吐故纳新糖尿病治疗的新靶点

吐故纳新--

糖尿病治疗的新靶点目录132Outstanding奖--解析瘦素:从信号到通路利拉鲁肽(GLP-1类似物)相关进展MartinGMyers,Jr.,M.D.Ph.DMichigan医学院内分泌代谢室

70thADAoutstanding

奖解析瘦素：从信号到通路两种突变小鼠均表现为肥胖，糖尿病，神经内分泌失调，饥饿反应ob/ob小鼠ob基因突变，造成其编码的蛋白leptin缺乏db/db小鼠瘦素受体突变所致leptin和其受体lepRb:

影响进食，葡萄糖稳定和内分泌功能leptin基因突变++leptin受体基因突变++STEP01STEP02Leptin受体的信号通路及其在能量平衡和葡萄糖稳定中的作用？Leptin在大脑中哪些神经元发挥上述作用？Leptin是怎样发挥作用的？Leptin的信号通路Leptin的信号通路能量平衡葡萄糖稳定内分泌功能leptin受体后通路位点突变影响下游功能肥胖？糖尿病？利用基因突变研究小鼠lepRb信号通路多种leptin受体后突变模型Δ/Δ小鼠与db/db小鼠的体重和进食相似体重进食与WT组比较Δ/Δ小鼠血糖中度升高血糖lepRb-jak2通路

不影响能量平衡，影响葡萄糖稳定葡萄糖进食脂肪lepRb多个磷酸化位点调节葡萄糖稳定和体重葡萄糖进食脂肪lepRb变异模型--SHP2/SOCS3突变SHP2/SOCS3突变小鼠体重下降，进食减少体重进食同时血糖恢复正常体重SHP2/SOCS3突变小鼠的leptin敏感性增加，血糖恢复正常lepRb位点磷酸化调节葡萄糖稳定和体重葡萄糖进食脂肪lepRb变异模型-STAT5突变STAT5突变对体重仅有轻微影响,基本不影响进食体重进食STAT5突变可轻微增加脂肪含量STAT5突变不影响葡萄糖稳定血糖胰岛素STAT3是重要调节位点吗？进食脂肪葡萄糖lepRb变异模型-STAT3突变STAT3突变引起小鼠肥胖体重体脂*与WT组比较,#与db/db比较STAT3突变引起进食增加，而血糖受进食量影响进食血糖直接影响进食和能量平衡，间接影响葡萄糖稳定STAT3信号通路1Leptin受体的细胞内信号机制及其在能量平衡和葡萄糖稳定中的作用？2Leptin在大脑中哪些神经元发挥上述作用？Leptin是怎样发挥作用的？大脑存在多种表达leptin受体的神经元表达lepRb的PMV神经元在男性和女性中的作用不同：代谢作用vs生殖作用PMV敲除LepRb的雌鼠体重增加较雄鼠少雌性雄性PMV敲除LepRb的雌鼠血糖明显低于雄鼠雌性雄性表达lepRb的PMV神经元在男性和女性中的作用不同：代谢作用vs生殖作用表达LepRb的PMV神经元在男性和女性中的作用不同：代谢作用vs生殖作用进入繁殖期未来研究方向多种表达LepRb神经元BDACE这些神经元控制了大脑的那些区域？怎样影响了能量平衡和葡萄糖稳定？……涉及了哪些神经递质？怎样作为临床治疗的靶点？目录logoOutstanding奖--解析瘦素:从信号到通路利拉鲁肽(GLP-1类似物)相关进展2型糖尿病的治疗面临多方面的挑战糖尿病诊断2型糖尿病进展的附加因素碳水化合物

代谢参数时间糖尿病前期糖尿病葡萄糖需要药物治疗糖尿病并发症体重心血管风险低血糖β细胞功能理想的干预措施01时间02正常范围03需要药物治疗04体重05糖尿病并发症06葡萄糖07心血管风险08β细胞功能09低血糖102型糖尿病进展的附加因素11碳水化合物

代谢参数12理想的干预措施需要解决上述问题利拉鲁肽——每日注射一次的GLP-1类似物利拉鲁肽对人体具有多重直接的生理作用*动物试验肝糖输出运动减少认知与记忆功能*保护与改善功能脑胰岛素分泌(葡萄糖依赖性)β细胞敏感性胰高糖素分泌(α细胞，葡萄糖依赖性)胰岛素合成β细胞量*胰腺肝能量摄入*胃肠道心脏试验前9小时，对2型糖尿病患者注射利拉鲁肽或安慰剂(交叉)检测胰岛素分泌情况利拉鲁肽可使β细胞对葡萄糖浓度升高的反应性恢复至健康对照水平单次剂量的利拉鲁肽可恢复β细胞的葡萄糖敏感性Insulinsecretionrate(pmol/min/kg)mmol/Lmg/dL024681012144681012葡萄糖安慰剂利拉鲁肽7.5μg/kg健康对照(n=10)80100140180220120200160利拉鲁肽在低血糖水平时不诱导胰岛素分泌安慰剂对应的血糖平台水平mmol/L(mg/dL)胰岛素分泌率

(pmol/kg/min)时间(分)100601201802404.3

(77)3.7

(67)3.0

(54)2.3

(41)利拉鲁肽数据为平均±SEM;2型糖尿病患者(n=11)利拉鲁肽在低血糖时不抑制胰高糖素分泌Adaptedfrom:1.Naucketal.Diabetes2003;52(Suppl1):A128.Dataaremean±SEM对应的血糖平台水平mmol/l(mg/dl)利拉鲁肽(体重7.5µg/kg)(n=11)安慰剂(n=11)利拉鲁肽不抑制低血糖诱导的胰高糖素分泌1

利拉鲁肽葡萄糖输注率与安慰剂相同1不影响总体低血糖反调节应答胰高糖素(pq/ml)分钟06012018024040801201604.3

(77)3.7

(67)3.0

(54)2.3

(41)利拉鲁肽增加糖尿病动物模型中β细胞量Adaptedfrom:1.Sturisetal.BrJPharmacol2003;140:123–32.2.Rolinetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab2002;283:E745–52.Dataaremean±SEMβ细胞量(mg/胰腺)ZDF大鼠1试验6周05101520对照

(n=7)利拉鲁肽p<0.05p=0.0019150μg/kgbid(n=8)02468对照

(n=10)200μg/kgbid

(n=10)10db/db小鼠2试验2周利拉鲁肽利拉鲁肽促进人胰岛β细胞增殖，并减少IL-1β

引起的凋亡*对照Lira300nM凋亡检测增殖检测

p<0.05

p<0.05利拉鲁肽可用于2型糖尿病治疗的不同阶段饮食/锻炼开始口服药加用另一种口服药加用第三种口服药或开始使用胰岛素利拉鲁肽单用vs.SULEAD3利拉鲁肽+METvs.SU+METLEAD2利拉鲁肽+SUvs.TZD+SULEAD1利拉鲁肽+MET+TZDvs.MET+TZDLEAD4利拉鲁肽+Met+SUvs.甘精胰岛素+Met+SULEAD5利拉鲁肽+MET和/或SUvs.Exenatide+MET和/或SULEAD6

LEAD临床研究项目:分组和剂量单用研究

1573LEAD-3利拉鲁肽

1.8SU(格列美脲8mg)利拉鲁肽

1.2二甲双胍+利拉鲁肽

1.2二甲双胍+利拉鲁肽

0.6二甲双胍

+SU二甲双胍+安慰剂二甲双胍+利拉鲁肽

1.8研究

1572LEAD-2联合二甲双胍SU+利拉鲁肽

0.6SU+利拉鲁肽

1.2SU+TZDSU+利拉鲁肽

1.8联合SU研究

1436LEAD-1SU+安慰剂二甲双胍+SU+利拉鲁肽

1.8二甲双胍+SU+安慰剂二甲双胍+SU+甘精胰岛素联合二甲双胍+SU

研究1697LEAD-5二甲双胍+TZD+利拉鲁肽

1.8二甲双胍+TZD+利拉鲁肽

1.2二甲双胍+TZD+安慰剂联合二甲双胍+TZD研究1574LEAD-4LEAD研究:基线资料Marreetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A4(LEAD1);Naucketal,DiabetesCare,publishedonline10.2337/dc08-1355(LEAD2);Garberetal,TheLancet,earlyonlinepublication,25Sept2008(LEAD3);Zinmanetal.Diabetologia2008;51(Suppl.1):Poster898(LEAD4);Russell-Jonesetal.Diabetes2008;57Suppl.1):A159(LEAD5).LEAD3

单药治疗LEAD2

联合二甲双胍LEAD1

联合磺脲类LEAD4

二甲双胍+噻唑烷二酮LEAD5

二甲双胍+磺脲类随机患者74610911041533581研究时间(周)5226262626年龄

(岁)53.056.856.155.157.5入组前治疗情况36%Diet64%1OAD35%1OAD65%2OAD30%1OAD70%2OAD17%1OAD83%2OAD6%1OAD94%2OAD糖尿病时间(年)5.47.47.99.29.4空腹血糖

(mM)9.510.09.810.19.2HbA1c(%)8.38.48.48.38.2BMI(kg/m2)33.131.030.033.530.5体重

(kg)98.888.681.696.385.4利拉鲁肽显著降低HbA1cGarberetal.Lancet2009;373(9662):473–81(LEAD-3);Naucketal.DiabetesCare2009;32:84–90(LEAD-2);Marreetal.DiabetMed2009;26:268–78(LEAD-1);

Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224-30(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)P<0.05vs.对照组*Liraglutide1.2mgvsglimepiride,p=0.0376**Liraglutide1.8mgvsglimepiride,p=0.00167.5%7.1%6.9%***利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲8mg周血糖控制较差的患者HbA1c可降低达2.5%BaselinecategoryofHbA1C

ChangeinHbA1C(%)******************p<0.0001vs.liraglutide1.8mgLEAD1-6荟萃分析N=3967HbA1c

的改善并不依赖于体重的改变CategoryofpercentageweightlossfrombaselineChangeinHbA1C(%)WeightgainWeightloss0–3%Weightloss3–5%Weightloss>5%327n=2104701922246531852p<0.0001p<0.0001p<0.0001p<0.0001ChangeinHbA1caccordingtobaselineBMIBMI>35kg/m2BMI≥30kg/m2to≤35kg/m2BMI≥25kg/m2to<30kg/m2BMI<25kg/m2***-0.19****-1.38-0.21***-1.42***-0.35***-1.50**-0.37p<0.0001-1.30p<0.0001p<0.0001p<0.0001327n=210375123417187357137HbA1c

的改善也不依赖于基线BMIMeanPPGreductionover3meals利拉鲁肽迅速有效降低空腹和餐后血糖Marreetal.DiabeticMed2009;10.1111/j.1464-5491.2009.02666.x(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);GarberA,etal.Lancet2009;373(9662):473–81(LEAD-3);Zinmanetal.Diabetologia2008;51(Suppl.1):S359(Abstract898)(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A159(LEAD5)LEAD5FPG(mmol/L)Week18028122610987Liraglutide1.8mg+met+SUInsulinglargine+met+SULiraglutide1.8mgLiraglutide1.2mg0123PPGreduction(mmol/L)SU

combiLEAD1

Met

combiLEAD2

Met

+TZDcombiLEAD4

Met

+SU

combi

LEAD5

MonoLEAD3LiraglutidereducesFPG(before2weeks)利拉鲁肽可以降低体重Garberetal.Lancet2009;373(9662):473–81(LEAD-3);Naucketal.DiabetesCare2009;32:84–90(LEAD-2);Marreetal.DiabetMed2009;26:268–78(LEAD-1);

Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224-30(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)利拉鲁肽减少内脏脂肪Dataaremean±SEM;*p<0.05vs.格列美脲+二甲双胍;n=160.LEAD2substudy,originallypresentedasJendleetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A32.体内脂肪变化DEXA（双能X-线吸收仪）扫描-4-3-2-10123体内脂肪变化,kg(%)利拉鲁肽1.2mg+二甲双胍格列美脲+二甲双胍-1.6*(-1.1%*)-2.4*(-1.2%*)+1.1kg(+0.4%)利拉鲁肽1.8mg+二甲双胍内脏脂肪vs.皮下脂肪CT扫描-25-20-1550510-10内脏脂肪皮下脂肪体内脂肪变化百分比(%)-17.1-16.4-4.8-7.8*-8.5*+3.4利拉鲁肽能够有效降低收缩压Garberetal.Lancet2009;373(9662):473–81(LEAD-3);Naucketal.DiabetesCare2009;32:84–90(LEAD-2);Marreetal.DiabetMed2009;26:268–78(LEAD-1);

Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224-30(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5)