细胞信号转导与心血管疾病课件

07信号转导与心血管疾病细胞信号转导与心血管疾病07信号转导与心血管疾病细胞信号转导系统概述TLRs介导的细胞信号转导TLRs信号通路与心血管疾病07信号转导与心血管疾病细胞信号转导系统(signaltransductionsystem)由受体或其他可接受信号的分子、细胞内的信号转导通路及其作用的终端所组成。意义对认识细胞在生命活动各方面的表现和调控方式，理解生命活动的本质，在分子水平认识各种疾病的发病机制等都有重大意义。第一节细胞信号转导系统概述BiologicaleffectsEndeffectorReceptor

SignaltransductionPathwaySignal07信号转导与心血管疾病细胞通讯细胞通讯（cellcommunication）：指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。细胞通讯主要有三种方式：细胞间隙连接(gapjunction)：连接蛋白，直接通讯，可共享小分子物质（1500D）膜表面分子接触通讯(Contact-dependentsignaling)

：蛋白、糖蛋白、糖脂，直接通讯化学信号通讯(chemicalsignaling)：以化学信号为介质，间接通讯07信号转导与心血管疾病细胞间隙连接膜表面分子接触通讯化学通讯07信号转导与心血管疾病信号转导（signaltransduction）：

指外界信号（如光、电、化学分子）与细胞细胞表面受体作用，通过影响细胞内信使的水平变化，进而引起细胞应答反应的一系列过程。信号转导07信号转导与心血管疾病细胞信号传导的基本过程和机制受体：

识别外源信息分子(配体ligand);信号转换。膜受体介导的跨膜信号转导核受体介导的信号转导㈠信号的接受和转导细胞信号分子：

生物细胞所接受的信号既可以是物理信号（光、热、电流、机械刺激），也可以是化学信号，但是在有机体间和细胞间的通讯中最广泛的信号是化学信号。BiologicaleffectsEndeffectorReceptor

SignaltransductionPathwaySignal07信号转导与心血管疾病信号分子化学信号根据其溶解性可分为脂溶性和水溶性两类。

脂溶性信号分子，主要是甾体类激素和甲状腺素，它们分子小、疏水性强，可直接进入细胞，与细胞质或细胞核中受体结合形成激素-受体复合物，调控基因表达；

水溶性信号分子：大部分激素、递质和细胞因子都是亲水性的，他们不能穿过细胞膜，只能通过与靶细胞表面受体结合，经信号转导机制，在胞内产生第二信使或激活蛋白激酶的活性，引起细胞效应。07信号转导与心血管疾病信号分子化学信号的作用方式：内分泌(endocrine)系统的化学信号：激素(hormone)，作用距离最远（m），膜受体或胞内受体旁分泌(paracrine)系统的化学信号：细胞因子，作用于周围细胞（μm），膜受体。神经元间的突触信号发放也属于旁分泌，神经递质(neuraltransmitter)，如乙酰胆碱(acetyl-choline)，作用距离最短（nm），膜受体。自分泌(autocrine)：作用于自身，常见于病理条件，如肿瘤。内在分泌(intracrine):某些配体分子如激素等在合成以后并未分泌出细胞，而直接与其胞内的受体结合启动信号转导，主要见于核受体家族。07信号转导与心血管疾病化学信号的作用方式：07信号转导与心血管疾病（Transmembranesignaltransductionmediatedbymembranereceptor）

1)离子通道受体（Directligand-gatedion-channeltype）即有信号接收部位，又是离子通道，跨膜转导无需中间步骤，反应快速（ms），如Ach受体通道（N型Ach受体）。Ionotropicreceptor---receptor+ionchannel2)G蛋白偶联型受体（Gproteincoupledreceptor(GPCR)）

AC：AMP→cAMPasubunit+GTP

PLC：PIP2→DAG，IP33)具有酶活性的受体（Proteinkinase-linkedtype）既具有受体功能，又具有酶活性，可将胞外信号直接转化为胞内效应。受体酪氨酸蛋白激酶(receptortyrosinekinase，RTK)

丝／苏氨酸蛋白激酶(proteinserine／threoninekinase，PSTK)型受体膜受体介导的跨膜信号转导07信号转导与心血管疾病Gproteincoupledreceptor(GPCR)

Ligand:hormone,light,odorousmolecules,neurotransmitter,neuropeptide,chemotacticfactor,etc

b

agGDPGTP→AC--cAMP--PKA(cAMPdependentproteinkinase)

a

→PLC-b--DAG--PKC(Ca2+,PLdependentproteinkinase)→PLC-g--IP3--Ca2+(Ca2+-CaMdependantproteinkinase)GTP→PI-3K--PIP2,PIP3--PDK--PKB→Ionchannel07信号转导与心血管疾病（Signaltransductionmediatedbynuclearreceptor）Neuclearreceptor(NR):Steroidhormonereceptor(e.g.GR);Thyroxinereceptor(TR);Retinoidacidreceptor(RAR);1,25(OH)2D3receptor(VDR);TF=transcriptionalfactorDNA-bindingareahormone-bindingareaNA/BCEC--HSP(GR)

HERGene(TR,RAR,VDR)NA/BCEC+TIFHER=hormoneresponseelementHSP=heatshockproteinTIF=transcriptionalintermediaryfactor(co-activator,co-repressor)核受体介导的信号转导07信号转导与心血管疾病细胞信号传导的基本过程和机制（二）信号的抑制和终止(1)Signalingtermination1)dissociationofreceptorwithligand2)receptorinternalizationanddegradation(down-regulation)3)transferofGPorsmallGPfromactivetoinactivetype4)dephosphorizationbyPPordegradationof2ndmessenger(2)Signalinhibitionandantagonistbetweensignalpathway

1)inhibitoryreceptorsandinhibitorytransductioncomponents2)negativefeedbackregulationofsignalpathway①receptorphosphorylationleadingtoaffinitytoligand↓②receptordown-regulation③inhibitoryelement(CIS)inducedbysignalpathway(JAK-STAT)07信号转导与心血管疾病1、启始配体与受体结合，启动膜内侧级联反应，将信号传给第二信使分子。2、转导（放大和整合）多种信使分子通过不同通路激活一系列蛋白激酶传导信息，实现信号的放大与整合。3、细胞反应（效应）信号分子或转录因子进入细胞核，与基因相互作用，调节蛋白质合成或细胞分泌、运动、形态变化和凋亡。4、中止通过负反馈途径，活化抑制因子或灭活因子，终止信号的启动作用。受体介导的信号传导的基本过程07信号转导与心血管疾病Cross-Talk07信号转导与心血管疾病细胞信号转导大事记1955年，cAMP第二信使学说，获1971年诺贝尔生理和医学奖1963年，cGMP作为胞内信使的发现1978年，Ca2+第二信使学说1983年，IP3和DG作为胞内信使的发现80年代，G蛋白的研究，获1994年诺贝尔生理和医学奖80-90年代，酪氨酸蛋白激酶与信号转导的研究1997年，Janeway等第一次报道了人的Toll同源物TLR4，到目前为止至少已有11种人TLRs和13个小鼠TLRs被克隆07信号转导与心血管疾病Dr.Janeway.

Indrosophila,Tollisareceptorfordorso-ventralpolarityduringembryogenesis.Later,itplaysaroleintheimmuneresponseagainstfungalinfection.

In1997,humanhomologuesofToll,designatedasToll-likereceptors(TLRs)werediscovered.

(Janeway,etal.(1997)Nature,v388,394)

Atpresent,elevenmembersofTLRshavebeenactuallyidentifiedinhuman.

JImmunol,1998;539.第二节TLRs介导的细胞信号转导07信号转导与心血管疾病Abbreviations:TLRs(Toll-likereceptors)TIR(Toll/IL-1resistance)MyD88(MyeloidDifferentiationprotein-88）MAL(MyD88-adapter-like;alsoknownasTIRAP)TIRAP(TIRdomaincontainingadaptorprotein)IRAK(IL-1receptor-associatedkinase)TRAF6(TNFreceptor-associatedfactor6)TAK-1(TGFβ-activatedkinase-1)TAB2(TAK1bindingprotein2)TRIF(TIR-domain-containingadapterproteininducinginterferon-β)TRAM(TRIF-relatedadaptermolecule)TICAM-1(TIRdomaincontainingadaptormolecular1)Tollip(Toll-interactingprotein)PAMP(pathogenassociatedmolecularpattern)

HSP(heatshockprotein)IRF(interferonregulatoryfactor)07信号转导与心血管疾病TLRsstructureincludeaLRRandaTIRdomainTheextracellularportionoftheTLRscontainaleucine-richrepeat(LRR)motif.LRRdomainsareinvolvedinpathogensrecognition.

TLRsisatypeItransmembranereceptor.WhatthehTollwillectodomainlooklike?cytoplasmicregions:

TLRslikeIL-1Rshareaconservedstretchof~200aminoacids,theToll/IL-1R(TIR)domain.

07信号转导与心血管疾病LigandspecificitiesofmammalianTLRs07信号转导与心血管疾病TLR4MyD88-DependentSignalingMALMyD88CellmembraneLBPsCD14TLR4LPSMD-2MD-2LPSp65p50p50NF-kBIRF-3PPPPp65p50p50NF-kBTLR4MyD88-IndependentSignalingMyD88DependentandIndependentPathways

IFN-

NF-BNF-BTNFCOX2IL-18ChemokinesChemokines:Rantes,IP-10IFN

07信号转导与心血管疾病MyD88hasaDeathdomain(DD)

MyD88isanadaptermolecule.ItrecruitsIRAKtheTolllikereceptorcomplexesfollowingstimulation.TheassociationbetweenMyD88andIRAKismediatedthroughaDD-DD(blue)interaction(DDmeandeathdomain).

07信号转导与心血管疾病TLRSignalingPathwaysCellmembraneTLR3TLR7TLR8TLR9H+H+H+H+H+H+H+H+H+H+H+H+TLR2/TLR1

TLR2/TLR6

TLR4MALMyD88

TRIFTRAMNF-

BTRIF

MyD88NF-

BInflammatoryCytokinesInterferonPathwayEndosomeTLR3TRIF

IRF3IRF7MALMyD8807信号转导与心血管疾病TLR4LBPsCD14LPSMD-2MD-2LPSTLR4MyD88-DependentSignalingMALMyD88IRAK4IRAK2IRAK1TRAF6TAB1TAB2TAK1IKK-

IKK-

IKK-

p65IBp50NF-BTNFCOX2IL-18UBC13UBV1A(-)TOLLIPMEKK3MKK3MKK7JNKp38CellmembraneIBProteasomePazS.,NakhaeiP,(2005)07信号转导与心血管疾病TLR4LBPsCD14LPSMD-2MD-2TRIFTRAMTRAF6TBK1IKK

LPSIKK-

IKK-

IKK-

TLR4MyD88-IndependentSignalingp65IBp50NF-BIFN-

PPIRF-3PPPPCellmembraneIBProteasomePazS.,NakhaeiP,(2005)Lateinduction07信号转导与心血管疾病CpGDNAdsRNAssRNAssRNACpGDNAMyD88IRAK4IRAK1EndosomeTLR7/8IKK-

IKK-

IKK-

p65IBp50LPSNF-BIFN-

TRIFTLR4TRAMTBK1IFN-

Tyk2Jak1STAT2STAT1STAT2STAT1IRF-9CellmembraneTLR9IRF-7IRF-3IBProteasomeTRAF6InflammatoryCytokinesIFNRegulationPazS.,NakhaeiP,(2005)07信号转导与心血管疾病TLR4IKK-

IKK-

IKK-

p65IBp50NF-BTNFCOX2IL-18MD-2MD-2MALMyD88IRAK4IRAK1UBC13TRAF6UBV1A(-)CellmembraneST2SIGIRR(-)SOCS1Cytoplasmicmolecules:IRAK-M:induciblebyTLRstimulation;anti-inflammatorySOCS1(Supressorofcytokinesignaling1):inhibitsJAK-STATsignalingA20:CreatesnegativefeedbackloopinhibitingNFkappaBandTNF-mediatedprogrammedcelldeath.Tollip:inhibitsTLR2and4signalingMyD88forms:alternativesplicingcreatesshortmoleculesthatinterferewithsignaling.Membraneboundmolecules:SIGIRR

(singleimmunoglobulinIL-1R-relatedmolecule)ST2NegativeRegulationofTLRSignalingIRAK-M(-)IBProteasome(-)A20MyD88s(-)Tollip07信号转导与心血管疾病第三节TLRs信号通路与心血管疾病InflammationCauseHeartAttack07信号转导与心血管疾病AtherosclerosisandinflammationHanssonGKNEnglJMed2005;352:1685-9507信号转导与心血管疾病Recently,apossibleroleforTLR4signalinginarterialremodelinghasbeenrevealedinmousemodels.TLRshaverecentlybeenassociatedwithatherosclerosis.Inmousemodelsofhyperlipidemia,apotentialroleforthetoll-likereceptorpathwayhasbeensuggestedinhypercholesterolemia-inducedatherosclerosis.Inaddition,oxidizedlipoproteinsinteractwithtoll-likereceptors.[Lipid-richatheroscleroticplaquesexpressTLR4,andthatTLR4expressioninmacrophagesisup-regulatedbyoxidizedbutnotnativelow-densitylipoprotein(LDL)].HumanepidemiologicstudieshavelinkedTLR4polymorphismwithatherosclerosis.RoleofTLRsignalinginatherosclerosis07信号转导与心血管疾病

MyD88andTLR4deficiencyreducestheextentofaorticatherosclerosisAortasstainedforlipiddepositionwithOilredO07信号转导与心血管疾病Lipidcontent,macrophageinfiltration,andCOX-2expressioninaorticsinusplaquesisreducedinApoe-/-MyD88-/-mice.AtheroscleroticplaquesstainedforlipiddepositionwithOilredO07信号转导与心血管疾病MacrophageinfiltrationinaorticsinusplaquesThesectionswereincubatedwithMOMA-2,amacrophage-specificantibody,orcontrolIgGantibody.07信号转导与心血管疾病COX-2expressioninaorticsinusplaquesQuantitativeanalysisofCOX-2immunofluorescentstaininginscleroticplaques07信号转导与心血管疾病SerumconcentrationofIL-12p40andMCP-1arereducedinApoe-/-MyD88-/-mice.IL-12p40andMCP-1concentrationsintheseraofmiceweremeasuredbyELISAs.07信号转导与心血管疾病07信号转导与心血管疾病Increasedinflammatorycytokine(TNFα,IL-1βandIL-6)expressionhavebeenfoundinCHFandischemichearts.Reperfusioninjuryisrelatedcloselytoinflammatoryreactionssuchasactivationofinflammatorycellsandexpressionofcytotoxiccytokines.MoleculesreleasedfromdamagedbloodvesselsorextracellularmatrixhavebeenidentifiedasendogenousactivatorsofTLRs.RoleofTLRMediatedSignalinginCardiacIschemiaInjury07信号转导与心血管疾病07信号转导与心血管疾病RoleofTLRMediatedSignalinginCardiacIschemiaInjury07信号转导与心血管疾病07信号转导与心血管疾病07信号转导与心血管疾病RoleofTLRMediatedSignalinginCardiacIschemiaInjury07信号转导与心血管疾病07信号转导与心血管疾病RoleofTLRMediatedSignalinginCardiacIschemiaInjury07信号转导与心血管疾病ReducedMyocardialIschemia-ReperfusionInjuryinToll-LikeReceptor4–DeficientMiceRoleofTLRMediatedSignalinginCardiacIschemiaInjuryTLR4deficientmicehassignificantlysmallermyocardialinfarctionscomparedwithwildmicegivensimilarareasatriskafterMIR.FewerneutrophilsinfiltratedthemyocardiumofTLR4-deficientmiceafterMIR.Fewerlipidperoxidesandlesscomplementdeposition.Serumlevelsofinterleukin-12,interferon-β,andendotoxinwerenotincreasedafterMIR.Inadditiontoitsroleininnateimmuneresponses,TLR4servesaproinflammatoryroleinMIRinjury.07信号转导与心血管疾病A20IsDynamicallyRegulatedintheHeartandInhibitstheHypertrophicResponse

StuartA.Cook,etal.

Circulation2003;108:664-668Editorial:

Circulation2003;108:638-640IsNF

BanAttractiveTherapeuticTargetforTreatingCardiacHypertrophy?NicoleH.Purcell,PhD;JefferyD.Molkentin,Ph