofPrepJan09治疗药物及相关重要研究的时间2*核准上市的首年

1.ZoulimF,etal.JHepatol2008;48(Suppl.1):S2–S19.2.GSK.Zeffix®(lamivudine)EUSPC.Feb2007.3.Gilead.Hepsera®(adefovir)EUSPC.2008.4.LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:1521–1531.5Roche.Pegasys®(pegylatedinterferonalfa-2a)EUSPC.Jun2007.6.BMS.Baraclude®(entecavir)SPC.Jan2008.7.ChenCJ,etal.JAMA2006;295:65–73.8.IloejeU,etal.Gastroenterology2006;130:678–686.9.Novartis.Sebivo®(telbivudine)EUSPC.Feb2007.10.Gilead.Viread®(tenofovir)EUSPC.Feb2007.1992IFN被批准CHB治疗11998LVD2REVEAL揭示病毒载量与肝硬化/肝细胞性肝癌的关系7,82003200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF1020042006Liaw,etal.:抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展4新药物和诊断技术的进步:临床指南的更新2001200520072004200620082003APASL7AASLD9美国专家组治疗指南10APASL11美国专家组治疗指南8美国专家组治疗指南5AASLD6EASL4APASL3AASLD22000APASL1NIH132009EASL12各指南推荐的治疗终点41.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2007;45:507–539.2.LiawYF,etal.

HepatolInt2008;2:263–283.

3.EASL.JHepatol2009;50:227–242.AASLD20071APASL20082EASL20093HBeAg(+)

CHB患者HBeAg血清转换对IFN未作定义HBeAg血清转换

和/或

HBVDNA转阴HBsAg转阴(“理想终点”)HBeAg血清转换

(“满意终点”)HBeAg(-)

CHB患者HBsAg转阴HBVDNA转阴和ALT复常HBsAg转阴(“理想终点”)HBVDNA转阴目前的证据显示HBeAg血清转换不应是主要的治疗终点过去对HBeAg血清转换的重视，是因为观察到HBeAg(+)患者比HBeAg(-)患者，有较高的肝硬化比率1及较快速的病情进展2各治疗药物的HBeAg血清转换率相似现有数据显示，大部分HBeAg(+)患者不会在短期治疗后，达到HBeAg血清转换。在一年的口服抗病毒疗法后，

HBeAg血清转换比率为12–22%。01020204060801003022342127321920HBeAg转阴HBeAg血清转换48周72周48周72周患者比率(%)多数HBeAg(+)患者不能于短期疗程中达到HBeAg血清转换HBeAg血清学转换作为临床终点:

Peg-IFNalfa-2a对比LVDPeg-IFNalfa-2a180µg/wk(n=271)LVD100mg/daily(n=271)n=72n=55n=87n=52n=91n=57n=81n=59HBeAg(+)(87%亚裔)患者在经过48周治疗后，接受另外24周的随访HBeAg血清学转换作为临床终点:

ETV对比LVD02040608010022202118HBeAg转阴HBeAg血清转换48周之患者反应比率(%)多数HBeAg(+)患者不能通过短期治疗达到HBeAg血清转换ETV0.5mg/dayLVD100mg/day治疗诱导HBeAg血清转换后的肝炎复发亚洲地区的研究显示1,2，LVD诱导HBeAg血清转换后的复发率明显高

于西方国家3若采用HBeAg血清转换作为临床终点…研究复发率韩国;YoonSK,etal.52.0%(1年)55.7%(2年)台湾;LeeCM,etal.45.4%(48周)56.3%(72周)印度;AlexanderG,etal.35.0%(6个月)大约超过50%血清转换后的患者出现复发，

显示这些患者需要接受长期治疗1,2目前认为，HBeAg血清转换

并非最佳的治疗终点随访期39个月

(n=298)治疗诱导血清转换

n=116自发性血清转换

n=182p值ALT缓解

(月数)14.122.50.0370HBeAg(-)肝炎复发率:96个月*44.0%25%0.0460HBeAg逆转率:

48个月*24.1%11.3%<0.0094*通过ALT>ULN，并有可测HBVDNA来定义治疗诱导的血清转换明显不及自发性血清转换有效：HBeAg(-)肝炎复发率较高且快血清转换较不持久HBV感染各阶段

血清HBVDNA水平的变化Chu

etal.

20021HBeAg血清转换仅HBeAg转阴p值患者数目3712HBVDNAlog10(copies/mL)(Mean±SEM)病发时HBeAg转阴时最后随访8.12(0.23)5.11(0.26)3.78(0.20)7.68(0.69)4.55(0.55)3.92(0.46)NSNSNSHBeAg血清转换及转阴均不代表HBVDNA转阴疾病进展与HBeAg状态12YuenMF,etal.Gut2005;54:1610–1614.

年龄中位数 Anti-HBe(%)HBeAg血清转换 35.0 -

所有并发症 57.2

73.5

腹水 57.7 68.8

自发性细菌性腹膜炎 60.0 76.7

静脉曲张 54.3 76.3

脑病变 58.5 65.0

肝细胞性肝癌 59.0 81.1年龄中位数及肝硬化并发症/肝细胞性肝癌发生时之

HBeAg/anti-HBe

状态持续的低水平病毒血症会导致隐伏且持续的肝脏损伤；

对于亚洲的慢性乙型肝炎患者，这是并发症发展的最可能途径。肝硬化并发症与肝细胞性肝癌的发生情况3,233位华人患者，随访期平均46.9个月BDACE基于现有的证据，HBsAg转阴是否适用于作为HBV感染缓解的指标，HBsAg转阴且复的最可取终点1临床实践上的治疗终点?血清转换至anti-HBs，是显示肝炎缓解及康HBeAg(-)

患者长期随访期间

之

HBsAg

转阴比率Peg-IFNalfa-2a

n=116Peg-IFNalfa-2a+LVDn=114LVDn=85治疗后年数123123123HBsAg

转阴3%4/1166%7/1168%9/1164%5/1145%6/1148%9/1140%0/850%0/850%0/85HBsAg

转阴+anti-HBs3%3/1164%5/1164%5/1163%3/1142%2/1143%3/1140%0/850%0/850%0/85HBeAg(+)慢性乙型肝炎患者经ETV或LVD

治疗后120周内之HBsAg转阴率ETV-022研究:709位核苷初治患者接受ETV或LVD治疗达最少

52周最多96周在120周内检测HBsAg是否转阴(治疗期间或其后24周随访期间)0123456ETV0.5mgLVD100mg5.1%2.8%120周内之HBsAg转阴率(%)18/35410/355口服抗病毒药物治疗期间

HBsAg转阴率偏低报告指出，在口服抗病毒药物治疗达一年期间，HBsAg转阴率偏低(<1–3%)1Yuen,etal.：在HBsAg转阴后，HBV复制及转录持续处于低水平2HBsAg血清转换不代表HBV的根除EASL临床指南200917EASL.JHepatol2009;50:227–242.对于HBeAg(+)及HBeAg(-)患者，理想的治疗终点是持久的HBsAg转阴(不论是否伴随血清转换至anti-HBs)对于HBeAg(+)患者，持久的HBeAg血清转换是令人满意的终点对于尚未达到HBeAg血清转换的HBeAg(+)患者、及HBeAg(-)患者，其次的理想终点是HBVDNA持续处于不可测水平010302HBVDNA处于不可测水平(采用最敏感的方法)，是临床研究及临床实践的共同目标01HBV持续复制是导致病情进展的关键1,202强效的

病毒抑制避免耐药

+预防病情进展

治疗策略的发展:长期持久病毒抑制的必要性降低病毒载量至

不可测水平维持对病毒复制的

抑制双重保护长期持久的

病毒抑制CHB最终

治疗目标1–3“高耐药基因屏障”

等于“低耐药”耐药基因屏障定义为：出现原发性耐药所需的突变数目1,2耐药的发生率，与抗病毒药物的效力及基因屏障有关采用中度效力、基因屏障低的药物，较可能会导致耐药3预防耐药的最佳方法，是采用基因屏障高的药物进行

单药或联合疗法4指南对于抗病毒药物选择建议211.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315–1341.2.LiawYF,etal.HepatolInt2008;2:263–283.

3.EASL.JHepatol2009;50:227–242.美国专家组治疗指南20081“可行之下，应采用最强效、基因型耐药最低的核苷(酸)类似物，作为核苷初治患者的起始治疗选择”1APASL2008共识声明2“在选择直接抗病毒药物作为起始治疗时，除了药效及价格因素外，耐药性更是必须纳入考虑的因素”2EASL2009治疗指南2“应采用最强效、耐药性表现最佳的药物，作为第一线的单药疗法。

无论采用何种药物，宜维持HBVDNA于不可测水平(实时PCR)”2治疗策略从短期向长期治疗的转变221.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2006;4:936–962.2.YoonSK,etal.Intervirology2005;48:341–349;3.LeeCM,etal.JHepatol2002;37:669–674;4.AlexanderG,etal.BMCGastroenterol2005;5:29.5.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008.6:1315–1341.6.LiawY-F,etal.Hepatology2008;48(Suppl.1):706A(Abstract894)andposterpresentationatAASLD2008.

7.HadziyannisSJ,etal.

Gastroenterology2006;131:1743–17