糖尿病血脂异常的治疗ABC

糖尿病血脂异常的治疗新疆医科大学第一附属医院钱熙国Ⅱ型糖尿病血脂异常的表现甘油三酯升高HDLC降低LDLC正常或轻度增加非HDLC增加小而密的LDLC增加糖尿病血脂控制目标亚太地区Ⅱ型糖尿病政策组2002年转引自《中国糖尿病防治指南》2004年良好一般不良Ch(mmol/L)<4.5≥4.5≥6.0HDLC(mmol/L)>1.11.1-0.9<0.9LDLC(mmol/L)<2.52.5-4.0>4.0TG(mmol/L)<1.5<2.2≥3.2血脂异常的饮食治疗营养原则脂肪和油类饱和脂肪酸平衡单不饱和多不饱和脂肪酸复合碳水化合物蛋白质达到和保持理想体重25-30%饮食总热卡<3/1脂防和油类55-65%饮食总热卡≤15%饮食总热卡亚太地区Ⅱ型糖尿病政策组2002年转引自《中国糖尿病防治指南》2004年2004年ADA对血脂异常的建议

（DiabetesCare2004;27csup1):s68生活方式调整应集中在减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入，减肥，增加体力活动，戒烟，这些对改善DM的脂质有益。（A）若调整生活方式不使脂质达标，应用药物治疗。（A）治疗推荐和治疗目标筛选成人糖尿病每年至少检查一次血脂。若未达标，则需要经常地检查。若血脂在低危险值（LDL<100mg/dL,HDL.50mg/dL,TG<150mg/dL),则每两年查一次。LDLC降到<100mg/dL定为初级目标.(B)用他汀类降LDLC能减少必血管事件.(A)年龄>40岁，Ch≥135mg/dL的糖尿病人，不论其基础LDL水平，他汀治疗可达到LDL下降30%.(A)儿童和青少年DM病人，用医学营养治疗和药物，使LDLC<100mg/dL.(E)降低TG<100mg/dL(1.7mmol/L)，升高HDLC>40mg/dL(1.15mmol/L)女性HDLC比男性高10mg/dL是合适的.（C）2004年ADA对血脂异常建议01用贝特类降低TG，升高HDLC对伴有临床CVD，低HDL和接近正常LDL水平的糖尿病人伴随减少心血管事件.（A）02联合应用他汀和贝特类（或烟酸）对过到血脂靶标可能是必需的，但对心血管事件减少的结果和安全性尚未评估.（E）2004年ADA对血脂异常建议2004年ADA对治疗糖尿病

血脂异常优先顺序生活方式干预他汀首选其他：离子树脂，胆固醇吸收抑制，斐诺贝特或烟酸降LDLC生活方式干预烟酸或贝特类升高HDLC2004年ADA对治疗糖尿病

血脂异常优先顺序生活方式干预控制血糖贝特类（吉非罗齐，斐诺贝特）烟酸大剂量他汀（病人也有高LDLC）首选：改善血糖控制加大剂量他汀次选：改善血糖控制加他汀加贝特类第三选：改善血糖控制加他汀加烟酸20162015降TG联合治疗90年代5个他汀类的研究奠定了

他汀类作为调脂药的基石4S（1994、辛伐他汀）WOSCOPS（1995、普伐他汀）CARE（1996、普伐他汀）AFCAPS（1998、洛伐他汀）LIPID（1998、普伐他汀）5个循证医学共有30,817人平均随访5.4年90年代5个他汀类循证医学的荟萃分析

(4S,WOSCOPS,CARE,AFCAPS/TexCAPS,LIPID)

总共30817人，平均随访5.4年，他汀类治疗，使

＊TC↓20%＊重大冠心病事件↓31%

＊LDL-C↓28%＊心血管病死亡率↓27%

＊HDL-C↑5%

＊TG↓13%

每千人年绝对减少总死亡16例,减少心血管死亡14例.

大规模长期他汀类临床验证小结名称人数时间(年)用药↓LDL-C%危险比oddskatio(95%CI总死亡率CHD事件4S44445.4舒降之20-40mg/天vs安慰剂350.69(0.56-0.84)0.62(0.54-0.72)LIPS16773.9来适可80mg/天vs安慰剂270.72(0.46-1.11)0.70(0.64-0.95)HPS205365.0舒降之40mg/天vs安慰剂30.30.86(0.84-0.94)0.72(0.66-0.78)WOSCOPS65954.9普拉固40mg/天vs安慰剂260.78(0.60-1.01)0.69(0.56-0.84)CARE41595.0普拉固40mg/天vs安慰剂280.91(0.74-1.43)0.75(0.65-0.90)AFCAPS66055.2洛伐他汀40mg/天vs安慰剂251.04(0.76-1.43)0.60(0.43-0.83)LIPID90146.1普拉固40mg/天vs安慰剂250.76(0.67-0.86)0.75(0.66-0.84)POSTCABG13514.3洛伐他汀40mg/天vs5mg/天38.5(24.5)0.91(0.57-1.48)0.87(0.54-1.10)ALLHAT_LLA103554.8普拉固40mg/天vs一般治疗27.7(16.7)0.99(0.87-1.11)0.91(0.79-1.38)PROSPER58043.5普拉固40mg/天vs安慰剂340.97(0.83-1.14)0.81(0.69-0.94)ASCOT-LLA103053.3立妥普10mg/天vs安慰剂31.20.87(0.71-1.06)0.71(0.59-0.86)ALERT21025.4来适可80mg/天vs安慰剂321.02(0.81-1.30)0.65(0.48-0.88)更大幅度降低LDL-C能否更显著降低冠心病事件？

LDL-C

Change

and

CHD

Incidence

In

Major

LDL

Cholesterol

Lowering

Trials01020304050600102030405060%

Decrease

In

LDL-C%DecreaseInCHDLRC-CPPTCAREWOSCOPS4SPOSCH?LIPIDAFCAPSHPS最新荟萃分析的结果

58项他汀临床试验（治疗者76359；安慰者71962）

LawMR.BMJ,2003;326:1423)第1年11(4-18)第2年24(17-30)第3-5年33(28-37)第6年以后36(26-45试验时间 危险性降低（%）LDL-C降低幅度与心脏事件减少（%）

58项他汀临床试验（治疗者76359；安慰者71962）

LawMR.BMJ,2003;326:1423)LDL-C降低(mmol/l)试验时间02-0.70.8-1.4≥1.5P值第1-2年619330.015第3-5年193150<0.001第6年后2130520.026预计LDL-C降低幅度与冠心病减少的程度LDL-C降低(mmol/L)LawMR.BMJ,2003;326:1423年龄(岁)0.61.01.41.82.22.63.05039566877848891602741526168747970203141495662671他汀类的临床获益与服药时间相关2治疗时间越长,获益越大3LDL-C降低幅度越大,获益越明显4LDL-C降低≥1.5mmol/l,获益最明显5相当于服用他汀后LDL-C降低40%.现有的他汀类研究结果表明LDL-C和CHD的对数线性关系现有的他汀类降低LDL-C水平约30-40%时

所需的剂量（标准剂量）※对比（NCEP报告Ciraclation2004;110:227)药物立普妥Atorvastatin美降之Lovastatin普拉固Pravastatin舒降之Simvastatin来适可FluvastatinCRESTORrosuvastatin罗苏伐他汀剂量mg/日10404020-4040-805-10LDL降低%39313435-4125-3539-45※

这些药物最大剂量均为80mg，从标准剂量起，剂量每增加一倍，LDLC水平降低效6%。※Rosavastatin最大剂量为40mg。降LDL-C治疗的疗效限度用标准剂量他汀只能使LDL-C↓30-40%，对于基线LDL-C相对较高者，无法达标。加大剂量，费用倍增,毒性增加。除LDL-C外，还有其他危险因素，包括：●hsCRP●ApoCⅢ●HDLC●LP（a）●小而密LDL●高半胱氨酸●TG●纤维蛋白原●纤溶血凝因素（PAI-1）NCEPATPⅢ2004年对LDLC

目标的修订意见冠心病或冠心病等危病

（10年危险>20%）冠心病等辞危病包括：1、非CHD和其他动脉粥样硬化病（周围血管病，腹主动脉痛，颈动脉病-TIA或颈A起原的卒中或颈A狭窄>50%)2、糖尿病3、两个以上危险因素体10年硬性CHD>20%，危险因素包括：吸烟、高血压（>140/90mmHg或正在服用降压药、HDLC低<40mg/dL、早发冠心病家族史（男性<55岁、女性<65岁）、年龄（男≥45、女≥55）(Circulation2004;110:227-239)LDLC目标<100mg/dL(2.6mmol/L)NCEPATPⅢ2004年对LDLC

目标的修订意见极高危病人极高危病人指有明确CVD，加上1、多个主要危险因素（尤其糖尿病）2、严重且难以控制的危险因素（尤其持续吸烟）3、代谢综合征的多个危险因素（尤其TG≥20040mg/dL（2.2mmol/L)加上非HDC≥130mg/dL（3.36mmol/L)伴低HDLC<40mg/dL（1.03mmol/L)4、急性冠脉综合征(Circulation2004;110:227-239)LDLC目标<70mg/dL(1.816mmol/L)心脏保护研究

糖尿病亚组研究近6000名男性和女性糖尿病病人,年龄40–80岁1981名伴冠心病史3982名无冠心病史随机接受舒降之40mg或安慰剂平均随访5年目的—评估无论基线胆固醇水平如何，辛伐他汀和/或抗氧化剂治疗对伴或不伴冠心病的糖尿病患者的长期益处主要终点—首次主要冠脉事件*和首次主要血管事件**患者的负责医生认为这些病人对他汀类药物没有明确的适应症或禁忌症

*非致死性心梗或冠脉疾病性死亡**主要冠脉事件、任何类型的中风何冠脉或非冠脉血管重建术AdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupEurHeartJ1999;20:725-741;HeartProtectionStudy

CollaborativeGroupLancet2002;360:7-22;HeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2003;361:2005-2016.舒降之

对LDL-C的作用

糖尿病患者中每10人有9人治疗达标*

*HPS研究第四个月

**由于3名患者在第四个月重新分组，这些患者与后来HPS发表的报告不同(3982名和1981名)。LDL-C达标的病人百分比未受影响

***基于糖尿病患者的随机抽样AdaptedfromArmitageJ,CollinsRHeart2000;84:357-360.

92%91%020406080100不伴冠心病伴冠心病结果来自5年的心脏保护研究(HPS)中近6000名伴或不伴冠心病的糖尿病病人，显示予以辛伐他汀40mg治疗，92%无冠心病的糖尿病病人和91%伴冠心病的糖尿病病人达到LDL-C欧洲治疗指南目标值<3mmol/L(115mg/dl)***病人百分比(%)n=3985**n=1978**舒降之

对首次主要血管事件的作用

全部患者和糖尿病患者25.219.80102030全部患者*5年发生主要血管事件的病人百分比(%)2585名

患者发生事件**包括冠心病、非冠脉阻塞性血管疾病,糖尿病或经治疗的高血压AdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002;360:7-22;HeartProtectionStudyCollaborative

GroupLancet2003;361:2005-2016.危险性下降24%(p<0.0001)2033名患者发生事件安慰剂辛伐他汀25.120.2糖尿病患者748名

患者发生事件危险性下降22%

(p<0.0001)601名患者发生事件n=10,267n=10,269n=2985n=2978舒降之

对首次和随后的主要血管事件的作用

全部患者和糖尿病患者3602690200300400全部患者*每1000人中5年发生首次和随后主要血管事件的数目2585名

患者发生3697次

事件*包括冠心病、非冠脉阻塞性血管疾病,糖尿病,或接受治疗的高血压AdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2003;361:2005-2016.服用辛伐他汀每1000人可避免91次事件2033名患者发生2763次事件安慰剂辛伐他汀371286糖尿病患者748名

患者发生

1109次

事件601名患者发生852次

事件n=10,267n=10,269n=2985n=2978100服用辛伐他汀每1000人可避免85次事件舒降之

对糖尿病患者的作用

主要冠脉事件、中风、血管重建5年发生事件的病人百分比(%)*p<0.0001;**p<0.01;***p=0.02AdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2003;361:2005-2016.27%

危险下降*安慰剂辛伐他汀01015主要血管事件中风血管重建n=2985n=2978n=2985n=2978n=2985n=297812.66.59.45.024%危险下降**10.48.717%

危险下降***5舒降之

对既往无心血管疾病的糖尿病患者的作用

主要血管事件

0510155年发生主要血管事件的病人百分比(%)危险下降33%

(p=0.0003)安慰剂n=145513.5n=14579.3辛伐他汀AdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2003;361:2005-2016.05102025基线LDL-C

<3.0mmol/L20.915.7n=1207n=1219基线LDL-C<3.0mmol/L无心血管疾病

11.18.0n=668n=6755年发生主要血管事件的病人百分比(%)危险下降27%(p=0.0007)危险下降30%(p=0.05)15AdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2003;361:2005-2016.舒降之

对糖尿病患者的作用

低基线LDL-C水平

安慰剂舒降之0102030血糖控制不理想(HbA1C

7.0%)血糖控制理想(HbA1C<7.0%)n=1355n=1334n=1595n=161027.522.622.618.3危险下降21%(p=0.002)危险下降21%(p=0.002)AdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2003;361:2005-2016.舒降之

对糖尿病患者的作用

无论血糖控制是否理想安慰剂辛伐他汀5年发生主要血管事件的病人百分比(%)舒降之

对糖尿病患者的作用

伴或不伴接受治疗的高血压或肥胖0102030不伴有接受治疗的高血压22.317.9n=1783n=1782伴有接受治疗的高血压29.123.6n=1202n=1196瘦n=64624.019.6n=629胖n=112324.020.3n=1060安慰剂辛伐他汀010203022%

危险下降*21%

危险下降*17%

危险下降*无论是否伴有接受治疗的高血压无论BMI高低AdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2003;361:2005-2016.*p<0.055年发生主要血管事件的病人百分比(%)22%危险下降舒降之

对糖尿病患者的作用

年龄和性别

010203040<65岁20.115.7n=1696n=1675

65岁31.625.9n=1289n=1303男性n=208327.822.8n=2064女性n=90218.614.2n=914安慰剂辛伐他汀01020304024%

危险下降*21%

危险下降*21%

危险下降*25%

危险下降*无论年龄无论性别AdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2003;361:2005-2016.*p<0.055年发生主要血管事件的病人百分比(%)在心脏保护研究>20,000患者中

舒降之

40mg的安全性和安慰剂相似病人百分比(%)辛伐他汀

(n=10,269)4.8%安慰剂

(n=10,267)5.1%0246810100AdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002;360:7-22.因各种不良反应停药研究中发生肌痛的病人百分比1年 1 2 3 4 5 62辛伐他汀40mg 5 6 6 6 6 73安慰剂 5 6 6 6 7 74按年发生率计算，辛伐他汀40mg肌病*的危险高于安慰剂0.01%5在心脏保护研究>20,000患者中6舒降之40mg肌痛的发生率和安慰剂相似7在心脏保护研究>20,000患者中

舒降之

40mg有助于保护肾脏功能辛伐他汀(n=7999)安慰剂(n=7697)024685年血浆肌酐浓度的升高(

mol/L)108.9%7.1%-20%(p<0.0001)AdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2003;361:2005-2016.心脏保护研究

主要医学结论在近6000名糖尿病患者中辛伐他汀40mg*使超过90%的患者达到欧洲指南的LDL-C目标

辛伐他汀显著降低下列危险主要血管事件达22%(p<0.0001)中风达24%(p=0.01)血管重建达17%(p=0.02)辛伐他汀的益处显然不受冠心病史、血糖控制、基线LDL-C水平、高血压状态、肥胖、年龄和性别影响辛伐他汀治疗耐受性良好，安全性和安慰剂相似*HPS研究第四个月时，基于糖尿病人的随机取样AdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002;360:7-22;ArmitageJ,CollinsRHeart

2000;84:357-360;HeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2003;361:2005-2016.CARDS研究概述ColhounHM,ThomasonMJ,MacknessMI,etal.DiabetMed.2002;19:201-211.第一个针对2型糖尿病患者的他汀一级预防试验1入选标准：2型糖尿病患者，有较高的心血管发病或死亡危险，但无确定的临床心血管疾病共入选2838名糖尿病患者，至少有一个其它心血管危险因素2多中心、随机双盲、安慰剂对照，阿