医学遗传学第八章生化遗传病

第八章

生化遗传病WhatIsBiochemicalGenetics?

BiochemicalGenetics是研究基因与酶之间的关系，特别是基因在控制生化代谢过程中各个生物化学反应上的作用的一个学科。Thestudyoftherelationshipsbetweengenesandenzymes,specificallytheroleofgenesincontrollingthestepsinbiochemicalpathways.BiochemicalGenetics生物化学是研究体内各个生理反应的化学本质；遗传学是研究遗传与变异，是通过变异来研究遗传；而生化遗传是研究人体内的各种生物化学变异及其生理学结果。TheEarlyLandmarkEvents添加标题Inbornerrorsofmetabolism添加标题Onegene–oneenzyme添加标题Onegene–onepolypeptide血红蛋白病血浆蛋白病酶蛋白病受体蛋白病膜转运体蛋白病

血红蛋白病

Hemoglobinopathy历史沿革人类生化遗传病是首先从研究血红蛋白病开始1866年胎儿血红蛋白与成人不同1925年地中海区域陆续发现贫血患儿，后来被称作珠蛋白生成障碍性贫血，但习惯称之为地中海贫血1904年一黑人血液中发现了镰形红细胞1910年一例居住在芝加哥的西印度群岛男子患有严重镰形红细胞贫血历史沿革1917年发现此类贫血患者红细胞在可在体外发生镰变1927年发现缺氧是镰变的重要条件，氧充足时恢复原貌1949年LinusPauling等发现正常血红蛋白和镰形血红蛋白电泳速率有异，发表了《镰形红细胞贫血一种分子病》论文1956年，Ingram测定出了镰形血红蛋白的氨基酸取代。全世界异常血红蛋白携带者有1亿多人WhatisHemoglobin?血红蛋白是位于红细胞内的一种由珠蛋白（globin）和色素辅基血红素（heme）所组成的一种复合蛋白，在体内担负着携带氧重任。Ahemoglobinmoleculeconsistsoffourpolypeptidechains:twoαglobinchains(showningreenandblue)andtwoβglobinchains(showninyellowandorange).Eachglobinchaincontainsaheme(showninred).

1

2

1

5‘

3’16pter-p13.31313299100141HemoglobinAlphaChain11p15.5

εG

A

ψ

1δβ5’

3’HemoglobinBetaChain13031104105146人类血红蛋白的分子结构血红蛋白

（hemoglobin）血红素（hoem、heme）珠蛋白

（globin）类α链（α,ζ,）类β链（ε,β,γ,δ）组成人类6种血红蛋白02468Birth2468Months10080604020Percentageofglobinsynthesis(%)Development

ofHemoglobinδζεαγβαDevelopmentalStageHemoglobinHemoglobinCompositionEmbryoHbGower1

2

2

HbGower2

2

2

HbPortland

2G

2

2A

2

FetusHbF

2G

2

2A

2

AdultHbA

2

2

HbA2

2

2

DevelopmentofHemoglobin异常血红蛋白病的分子基础

单个碱基置换

错义突变：如镰形细胞贫血、不稳定血红蛋白病

无义突变：突变为终止密码使肽链合成提前终止

终止密码突变：肽链合成延长

密码子缺失或插入

移码突变：插入或缺失的碱基数不是3的倍数

融合基因：可能在减数分裂时同源染色体之

间错位配对引发不等交换引起两种非同源基

因的部分片段拼接MissenseMutationSickleCellDisease(HbS)镰形细胞贫血（SickleCellAnemia）SickleCellDiseaseSickleCellDisease发病机制及临床表现AR，血红蛋白链第6位谷氨酸被缬氨酸取代，成为HbS，在脱氧情况下HbS聚合成长棒状聚合物，导致血红蛋白溶解度降低，使红细胞镰变。SickleCellDiseaseHbSHbAO2SickleCellDiseaseSickleCellDiseaseSickleCellDiseaseSickleCellDisease纯合子症状严重，由于镰变引起血粘度增高，产生血管阻塞危象，可引起如腹部疼痛、脑血栓等，另有严重溶血性贫血及脾肿大等症状。杂合子不表现临床症状，可以引起红细胞镰变，称为镰形红细胞性状(sicklecelltrait)。HbS怎样治疗？如何产前检测HbS？问题：什么是HbC，HbM，HbBristol?SickleCellDiseaseA:CCTGAGGAGS:CCTGTGGAGSickleCellAnemia(HbS):code5~7MstⅡ:CCTNAGG你理解了遗传选择的概念吗？ThalassemiaThalassemiaisinheritedanemiacausedbydecreasedsyntheticrateofhemoglobin.1添加标题Greekletterdesignatesaffectedglobinchain4添加标题+:Indicatesdiminished,butsomeproductionofglobinchainbygene6添加标题TerminologyofThalassemia3添加标题/:Indicatesdivisionbetweengenesinheritedfrombothparents2添加标题:Indicatesagenedeletion5添加标题IndicatesnoproductionofglobinchainbygeneAlphaThalassemiaAlphathalassemiaoccurswhenoneormoreofthefouralphachaingenesfailstofunction.01Withalphathalassemia,the“failed”genesarealmostinvariablylostduetoageneticaccident.01FusiongeneCodoninsertionordeletionFrameshiftmutationNonsensemutationTerminatorcodonmutationPathogenesisMissensemutationδβδβδβ

G

A

1

5’3’FusionGeneHbLeporeDifferenceofbeta&deltachain

LeporeAntiLeporeFusionGeneHbLeporeDifferenceofbeta&deltachainAlphaThalassemiaTypesGenotypeDeletionAlphaproteinHemoglobinBarts

0/0－－/－－0HbHdisease

+/0

－/－－25%Mildanemia

A/0/－－50%

+/+

－/－SilentCarrier

A/+/－75%Normal

A/A/100%

1

2

1

5‘

3’4.2Kb

+

thalassemiaLeftwarddeletion:Thelossof

2,AsianRightwarddeletion:Thelossof

2(3’)and

1(5’)Pathogenesis3.7Kb

1

2

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3’

0thalassemiaThelossof

,

,

1,

2,and5’endof

1Thelossof

,

1,

2,and

1,SoutheastAsiaThelossof

1,

2and

1,MediterraneanseaThelossof

2and5’endof

1,GreeksPathogenesisPathogenesisNondeletionformsofalphathalassemiaTheseoccurlesscommonlythanthedeletiontypes.BetaThalassemiaBetathalassemiaoccurswhenoneortwoofbetachaingenesfailstofunction.Withbetathalassemia,thebetaglobingeneispresent,butsuppressedandproduceslittlebetaglobinprotein.Pathogenesis添加标题NonfunctionalmRNAs01添加标题Splicejunctionmutants02PathogenesisPromotermutants1mRNAcappingortailingmutants2NonfunctionalmRNAs3Splicejunctionmutants4Deletionformsofbetathalassemia5PathogenesisMissensemutationNonsensemutation&TerminationcodonmutationFrameshiftmutationFusiongenePointmutationintheuncodingregionPathogenesisofHemoglobinopathyMosthemoglobinvariantsarecausedbypointmutationsDeletionTreatmentInboththalassemiaandhemoglobinopathytherapyisusuallysupportiveratherthancurativeTreatmentChronicbloodtransfusionResultsinironoverloadofmajororgansresultinginincreasedmorbidityLaboratorymonitoringNecessitatestheuseofchelatingagentstoremoveexcessironTreatmentActivationoffetalhemoglobingenes单击此处添加小标题Bonemarrowtransplantation单击此处添加小标题0102AlternativetreatmentEmphasisMolecularDiseasePathogenesisofAbnormalHemoglobinPathogenesisofThalassemia先天性的代谢缺陷（Inbornerrorsofmetabolism）-尿黑酸尿（Alkaptonuria

）SirArchibaldGarrodpioneeringstudiesonAlkaptonuria(尿黑酸尿)establishedthefieldofbiochemicalgeneticsandintroducedtheconceptofthe"inbornerrorsofmetabolism".

GeneticsofAlkaptonuria属常染色体隐性遗传，是由于尿黑酸氧化酶基因突变而导致该酶先天性缺乏，使得尿黑酸不能被最终氧化成乙酰乙酸和延胡索酸，造成大量的尿黑酸从尿中排出。而尿黑酸在空气中易被氧化为一种黑色素样的产物而导致尿液逐渐变黑。该病的发病率约为1/250000，尿黑酸氧化酶基因位于3q21–q23。临床症状新生儿和儿童期:尿黑酸尿是唯一的特点;成人期:除了尿黑酸尿以外，由于尿黑酸增多，并在结缔组织中沉着，而导致褐黄病（ochronosis），如果累及关节的话则进展为褐黄病性关节炎（ochronoticarthritis）。首次在分子水平上对一种疾病的发病机制进行描述；将遗传学和医学整合在了一起，提出了该病是先天性的，是遗传的。Sooneverythingweunderstandatthebiochemicallevelwewillneedtounderstandinageneticframeandthatwillbeeverything!一个基因，一个酶的理论一个基因，一个多肽的理论Onegenecontrolstheproductionofoneenzyme,setforthbyBeadleandTatum.Laterithasgivenwaytoonegene-onepolypeptidebecauseofthestudyofhumanmutationsinintermediarymetabolism.BasicPrinciplesBasicPrinciples01Proteinsfunctionateverystepofmetabolicprocesses02Genescontrolproteinsynthesis03Geneticcontrolofmetabolicprocessesintroduceshumanvariation04Sometimesthatvariationresultsinsusceptibilitytodisease05SometimesthatvariationisdiseaseCaseStudies–

HereditaryEnzymopathy（遗传性酶病）由于基因突变导致酶活性降低或增高所引起的疾病称为先天性代谢病或遗传性酶病。导致酶活性异常的可能机制突变涉及调控酶形成速率的基因，引起正常酶数量的不足或增加。编码特定酶多肽的基因突变造成酶的结构改变而使其功能缺失或增强。导致酶活性异常的可能机制酶的最佳活性可能依赖于辅助因子，干扰辅助因子的吸收和生物合成的突变，或是改变酶上的结合位点的突变均可降低酶的活性。酶以较大的速率降解，导致活性酶的不足(某些类型的葡萄糖－6－磷酸脱氢酶缺乏）。导致酶活性异常的可能机制酶由两种或多种多肽组成，每个均由独立的基因编码，其中任何一个基因的突变均可引起酶的失活，而且不同的突变位点将会有同样的结果。正常代谢的模式图及发病机制S6S1E1-2S2E2-3单击此处输入你的正文E3-PS3PS7酶缺乏致代谢终产物缺乏，E2-3缺乏引起所有产物的缺乏。单击此处添加标题酶缺乏导致的中间产物堆积和排出，E2-3缺乏引起S2堆积而在血或尿中浓度增加。单击此处添加标题酶缺乏致代谢底物堆积：大多数的酶反应是可逆的，一处的阻断（E2-3）常导致底物（S1）的堆积。单击此处添加标题酶缺乏致反馈抑制减弱：某种酶的缺乏导致某些代谢产物的减少，致使该产物对整个反应的反馈调节功能失调。酶缺乏致旁路产物增多堆积：酶的缺乏导致主要代谢途径受阻，过量的前体物通过旁路代谢引起副产物堆积而引起疾病。维生素依赖性遗传病：由于基因突变改变了酶蛋白，使之与辅酶的相互作用受到损害而引起酶活性降低，这类辅酶多数是维生素，故称为维生素反应性遗传病。多种酶缺陷。酶活性增高引起的遗传性酶病酶活性过高导致产物过多引起的一类疾病称为生产过剩病。A.AlkaptonuriaAninheriteddisorderofmetabolismcharacterizedbyblackurineanddegenerativearthritisofthespineandlargejoints.01Duetotheinabilitytometabolizehomogentisicacidduetoabsenceoftheenzymehomogentisicacidoxidase.02Homogentisicacidintheurineisoxidizedtoamelanin-likeproduct,whichmakesurinegraduallyturndark.03B.Phenylketonuria(PKU)苯丙酮尿症是由于肝脏中苯丙氨酸羟化酶（phenylalaninehydroxylase，PHA）缺乏，从而使苯丙氨酸及其旁路代谢产物在患者的血液和尿中积累所导致的疾病。PKU-WhatDoGenesDo?该病也是属于常染色体隐性遗传，编码PHA的两个同源基因如果都发生突变的话，苯丙氨酸就不会被转化为酪氨酸从而累积在体内人的PHA基因定位于12q22–24.1苯丙氨酸酪氨酸-羟苯丙酮酸尿黑酸延胡索酸乙酰乙酸PHA尿黑酸氧化酶PKUAlkaptonuriaWhatwillhappenfortoomuchphenylalanine？过量的苯丙氨酸使旁路代谢活跃，产生苯丙氨酸、苯乳酸、苯乙酸等，它们从尿液和汗液排出，使患儿的头发、皮肤和尿均有特殊气味。Whatwillhappenfortoomuchphenylalanine？过量的苯丙氨酸抑制酪氨酸脱羧酶的活性，影响去甲肾上腺素和肾上腺素的合成，也减少黑色素的合成，使患者毛发和肤色较浅。Whatwillhappenfortoomuchphenylalanine？过量的苯丙氨酸竞争性的抑制色氨酸羟化作用影响色氨酸的代谢。此外，旁路代谢产物堆积还抑制L-谷氨酸脱羧酶的活性，使氨基丁酸和5-羟色胺生成减少，导致脑发育障碍。临床表现3～4个月智力发育不全。脑电图异常，骨骼发育异常，门齿疏松。有较严重的呕吐，皮肤、毛发颜色变浅，虹膜颜色减退。尿、汗有特殊腐臭。恶性苯丙酮尿症四氢生物蝶呤是苯丙氨酸羟化形成酪氨酸过程中所需要的一个辅助因子，其缺乏也将使苯丙氨酸不能羟化形成酪氨酸，致使苯丙氨酸在体内积累引起严重的苯丙酮尿症，称为恶性苯丙酮尿症。恶性苯丙酮尿症四氢生物蝶呤缺乏还会使多巴、多巴胺、5-羟色胺和儿茶酚胺等的浓度降低，从而引起一系列的神经症状。1恶性PKU与经典型PKU相似，但还可以表现出生时体重低，头围小，流涎，高热，肌张力低等症状。2C.AlbinismAdefectofmelaninproduction,causedbyamutationinagene(tyrosinase)codingforapigment-synthesizing,ischaracterizedbythepartialorfullabsenceofpigmentfromtheskin,hair,andeyes.临床表现：皮肤白皙，头发淡黄；

虹膜、瞳孔淡红色或淡蓝色；

视网膜无色素，羞明，视物模糊。CaseStudies–TheDefectinGlucoseMetabolismPARTONEGalactosemia

半乳糖血症半乳糖在体内的积累对人体是有害的，能够引起肝肿大，肾衰竭，白内障和脑损伤等严重的综合征，如果不治疗，75%的婴儿会死亡。半乳糖激酶、半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶和尿苷二磷酸半乳糖-4-表异构酶是半乳糖代谢中所涉及的三个主要的酶，任何一个有缺陷均会导致半乳糖血症。PARTONEMetabolismofGalactose半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺乏–半乳糖血症I型导致半乳糖-1-磷酸在脑、肝、肾等处积累，出现损伤而致病。半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶基因定位于9p13，具有多态性。属常染色体隐性遗传。在肝脏引起肝功能损害甚至肝硬化。在脑中积聚可引起智力低下。半乳糖-1-磷酸积累Galactosemia-WhatDoesGeneDo?半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶（9p13）的基因剂量效应基因型酶活性（%）临床表现

G+G+100正常

G+GD75正常

GDGD50正常

GDGG25正常

GRGR10半乳糖血症

GGGG0严重半乳糖血症

单击此处添加小标题喂乳后几天出现呕吐、拒食、腹泻、失重。单击此处添加小标题几个月后，智力发育障碍，蛋白尿，氨基酸尿，白内障。单击此处添加小标题一周后，肝脏损害症状：黄疸、肝肿大、腹水。半乳糖激酶遗传性缺乏–半乳糖血症II型导致半乳糖在体内积累，导致损伤而致病。半乳糖激酶基因定位于17p21-22，也属常染色体隐性遗传。1半乳糖积聚可使血中葡萄糖释放减少，出现低血糖。被转变成半乳糖醇，改变晶体状体渗透压，使水分渗入而出现白内障。尿苷二磷酸半乳糖-4-表异构酶遗传性缺乏–半乳糖血症III型患者临床可无症状或者类似经典半乳糖症B.GlycogenStorageDisease,GSD,糖原累积症Anrecessivelyinheriteddisorderofglycogenmetabolism.haveaninheritedabsenceordeficiencyofanyoftheenzymesresponsibleforformingorreleasingglycogen.Theseenzymedefectsleadtoabnormaltissueconcentrationsofglycogenortostructurallyabnormalformsofglycogen.糖原贮积症，至少有13种类型单击此处添加正文。乳酸性酸中毒。遗传方式：常染色体隐性遗传为主，9-11型X连锁隐性遗传。严重低血糖、惊厥。单击此处添加正文。临床表现：单击此处添加正文。进行性肝肾肿大。Mucopolysaccharidosis,MPS黏多糖积累症黏多糖是由蛋白质和氨基多糖构成的糖蛋白。黏多糖积累症是由于糖苷酶(glycosidase)或硫酸酯酶(sulfatase)遗传性缺乏，造成酸性粘多糖部分分解产物如硫酸皮肤素(dermatansulfate)和硫酸乙酰肝素(heparansulfate)等在各种组织中累积而致病。黏多糖累积症7种类型黏多糖累积症Ⅰ-H型面容粗犷、皮肤粗糙眼距增宽、鼻梁平塌肢短掌宽、关节僵硬角膜浑浊、智力障碍临床表现：单击此处添加正文，文字是您思想的提炼，为了演示发布的良好效果，请言简意赅地阐述您的观点。您的内容已经简明扼要，字字珠玑，但信息却千丝万缕、错综复杂，需要用更多的文字来表述；但请您尽可能提炼思想的精髓，否则容易造成观者的阅读压力，适得其反。正如我们都希望改变世界，希望给别人带去光明，但更多时候我们只需要播下一颗种子，自然有微风吹拂，雨露滋养。恰如其分地表达观点，往往事半功倍。当您的内容到达这个限度时，或许已经不纯粹作用于演示，极大可能运用于阅读领域；无论是传播观点、知识分享还是汇报工作，内容的详尽固然重要，但请一定注意信息框架的清晰，这样才能使内容层次分明，页面简洁易读。如果您的内容确实非常重要又难以精简，也请使用分段处理，对内容进行简单的梳理和提炼，这样会使逻辑框架相对清晰。生化背景：单击此处添加正文，文字是您思想的提炼，为了演示发布的良好效果，请言简意赅地阐述您的观点。您的内容已经简明扼要，字字珠玑，但信息却千丝万缕、错综复杂，需要用更多的文字来表述；但请您尽可能提炼思想的精髓，否则容易造成观者的阅读压力，适得其反。正如我们都希望改变世界，希望给别人带去光明，但更多时候我们只需要播下一颗种子，自然有微风吹拂，雨露滋养。恰如其分地表达观点，往往事半功倍。当您的内容到达这个限度时，或许已经不纯粹作用于演示，极大可能运用于阅读领域；无论是传播观点、知识分享还是汇报工作，内容的详尽固然重要，但请一定注意信息框架的清晰，这样才能使内容层次分明，页面简洁易读。如果您的内容确实非常重要又难以精简，也请使用分段处理，对内容进行简单的梳理和提炼，这样会使逻辑框架相对清晰。-L-艾杜糖苷酸酶缺乏单击此处添加正文，文字是您思想的提炼，为了演示发布的良好效果，请言简意赅地阐述您的观点。您的内容已经简明扼要，字字珠玑，但信息却千丝万缕、错综复杂，需要用更多的文字来表述；但请您尽可能提炼思想的精髓，否则容易造成观者的阅读压力，适得其反。正如我们都希望改变世界，希望给别人带去光明，但更多时候我们只需要播下一颗种子，自然有微风吹拂，雨露滋养。恰如其分地表达观点，往往事半功倍。当您的内容到达这个限度时，或许已经不纯粹作用于演示，极大可能运用于阅读领域；无论是传播观点、知识分享还是汇报工作，内容的详尽固然重要，但请一定注意信息框架的清晰，这样才能使内容层次分明，页面简洁易读。如果您的内容确实非常重要又难以精简，也请使用分段处理，对内容进行简单的梳理和提炼，这样会使逻辑框架相对清晰。遗传方式：常隐4p16.3粘多糖累积症Ⅱ型表型与Ⅰ型相似；无角膜浑浊；智力障碍较轻；多毛、进行性耳聋。临床表现：单击此处添加正文，文字是您思想的提炼，为了演示发布的良好效果，请言简意赅地阐述您的观点。您的内容已经简明扼要，字字珠玑，但信息却千丝万缕、错综复杂，需要用更多的文字来表述；但请您尽可能提炼思想的精髓，否则容易造成观者的阅读压力，适得其反。正如我们都希望改变世界，希望给别人带去光明，但更多时候我们只需要播下一颗种子，自然有微风吹拂，雨露滋养。恰如其分地表达观点，往往事半功倍。当您的内容到达这个限度时，或许已经不纯粹作用于演示，极大可能运用于阅读领域；无论是传播观点、知识分享还是汇报工作，内容的详尽固然重要，但请一定注意信息框架的清晰，这样才能使内容层次分明，页面简洁易读。如果您的内容确实非常重要又难以精简，也请使用分段处理，对内容进行简单的梳理和提炼，这样会使逻辑框架相对清晰。生化背景：单击此处添加正文，文字是您思想的提炼，为了演示发布的良好效果，请言简意赅地阐述您的观点。您的内容已经简明扼要，字字珠玑，但信息却千丝万缕、错综复杂，需要用更多的文字来表述；但请您尽可能提炼思想的精髓，否则容易造成观者的阅读压力，适得其反。正如我们都希望改变世界，希望给别人带去光明，但更多时候我们只需要播下一颗种子，自然有微风吹拂，雨露滋养。恰如其分地表达观点，往往事半功倍。当您的内容到达这个限度时，或许已经不纯粹作用于演示，极大可能运用于阅读领域；无论是传播观点、知识分享还是汇报工作，内容的详尽固然重要，但请一定注意信息框架的清晰，这样才能使内容层次分明，页面简洁易读。如果您的内容确实非常重要又难以精简，也请使用分段处理，对内容进行简单的梳理和提炼，这样会使逻辑框架相对清晰。硫酸艾杜糖醛酸酯酶缺乏单击此处添加正文，文字是您思想的提炼，为了演示发布的良好效果，请言简意赅地阐述您的观点。您的内容已经简明扼要，字字珠玑，但信息却千丝万缕、错综复杂，需要用更多的文字来表述；但请您尽可能提炼思想的精髓，否则容易造成观者的阅读压力，适得其反。正如我们都希望改变世界，希望给别人带去光明，但更多时候我们只需要播下一颗种子，自然有微风吹拂，雨露滋养。恰如其分地表达观点，往往事半功倍。当您的内容到达这个限度时，或许已经不纯粹作用于演示，极大可能运用于阅读领域；无论是传播观点、知识分享还是汇报工作，内容的详尽固然重要，但请一定注意信息框架的清晰，这样才能使内容层次分明，页面简洁易读。如果您的内容确实非常重要又难以精简，也请使用分段处理，对内容进行简单的梳理和提炼，这样会使逻辑框架相对清晰。遗传方式：X隐，Xq27.3-28CaseStudies–TheDefectinLipidMetabolism脂类代谢病是由于脂类分解代谢过程中特异性酶缺乏，导致其相应的脂类底物在内脏、脑部和血管中累积，使这些系统问紊乱而致病，总称脂类累积症(lipidosis)神经鞘脂累积症PART1CaseStudies–TheDefectinPurineMetaboli