新生儿肺出血课件

新生儿肺出血新生儿肺出血发病率：活产儿0.02-3.8%病死率：40-50%

（陈克正.中华儿科杂志.1997，35：331）尸检率：40-84%

（杜悦，等.中华儿科杂志.1999，37：479）新生儿肺出血一、病因与病因学研究新生儿肺出血窒息或缺氧早产（54.7%）或低出生体重（71.4%）低体温（19.2%）或寒冷损伤（50%）严重感染（61.1%）（陈克正.中华儿科杂志.1997，35:331）多因素混合新生儿肺出血低温缺氧与复温供氧动物实验新生儿肺出血☆采用低温缺氧后复温供氧方法，制造与临床病因相符的肺出血动物模型☆了解肺出血发生的病理过程☆通过模型制作，了解对临床肺出血启示新生儿肺出血新生儿肺出血新生大鼠肛温变化

四组新生大鼠不同环境温度的肛温变化组别n处理前低温后复温后A组1036.5±0.61℃——36.1±1.92℃B组1036.3±1.54℃16.4±0.99℃37.4±1.38℃C组1036.4±0.51℃15.9±0.59℃37.7±1.69℃D组1036.0±1.81℃15.7±0.71℃37.0±1.03℃

*4组间无显著差异，说明可进行病理比较新生儿肺出血肺大体病理不同低温缺氧时间组与正常对照组肉眼肺病理变化比较组别肺病理分级平均RIDITIIIIIIIVVA1000000.20000B433000.41375C232210.56000D002350.82625

*RIDIT分析，4组间及组间两两比较有显著差异，说明随低温缺氧时间的延长，肺出血可由点状出血向弥漫性出血方向发展。新生儿肺出血表2肺组织光镜改变

病理肺间质肺泡腔毛细血管类型水肿RBC充血Ⅰ---Ⅱ+-+Ⅲ++++Ⅳ+++++++Ⅴ+++++++++新生儿肺出血

低温缺氧4h后复温供氧2h，可复制出与临床病因相符的新生大鼠肺出血模型。新生儿肺出血提示肺出血病理进展过程：随低温缺氧时间延长，正常肺→肺水肿→点状出血→局灶出血→弥漫出血新生儿肺出血提示肺出血有轻重程度之分：肺泡出血轻重程度为：点状出血﹤局灶出血﹤弥漫出血但只要肺泡出血，即可导致口鼻有血性液流出

新生儿肺出血提示肺出血发展迅速：B组（3h）可见点状出血(30%）C组（4h）已见弥漫出血（10%）D组（6h）明显弥漫出血（50%）导致早期诊治困难新生儿肺出血二、病理与病理学研究

新生儿肺出血了解肺出血病理损伤部位新生儿肺出血新生儿肺出血肺组织透射电镜改变

病理肺血管内皮细胞Ⅱ型上皮细胞毛细血管类型细胞染色质板层小线粒体微绒毛基底膜肿胀边聚体排空肿胀减少变薄Ⅰ------Ⅱ+-+/----Ⅲ++++-+Ⅳ++++++++++++/断裂Ⅴ+++/坏死

+++++++++++/消失+++/断裂新生儿肺出血

主要损害：肺毛细血管内皮细胞与肺Ⅱ型上皮细胞，与新生儿肺出血病理改变相同。新生儿肺出血

肺出血主要损害部位为肺II型上皮细胞，尤为肺毛细血管内皮细胞，导致血管内皮细胞坏死，基底膜断裂，从而导致肺泡出血。新生儿肺出血三、发病机制研究新生儿肺出血证实出血肺组织可能存在缺氧缺血及其后的再灌注损伤，亦即OFR损伤

新生儿肺出血常见于寒冷损伤综合症患儿复温供氧之后（刘春风等.实用儿科临床杂志2002，15：34）

动物实验亦证实在缺氧缺血后复温供氧可制成较理想的肺出血模型

新生儿肺出血新生儿肺出血动物模型-检测肺组织

方法目的大体病理观察肺出血类型肺组织称重测定PI值肺组织匀浆测定MDA含量及SOD活性新生儿肺出血表4两组肺组织MDA改变组别肺脏大体病理nMDAnmol/mgprot总SOD（NU/mgprot）PIG组正常肺组织105.12±1.20221.97±1.921.57±0.14H-1组点状肺出血86.80±1.76（1）126.88±9.82（2）1.71±0.08（1）H-2组局灶性肺出血107.46±0.89（2，3）102.92±10.40（2，3）1.86±0.07（2，3）H-3组弥漫性肺出血129.62±0.52（4）69.53±11.50（4）2.02±1.69（4）注：（1）与G组比较，P<0.05;(2)与G组比较，P<0.01;(3)与H-1组比较，P<0.05;(4)与G、H-1、H-2组比较，P均<0.01.

新生儿肺出血肺水肿发生时间肺水肿发生先于肺出血，且于缺氧缺血期即可发生新生儿肺出血依据所有肺出血均伴肺水肿，水肿程度重于单纯肺水肿而无出血者仅低温缺氧之F组，病理以单纯肺水肿为主E组2例死于单纯肺水肿H组中随肺出血程度加重而加重新生儿肺出血肺水肿原因内皮细胞间隙连接受损，是导致血管通透性增加，肺组织水肿的主要原因新生儿肺出血肺水肿形成机理低温ATP次黄少量OFR缺氧→降解→嘌呤↑→形成

ET-1↑细胞间连接蛋白收缩;架构蛋白构P物质↑形改变;细胞管架解聚重组

血管通肺水肿←透性↑间隙连接增宽新生儿肺出血肺出血原因复温供氧期再灌注损伤，PVEC及血管基底膜受损，是导致肺出血的主要原因新生儿肺出血依据A～D组电镜：PVEC及基底膜不同程度损害H组MDA、SOD改变：随肺出血严重程度而加重新生儿肺出血复温供氧

ET↑NO↑大量OFR↑中性粒细胞mtDNA

呼吸爆发内铁↑

ONOO-↑

细胞

裂隙mtDNA脂质过氧基底膜

增大受损损害受损肺动脉高压

肺水肿mtDNA细胞结加重

断裂构破裂

细胞受损，坏死，凋亡肺出血新生儿肺出血新生儿肺出血发病机制研究目的之二新生儿肺出血

肺组织是ET-1含量最丰富的器官，也是ET-1最重要的合成、代谢和靶器官，ET-1是目前已知血管收缩活性最强的物质，其异常释放可导致PPHN

新生儿肺出血CGRP是目前已知血管扩展活性最强的物质，可缓解ET-1的缩血管作用。新生儿肺出血探讨出血肺组织中ET-1与CGRP的关系及作用新生儿肺出血动物模型-检测肺组织

方法目的放射免疫测定ET-1，CGRP含量免疫组化测定ET-1，CGRP反应强度及分布新生儿肺出血新生儿肺出血分组nirET-1（mg/g）irCGRP（mg/g）正常肺组织103.06±0.6623.02±11.45点状出血810.14±1.91a58.49±17.45a灶性出血1212.67±1.65a70.24±8.77a弥漫出血1015.38±1.42b74.96±11.57a放免法测定肺组织irET-1和irCGRPa与正常组比较，p<0.001；b与各组比较，p<0.05新生儿肺出血分组n—++++++平均RIDIT正常肺组织1082000.1425点状出血804400.4500灶性出血1203430.5913弥漫出血1000570.7553免疫组化测定肺组织ET-1免疫反应强度X2=25.69,p<0.005新生儿肺出血分组n—++++++平均RIDIT正常肺组织1007300.1813点状出血800530.5547灶性出血1200640.5650弥漫出血1000480.6750免疫组化测定肺组织CGRP免疫反应强度X2=17.40,p<0.01新生儿肺出血

肺出血时ET-1异常升高，CGRP升高处于失代偿状态新生儿肺出血ET-1的增加导致肺血管痉挛、肺动脉高压，从而导致肺血管跨壁压升高肺出血程度与肺组织ET-1的增加呈正相关新生儿肺出血肺组织中ET-1与MDA呈正相关分组ET-1(mg/g)MDA(nmol/mgprot)正常肺组织3.06±0.665.12±1.20点状肺出血10.14±1.916.80±1.76局灶肺出血12.67±1.657.46±0.89弥漫肺出血15.38±1.429.62±0.52新生儿肺出血ET生物学特点释放部位ET-1：肺组织ET-2：肾或肿瘤细胞ET-3：胎盘或神经组织（EhrenreiCH,etal.JExpMed.1994,172:1741）新生儿肺出血ET-1受体：ET-A：存在于血管平滑肌细胞表面为缩血管受体

ET-B：包括ETB-1和ETB-2

存在于PVEC表面为扩血管受体（PerreauttT.AmJPhsical.1995,268:L607）新生儿肺出血ET-1为局部自分泌与旁分泌神经内分泌肽，而非循环激素，血中ET-1的升高仅为从组织中“溢出”，而非起循环激素作用——检测血中ET-1无意义（Dunbar-iyy,etal.AmJPhysiolLungCellMolPhysiol.2000,278:785）

新生儿肺出血自分泌作用：

ET-1由PNEC分泌后又返回作用于自身细胞（通过ETB受体）旁分泌作用：

ET-1由PNEC分泌后经组织液扩散而作用于邻近血管平滑肌细胞（通过ETA受体），并不经血液运输新生儿肺出血导致肺出血的重要三因素肺血管通透性升高：GJ受损肺血管内皮细胞损伤：

OFR增加，导致mtDNA损害；SOD灭活；脂质过氧化损害；血管基底膜损害，最终PVEC坏死或凋亡肺血管跨壁压升高：ET升高新生儿肺出血四、临床研究新生儿肺出血临床诊断病理诊断标准已不适用于临床临床诊断标准：气道内有血性液流出而胃管内无血性液其余临床表现：肺部X线表现见《新生儿肺出血的诊断与治疗方案》（中华儿科杂志，2001，39：1）新生儿肺出血临床诊断存在的问题：误诊与漏诊

表737年间弥漫性肺出血与临床诊断的关系诊断时间诊断方法病理数

误诊漏诊

确诊1958-1992口鼻有血性液22826（11.4%）117（51.3%）83（37.3%）1993-1996气管内有而胃管内无血性液37—17（45.95%）20（54.05%）新生儿肺出血临床治疗-CMVFio20.6-0.8PEEP6-8cmH2ORR35-45PPMPIP25-30cmH2OI/E1:1-1.5FL8-12L/M

（见《